E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced melanoma |
Melanoma Avanzado |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Advanced melanoma/Cancer |
Melanoma Avanzado / Cáncer |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10053571 |
E.1.2 | Term | Melanoma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate objective response rate (ORR) as assessed by BICR per RECIST 1.1, modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ |
Determinar la TRO, valorada mediante RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados para vigilar un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To evaluate progression-free survival (PFS) as assessed by BICR per RECIST 1.1, modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ 2) To evaluate overall survival (OS) 3) To evaluate the duration of response (DOR) per RECIST 1.1, modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ, as assessed by BICR 4) To assess safety and tolerability of treatment with lenvatinib in combination with pembrolizumab 5) To characterize the population PK of lenvatinib when co-administered with pembrolizumab |
1) Determinar la SSP, valorada mediante RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados para vigilar un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano. 2) Determinar la SG. 3) Determinar la DR conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados para vigilar un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano, según una RCIE. 4) : Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con lenvatinib en combinación con pembrolizumab. 5) Caracterizar la FC poblacional de lenvatinib cuando se administra junto con pembrolizumab. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have histologically or cytologically confirmed melanoma 2. Have unresectable Stage III or Stage IV melanoma, per American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging system version 8, not amenable to local therapy 3. Have the presence of at least 1 measurable lesion by CT or MRI per RECIST 1.1 as confirmed by BICR. Cutaneous lesions and other superficial lesions are not considered measurable lesions for the purposes of this protocol, but may be considered as non-target lesions 4. Patients must have progressed on treatment with an anti-PD-1/L1 mAb administered either as monotherapy, or in combination with other checkpoint inhibitors or other therapies. PD-1 treatment progression is defined by meeting all of the following criteria: a. Received at least 2 doses of an approved anti-PD-1/L1 mAb b. Has demonstrated disease progression after PD-1/L1 as defined by RECIST 1.1. The initial evidence of disease progression is to be confirmed by a second assessment no less than 4 weeks from the date of the first documented progressive disease, in the absence of rapid clinical progression c. Progressive disease has been documented within 12 weeks from the last dose of anti-PD-1/L1 mAb 5. Have submitted pre-trial imaging 6. Have an ECOG performance status 0 to 1 7. Have provided a baseline tumor biopsy 8. Have resolution of toxic effect(s) of the most recent prior therapy to Grade 1 or less (except alopecia). If participant received major surgery or radiation therapy of >30 Gy, they must have recovered from the toxicity and/or complications from the intervention 9. Be Male or Female and is at least 18 years of age at the time of signing the informed consent 10. A male participant must agree to use a contraception during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study intervention and refrain from donating sperm during this period 11. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies: a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP) OR b. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study intervention 12. Have provided written informed consent for the study 13. Have adequately controlled BP, with or without antihypertensive medications, defined as BP ≤150/90 mm Hg at Screening and no change in antihypertensive medications within 1 week before Cycle 1 Day 1 14. Have adequate organ function |
1. Melanoma confirmado histológica o citológicamente. 2. Melanoma irresecable en estadio III o IV según el sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC), versión 8, no susceptible de tratamiento local. 3. Presencia de al menos una lesión menurable mediante TC o RM conforme a los criterios RECIST 1.1, confirmada mediante RCIE. Las lesiones cutáneas y otras lesiones superficiales no se consideran mesurables para los fines de este protocolo, pero podrán considerarse lesiones no diana 4. Los pacientes deberán haber presentado progresión durante el tratamiento con un AcM anti-PD-1/L1 administrado en monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control inmunitario u otros tratamientos. La progresión con tratamiento con PD-1 se define por el cumplimiento de todos los criterios siguientes: a. Haber recibido al menos 2 dosis de un AcM anti-PD-1/L1 aprobado. b. Haber demostrado progresión de la enfermedad después de PD-1/L1 según lo definido por los criterios RECIST 1.1. Las pruebas iniciales de progresión de la enfermedad se deberán confirmar en una segunda evaluación, que se realizará no menos de 4 semanas después de la fecha de la primera progresión de la enfermedad documentada, en ausencia de progresión clínica rápida c. Se ha documentado progresión de la enfermedad en las 12 semanas siguientes a la última dosis del AcM anti-PD-1/L1. 5. Haber enviado los estudios de imagen previos al ensayo. 6. Tener un estado funcional del ECOG de 0 a 1 (Apéndice 10). 7. Haber proporcionado una biopsia tumoral basal. 8. Presentar resolución de los efectos tóxicos del tratamiento previo más reciente hasta un grado 1 o inferior (excepto la alopecia). Cuando el paciente se haya sometido a una intervención de cirugía mayor o haya recibido > 30 Gy de radioterapia, tendrá que haberse recuperado de la toxicidad o las complicaciones de la intervención 9. Ser varón o mujer y tener al menos 18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado. 10. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el Apéndice 5 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este tiempo. 11. Podrán participar en el estudio mujeres que no estén embarazadas (véase el Apéndice 5), no estén dando el pecho y cumplan al menos una de las condiciones siguientes: a. No es una mujer en edad fértil (MEF) O b. Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos indicadas en el Apéndice 5 durante el período de tratamiento y durante, como mínimo, 120 días después de recibir la última dosis de la intervención del estudio. 12. Haber otorgado el consentimiento informado por escrito para el estudio. 13. Tener una PA debidamente controlada, con o sin antihipertensivos, definida como una PA ≤ 150/90 mm Hg en la selección y sin modificaciones de los antihipertensivos en la semana previa al día 1 del ciclo 1 14. Tener una función orgánica adecuada |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days before the first dose of study treatment 2. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include early stage cancers (carcinoma in situ or Stage 1, non-ulcerated primary melanoma <1 mm in depth with no nodal involvement) treated with curative intent, basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, in situ cervical cancer, or in situ breast cancer that has undergone potentially curative therapy 3. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated CNS metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging for at least 4 weeks before the first dose of study treatment and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases confirmed by repeat imaging, and have not required steroids for at least 14 days before study treatment 4. Has ocular melanoma 5. Has known hypersensitivity to active substances or any of their excipients including previous clinically significant hypersensitivity reaction to treatment with another monoclonal antibody 6. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment 7. Has an active infection requiring systemic therapy 8. Has known history of HIV (HIV 1/2 antibodies). No testing of HIV is required unless mandated by local health authority 9. Has known history of or is positive for hepatitis B (hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or hepatitis C (HCV RNA [qualitative] is detected). No testing of hepatitis B or C is required unless mandated by local health authority 10. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis 11. Has a history of active tuberculosis (Bacillus tuberculosis) 12. Has presence of a gastrointestinal condition including malabsorption, gastrointestinal anastomosis, or any other condition that might affect the absorption of lenvatinib 13. Has a pre-existing Grade ≥3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula 14. Has radiographic evidence of major blood vessel invasion/infiltration. The degree of tumor invasion/infiltration of major blood vessels should be considered because of the potential risk of severe hemorrhage associated with tumor shrinkage/necrosis following lenvatinib therapy 15. Has clinically significant hemoptysis or tumor bleeding within 2 weeks prior to the first dose of study drug 16. Has clinically significant cardiovascular disease within 12 months from first dose of study drug, including New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, unstable angina, myocardial infarction, cerebral vascular accident, or cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability 17. Has urine protein ≥1 g/24-hour 18. Has prolongation of QTc interval (calculated using Fridericia’s formula) to >480 msec 19. Has LVEF below the institutional normal range as determined by MUGA or echocardiogram 20. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of Cycle 1 Day 1 with the exception of palliative radiotherapy to bone lesions, which is allowed if completed 2 weeks prior to Cycle 1 Day 1. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis
Read in the protocol |
1. Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. 2. Tener otro tumor maligno que esté en progresión o precise tratamiento activo. Son excepciones los cánceres en estadio incipiente (carcinoma in situ o en estadio 1, melanoma primario < 1 mm de profundidad sin afectación ganglionar) tratados con intención curativa, el carcinoma basocelular de piel, el carcinoma espinocelular de piel, el cáncer de cuello uterino localizado y el cáncer de mama localizado sometido a tratamiento potencialmente curativo. 3. Presencia de metástasis activas en el SNC o de meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis en el SNC tratadas previamente pueden participar siempre que se encuentren estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento del estudio y con regreso de los síntomas neurológicos a la situación basal), no tengan indicios de metástasis cerebrales nuevas o en crecimiento confirmadas mediante estudios de imagen repetidos y no hayan necesitado esteroides durante al menos 14 días antes del tratamiento del estudio. 4. Tener melanoma ocular. 5. Tener hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de sus excipientes, incluida una reacción de hipersensibilidad de importancia clínica previa al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal. La lista de excipientes se puede consultar en el manual del investigador correspondiente 6. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de sustitución (es decir, tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para una insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. 7. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico. 8. Tener antecedentes conocidos de infección por el VIH (anticuerpos contra el VIH 1/2). No será necesario realizar análisis del VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales. 9. Tener antecedentes conocidos o ser seropositivo para la hepatitis B (reactividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o la hepatitis C (se detecta ARN del VHC [cualitativo]). No es necesario realizar análisis de la hepatitis B o C a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales. 10. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya precisado la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa. 11. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis). 12. Presencia de una enfermedad digestiva, como malabsorción, anastomosis digestiva o cualquier otro proceso que pueda afectar a la absorción de lenvatinib. 13. Presencia de una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal de grado ≥ 3. 14. Signos radiológicos de invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes. El grado de invasión/infiltración tumoral de vasos sanguíneos importantes debe tenerse en cuenta debido al posible riesgo de hemorragia grave asociada a una reducción o necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib. 15. Tener hemoptisis o hemorragia tumoral clínicamente significativas en las dos semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio. 16. Presentar una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en los 12 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio, como insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada a inestabilidad hemodinámica. Nota: Se permitiría la arritmia controlada médicamente. 17. Proteínas en orina ≥ 1 g/24 horas 18. Prolongación del intervalo QTc (calculado con la fórmula de Fridericia) a > 480 ms. 19. FEVI por debajo del intervalo normal del centro, determinada mediante MUGA o ecocardiografía. 20. Haber recibido radioterapia en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1, a excepción de radioterapia paliativa en lesiones óseas, que se permite si se completa 2 semanas antes del día 1 del ciclo 1. Los pacientes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia, no precisar corticosteroides y no haber sufrido una neumonitis por radiación.
Leer in el protocolo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Objective response (OR): Complete Respons or Partial Response, per RECIST 1.1, modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ, by BICR |
Determinar la TRO, valorada mediante RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados para vigilar un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Approximately 12 months after the allocation of last participant. No planned interim analyses will be performed. |
Aproximadamente 12 meses después de la aleatorización del último participante. No hay ningún análisis intermedio planificado. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1, modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ, assessed by BICR; PFS is defined as The time from first day of study treatment to the first documented disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. 2. overall surviva (OS), defined as The time from first day of study treatment to death due to any cause. 3. Duration of response (DOR) per RECIST 1.1, modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ, assessed by BICR; For participants who demonstrate CR or PR, DOR is defined as the time from first documented evidence of CR or PR until disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. |
1. Determinar la SSP, valorada mediante RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados para vigilar un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano. SSP: Tiempo transcurrido desde el primer día del tratamiento del estudio hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que suceda antes. 2. Determinar la SG. Tiempo transcurrido entre el primer día de administración del tratamiento del estudio y la muerte por cualquier causa. 3. Determinar la DR conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados para vigilar un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano, según una RCIE. En los participantes con RC o RP demostrada, la DR se define como el tiempo transcurrido entre la primera prueba documentada de RC o RP y la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Approximately 12 months after the allocation of last participant. No planned interim analyses will be performed. |
Aproximadamente 12 meses después de la aleatorización del último participante. No hay ningún análisis intermedio planificado. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Spain |
Sweden |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |