| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón no microcítico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Stage IV nonsquamous non-small cell lung cancer |
| Estadio IV cáncer de pulmón no microcítico no escamoso |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10079440 |
| E.1.2 | Term | Non-squamous non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate if total baseline tumor mutation burden (TMB) in cfDNA is predictive of objective response per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) by the investigator by estimating the level of association. |
| Evaluar si la carga de mutaciones tumorales (CMT) basal total en ADNlc es predictiva de la respuesta objetiva conforme a los Criterios de evaluación de la respuestaen tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1) según la evaluación el investigador, mediante una estimación del grado de asociación. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To evaluate if total baseline TMB in cfDNA is predictive of progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 by investigator review or overall survival (OS) by estimating the level of association.
2) To evaluate the safety and tolerability of pembrolizumab + investigator choice chemotherapy. |
1) Evaluar si la CMT basal total en ADNlc es predictiva de la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios
RECIST 1.1 según la evaluación del investigador o de la supervivencia global (SG), mediante una estimación del grado de asociación.
2) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab + quimioterapia a elección del investigador |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood, plasma,tissue and stool) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
| Meck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras (Sangre, plasma, tejido y heces) con las muestras obtenidas de forma sistemática y específica durante este ensayo clínico.Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores para abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigación biomédica futura consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco o la vacuna adecuados en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have a histologically-confirmed or cytologically confirmed diagnosis of stage IV (M1a, M1b, or M1c [AJCC 8th edition]) nonsquamous NSCLC
2. Have confirmation that EGFR-, B-RAF-, ROS1-, or ALK-directed therapy is not indicated (documentation of absence of tumor-activating EGFR or B-RAF mutations, AND absence of ALK or ROS1 gene rearrangements OR presence of a KRAS mutation)
3. Have measurable disease based on RECIST 1.1 as determined by the local site investigator/radiology assessment. Target lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions
4. Have not received prior systemic treatment for their advanced/metastatic NSCLC. Participants who received adjuvant or neoadjuvant therapy are eligible if the adjuvant/neoadjuvant therapy was completed at least 12 months prior to the development of metastatic disease
5. Have provided an evaluable archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion (that was not previously irradiated) for biomarker analysis (Fine Needle Aspiration [FNA] samples will not be accepted). Formalin-fixed, paraffin embedded (FFPE) tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue
6. Participant is ≥18 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent
7. Have an ECOG performance status of 0 or 1 within 10 days prior to the first dose of study treatment
8. Male participants agree to use a contraception during the treatment period and for at least 120 days, corresponding to time needed to eliminate any study intervention(s) (pembrolizumab and/or any active comparator/combination) plus an additional 90 days (a spermatogenesis cycle) for study interventions where there is risk of clinically relevant genotoxicity after the last dose of study intervention and refrain from donating sperm during this period
9. Female participants not be pregnant or breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
a. Not be a woman of childbearing potential (WOCBP)
b. A WOCBP must agree to follow the contraceptive during the treatment period and for at least 120 days (corresponding to time needed to eliminate any study intervention(s) (pembrolizumab and or any active comparator/combination) after the last dose of pembrolizumab
10. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent/assent for the study. The participant may also provide consent/assent for future biomedical research. However, the participant may participate in the main study without participating in future biomedical research
11. Have adequate organ function |
1. Tener un diagnóstico con confirmación histológica o citológica de CPNM no epidermoide en estadio IV (M1a, M1b, o M1c [AJCC 8ª edición]).
2. Tener la confirmación de que en su caso no está indicado el tratamiento dirigido contra EGFR, B-RAF, ROS1 o ALK (ausencia documentada de mutaciones de EGFR o B-RAF activadoras del tumor Y ausencia de reordenamientos de los genes ALK o ROS1 O presencia de una mutación de KRAS).
3. Presentar enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador o radiólogo del centro. Las lesiones diana ubicadas en
una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones.
4. No haber recibido previamente tratamiento sistémico contra el CPNM avanzado o metastásico. Los participantes que hayan recibido tratamiento adyuvante o neoadyuvante podrán participar en el estudio siempre que dicho tratamiento se haya completado al menos 12 meses antes de la aparición de la enfermedad metastásica.
5. Haber facilitado una muestra de tejido tumoral de archivo evaluable o haberse sometido a una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión
tumoral no irradiada previamente para un análisis de biomarcadores (no se aceptarán muestras de aspiración con aguja fina). Se prefiere el uso de bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina (FFIP) a los cortes para microscopio. Se prefiere el uso de biopsias recientes al tejido de archivo.
6. Edad del participante de 18 años o más en el momento de firmar el consentimiento informado.
7. Estado funcional del ECOG de 0 o 1 en los 10 días previos a la primera dosis de tratamiento del estudio.
8. Compromiso de utilizar métodos anticonceptivos, tal y como se detalla en el apéndice 5 de este protocolo, durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días, correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier intervención del estudio (pembrolizumab y/o cualquier producto de comparación activo/combinación) más otros 90 días (un ciclo de espermatogenia) en el caso de
intervenciones del estudio en las que exista riesgo de genotoxicidad clínicamente importante después de la última dosis de la intervención del estudio, además de
abstenerse de donar semen durante este período.
9. No estar embarazada (apéndice 5) ni en período de lactancia y cumplimiento de al menos una de las condiciones siguientes:
a. No ser una mujer en edad fértil (MEF), según la definición del apéndice 5.
O
b. De ser una MEF, compromiso de seguir las normas de contracepción que se recogen en el apéndice 5 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días (correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier intervención del estudio (pembrolizumab y/o cualquier producto de comparación activo/combinación) después de la última dosis de pembrolizumab.
10. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el estudio. El participante
también podrá otorgar su consentimiento/asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, el participante podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en investigaciones biomédicas futuras
11. Tener una función orgánica adecuada |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has predominantly squamous cell histology NSCLC. Mixed tumors will be categorized by the predominant cell type
2. Has small cell elements present in NSCLC tumor
3. Is a WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to treatment. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
4. Has clinically active diverticulitis, intra-abdominal abscess, GI obstruction, peritoneal carcinomatosis
5. Has a known history of prior malignancy except if the participant has undergone potentially curative therapy with no evidence of that disease recurrence for 2 years since initiation of that therapy
6. Has symptomatic ascites or pleural effusion. A participant who is clinically stable following treatment for these conditions (including therapeutic thoraco- or paracentesis) is eligible
7. If participant received major surgery, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting study intervention
8. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease
9. Has received prior therapy with a PD-1/PD-L1 receptor inhibitor
10. Is expected to require any other form of antineoplastic therapy while on study (including maintenance therapy with another agent for NSCLC, radiation therapy, and/or surgical resection)
11. Has received a live vaccine within 30 days prior to treatment. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (e.g., FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed
12. Has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients or to another monoclonal antibody
13. Has a known sensitivity to any component of cisplatin, carboplatin or pemetrexed
14. Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment
15. Is on chronic systemic steroids. Participants with asthma that require intermittent use of bronchodilators, inhaled steroids, or local steroid injections would not be excluded from the study
16. Is unable or unwilling to take folic acid or vitamin B12 supplementation
17. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study intervention
18. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study drug
19. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 2 years
20. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, (ie, without evidence of progression) for at least 4 weeks by repeat imaging , clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study intervention
21. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
22. Has an active infection requiring systemic therapy
Read in the protocol |
1. CPNM de histología predominantemente epidermoide. Los tumores mixtos se clasificarán según el tipo celular predominante.
2. Presencia de elementos microcíticos en el CPNM.
3. Mujer en edad fértil que dé positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas al tratamiento (véase el apéndice 5). Si el resultado de la prueba en orina es positivo o no puede confirmarse que sea
negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
4. Presencia de diverticulitis, absceso intrabdominal, obstrucción gastrointestinal o carcinomatosis abdominal clínicamente activas.
5. Antecedentes de neoplasias malignas previas, salvo si el participante se ha sometido a un tratamiento potencialmente curativo y no ha habido signos de
recidiva de la enfermedad durante dos años desde el comienzo de ese tratamiento.
6. Presencia de ascitis o derrame pleural sintomático. Podrán participar sujetos que se encuentren clínicamente estables tras recibir tratamiento por estos procesos
(como toracocentesis o paracentesis terapéuticas).
7. Si el participante se ha sometido a una intervención de cirugía mayor, deberá haberse recuperado debidamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de empezar la intervención del estudio.
8. Recepción de radioterapia en las dos semanas previas al comienzo de la intervención del estudio. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación. Se permite un reposo farmacológico de una semana en caso de radioterapia paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) por
enfermedad que no afecta al sistema nervioso central (SNC).
9. Tratamiento previo con un inhibidor del receptor PD-1/PD-L1
10. Previsión de necesitar cualquier otra forma de tratamiento antineoplásico durante el estudio (incluido el tratamiento de mantenimiento con otro fármaco
para el CPNM, radioterapia y/o resección quirúrgica).
11. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos al tratamiento. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas contra la gripe estacional inyectables
contienen, por lo general, virus muertos y se permite su uso; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no se permite su uso.
12. Hipersensibilidad grave (grado ≥ 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes o a otro anticuerpo monoclonal.
13. Sensibilidad conocida a algún componente de cisplatino, carboplatino o pemetrexed.
14. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides fisiológicos por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
15. Recepción de tratamiento crónico con esteroides sistémicos. No se excluirá del estudio a los participantes con asma que necesiten un uso intermitente de
broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides.
16. Incapacidad o falta de disposición a tomar un suplemento de ácido fólico o vitamina B12.
17. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis de la intervención del estudio.
18. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico
con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
19. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos dos años.
20. Presencia de metástasis activas en el SNC y/o de meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas anteriormente podrán participar
siempre que se encuentren radiológicamente estables, es decir, sin signos de progresión durante al menos cuatro semanas en estudios de imagen repetidos (hay que señalar que durante la selección para el estudio deberán realizarse
nuevos estudios de imagen), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
21. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
22. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico
Leer en el protoclo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response (OR): Complete response (CR) or partial response (PR) |
Respuesta objetiva (RO): Respuesta
completa (RC) o parcial (RP). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline (C1D1 pretreatment), complete response, partial response |
| Base (ciclo 1 día 1 pretratamiento) respuesta complete, respuesta parcial |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) PFS is defined as the time from the start of treatment to the first documented progressive disease (PD) or death due to any cause, whichever occurs first.
2) OS is defined as the time from the start of treatment to death due to any cause. |
1) La SSP se define como el tiempo transcurrido entre el comienzo del tratamiento y la primera progresión
documentada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que antes suceda.
2) La SG se define como el tiempo transcurrido entre el comienzo del tratamiento y la muerte por cualquier
causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline (C1D1 pretreatment), progressive disease, death |
| Base (Ciclo 1 Dia 1, progression de la enfermedad, muerte) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Hungary |
| Israel |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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