| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Crohn’s Disease |
| Morbo di Crohn |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A chronic inflammatory bowel disease that affects the lining of the digestive tract |
| Una malattia infiammatoria cronica intestinale che colpisce il rivestimento del tubo digerente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011401 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the achievement of clinical response at Week 16 following a single intravenous (IV) re-induction dose of ~6 milligram per kilogram (mg/kg) ustekinumab, compared with continuing regular subcutaneous (SC) dosing every 8 weeks (q8w) 90 milligram (mg) ustekinumab administration, in participants with secondary loss of response (LoR) to SC q8w 90 mg ustekinumab maintenance therapy. |
| L’obiettivo primario è valutare l’ottenimento della risposta clinica alla Settimana 16 dopo una singola dose di reinduzione con ~6 mg/kg di ustekinumab EV, rispetto alla prosecuzione della normale somministrazione di 90 mg di ustekinumab SC q8w (una volta ogni 8 settimane), in partecipanti con perdita di risposta (LoR) secondaria alla terapia di mantenimento con 90 mg di ustekinumab SC q8w. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to:
¿ Evaluate the achievement of clinical response and clinical remission, as well as the reduction in inflammatory biomarkers (serum C-reactive protein [CRP] and fecal calprotectin [fCal] levels), after IV ustekinumab re-induction.
¿ Assess the overall safety of IV ustekinumab re-induction. |
Gli obiettivi secondari sono i seguenti:
• Valutare l’ottenimento della risposta clinica e della remissione clinica, oltre che della riduzione dei biomarcatori infiammatori (livelli di proteina C-reattiva [PCR] nel siero e calprotectina fecale [fCal]), dopo la reinduzione con ustekinumab EV.
• Valutare la sicurezza globale della reinduzione con ustekinumab EV. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each potential participant must satisfy all the following criteria to be enrolled in the study:
1. Male or female aged =18 years (or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study is taking place if older than 18 years).
2. A history of Crohn’s disease or fistulizing Crohn’s disease of at least 3 months’ duration, with colitis, ileitis, or ileocolitis, confirmed at any time in the past by radiography, histology, and/or endoscopy.
3. Initially responded to ustekinumab induction therapy (a), administered according to the local label, followed by secondary LoR to ustekinumab (b).
a) Initial response to ustekinumab as defined in Section 10.2.
b) Secondary LoR to ustekinumab is defined as active disease at study baseline, proven by a crohn’s disease activity index (CDAI) score of =220 and =450 with at least one of the following:
- Elevated CRP (>3.0 milligram per litre [mg/L]); and/or
- Elevated FeCa (>250 mg/kg); and/or
- Endoscopy (performed within the 3 months before baseline) with evidence of active Crohn’s disease (defined as one or more ulcerations in the ileum and/or colon).
4. The following medications for the treatment of Crohn’s disease are permitted providing the doses indicated are stable for at least 3 weeks before baseline or have been discontinued at least 3 weeks before baseline:
¿ Oral 5-aminosalicylic acid (5-ASA) compounds.
¿ Oral corticosteroids (eg, prednisone, budesonide) at a prednisone-equivalent dose of =40 mg/day or =9 mg/day of budesonide.
¿ Antibiotics used as the primary treatment of Crohn’s disease.
¿ Any participants receiving conventional immunomodulators (ie, azathioprine
[AZA], 6-mercaptopurine [6-MP], or methotrexate [MTX]) must have been taking them for =12 weeks and must have been on a stable dose for a least 4 weeks before baseline.
5. The following laboratory test results are within the specified limits at screening:
¿ Hemoglobin =8.5 g/dL (=85 g/L).
¿ White blood cell (WBC) count =3.5 x 10^3/µL (=3.5 GI/L).
¿ Neutrophils =1.5 x 10^3/µL (=1.5 GI/L).
¿ Platelets =100 x 10^3/µL (=100 GI/L).
¿ Serum creatinine <1.7 mg/dL (=133 µmol/L).
¿ Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), and alkaline phosphatase levels =2 times the upper limit of normal for the laboratory conducting the test.
¿ Direct (conjugated) bilirubin <1.0 mg/dL (<0.01 g/L).
6. Meet the following TB screening criteria:
¿ No history of latent or active TB before screening. An exception is made for participants who have a history of latent TB and are currently receiving treatment for latent TB, will initiate treatment for latent TB prior to first administration of study intervention, or have documentation of having completed appropriate treatment for latent TB within 5 years prior to the first administration of study intervention. It is the responsibility of the investigator to verify the adequacy of previous TB treatment and provide appropriate documentation.
Please see protocol for an overview of all inclusion criteria, included those modified with amendment to protocol AM4 |
| 1.Uomini o donne di età =18 anni (o la maggiore età legale nella giurisdizione in cui si svolge lo studio se superiore a 18 anni). 2.Storia di malattia di Crohn o malattia di Crohn fistolizzante con durata di almeno 3 mesi con colite, ileite o ileocolite, confermata in precedenza da radiografia, esame istologico e/o endoscopia. 3.Risposta iniziale alla terapia di induzione con ustekinumaba, somministrata secondo l’etichetta locale, seguita da LoR secondaria a ustekinumabb. a.La risposta iniziale a ustekinumab è definita nella Sezione 10.2, Appendice 2 del protocollo di studio. b.La LoR secondaria a ustekinumab è definita come malattia attiva al basale dello studio, dimostrata da un punteggio CDAI compreso tra =220 e =450 associato ad almeno uno dei seguenti elementi: PCR elevata (>3,0 mg/L) e/o; FeCa elevata (>250 mg/kg) e/o; Endoscopia (eseguita entro i 3 mesi precedenti al basale) con evidenza di malattia di Crohn attiva durante l’esacerbazione in corso (caratterizzata come una o più ulcerazioni a carico dell’ileo e/o del colon). 4.I farmaci per il trattamento della malattia di Crohn elencati di seguito sono consentiti a condizione che le dosi indicate siano stabili da almeno 3 settimane prima del basale o siano state interrotte almeno 3 settimane prima del basale: Composti di acido 5-aminosalicilico (5-ASA) per assunzione orale; Corticosteroidi orali (ad es. prednisone, budesonide) a una dose equivalente di prednisone =40 mg/giorno o di budesonide =9 mg/giorno; Antibiotici utilizzati come trattamento primario della malattia di Crohn; I partecipanti che ricevono farmaci immunomodulatori convenzionali (ad es. azatioprina [AZA], 6-mercaptopurina [6-MP] o metotrexato [MTX]) devono aver assunto tali farmaci per =12 settimane e a dose stabile per almeno le 4 settimane precedenti al basale.5.Risultati delle seguenti analisi di laboratorio compresi entro i limiti specificati allo screening: Emoglobina =8,5 g/dL (=85 g/L); Conta leucocitaria (WBC) =3,5 x 103/µL (=3,5 GI/L); Neutrofili =1,5 x 103/µL (=1,5 GI/L); Piastrine =100 x 103/µL (=100 GI/L); Creatinina sierica =1,7 mg/dL (=133 µmol/L); I livelli di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina devono essere =2 volte il limite superiore della norma per il laboratorio che esegue l’analisi; Bilirubina diretta (coniugata) <1,0 mg/dL (<0,01 g/L).6.Idoneità ai seguenti criteri relativi alla TBC allo screening:Nessuna storia di TBC latente o attiva prima dello screening. Fanno eccezione i partecipanti con una storia di TBC latente e attualmente sottoposti a trattamento per TBC latente, i partecipanti che inizieranno il trattamento per TBC latente prima della prima assunzione dell’intervento dello studio e i pazienti con una documentazione che accerta l’avvenuto completamento del trattamento appropriato per TBC latente nei 5 anni precedenti alla prima somministrazione dell’intervento dello studio. È responsabilità dello sperimentatore verificare l’adeguatezza della terapia antitubercolare fornendo idonea documentazione. Nessun segno o sintomo potenzialmente riconducibile a TBC attiva sulla base di anamnesi e/o esame obiettivo. Nessun recente contatto ravvicinato con persone con TBC attiva. In caso di contatto, i partecipanti saranno sottoposti a valutazione supplementare da parte di un medico specialista per tale patologia e, se necessario, riceveranno un opportuno trattamento per la TBC latente prima o contemporaneamente alla prima somministrazione dell’intervento dello studio. Entro le 8 settimane precedenti alla prima somministrazione dell’intervento dello studio, risultato negativo al test QuantiFERON®-TB oppure un risultato positivo al test QuantiFERON-TB di recente identificazione se viene esclusa la presenza di TBC attiva e viene iniziato un opportuno trattamento per la TBC latente prima della prima somministrazione dell’intervento dello studio. Per tutti i criteri di inclusione si prega di far riferimento al protocollo. - |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Complications of Crohn’s disease, such as symptomatic strictures or stenoses, short gut syndrome, or any other manifestation that might be anticipated to require surgery, could preclude the use of the CDAI to assess response to therapy, or would possibly confound the ability to assess the effect of treatment with ustekinumab.
2.Currently has or is suspected to have an abscess. Recent cutaneous and perianal abscesses are not exclusionary if drained and adequately treated at least 3 weeks before baseline, or 8 weeks before baseline for intra-abdominal abscesses, provided there is no anticipated need for any further surgery. Participants with active fistulas may be included if there is no anticipation of a need for surgery and there are currently no abscesses identified.
3.Any kind of bowel resection within 6 months or any other intra-abdominal surgery within 3 months before baseline.
4.A draining (ie, functioning) stoma or ostomy.
5.Received any of the following prescribed medications or therapies within the specified period:
¿Any off-label use of ustekinumab, including additional IV re-induction or shortened frequency of subcutaneous dose administration, after the initial weight-tiered based IV induction dose of ustekinumab.
¿Intravenous corticosteroids as a treatment for Crohn’s disease within 3 weeks before baseline.
¿Oral immunomodulatory agents other than AZA, 6-MP, or MTX (eg, Janus kinase [JAK] inhibitors, 6-thioguanine [6-TG], cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, tofacitinib, or mycophenolate mofetil) within 4 weeks before baseline.
¿Any other investigational agent for Crohn’s disease (eg other biologics, small molecules or anti-sense RNA such as mongersen), unless at least 3 months or 5 half-lives (whichever is longer) have elapsed since the last dose.
¿Treatment with apheresis (eg, Adacolumn apheresis) or total parenteral nutrition as a treatment for Crohn’s disease within 3 weeks before baseline.
6.A stool culture or other examination in the last 4 months that is positive for an enteric pathogen, including Clostridium difficile toxin, unless a repeat examination is negative and there are no signs of ongoing infection with that pathogen.
7.Received a Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccination within 12 months before baseline or any other live bacterial or live viral vaccination within 2 weeks before baseline.
8.A history of, or ongoing, chronic or recurrent infectious disease, including but not limited to chronic renal infection, chronic chest infection, recurrent urinary tract infection (eg, recurrent pyelonephritis or chronic nonremitting cystitis), or open, draining, or infected skin wounds or ulcers.
9.Any current signs or symptoms of infection. Established non-serious infections (eg, acute upper respiratory tract infection, simple urinary tract infection) need not be considered exclusionary at the discretion of the investigator.
10.A history of serious infection (eg, sepsis, pneumonia, or pyelonephritis), including any infection requiring hospitalization or IV antibiotics, for 8 weeks before baseline.
11.Evidence of a herpes zoster infection =8 weeks before baseline.
12.A history of latent or active granulomatous infection, including histoplasmosis or coccidioidomycosis, before screening; refer to Inclusion Criterion 6 for information regarding eligibility with a history of latent TB.
Please see protocol for an overview of all exclusion criteria, included those modified with amendment to protocol AM4 |
1. Complicazioni della malattia di Crohn quali tratti ristretti o stenosi sintomatici, sindrome dell’intestino corto o qualsiasi altra manifestazione che potrebbe lasciar supporre la necessità di un intervento chirurgico, precludere l’utilizzo del punteggio CDAI per la valutazione della risposta alla terapia o confondere potenzialmente la capacità di valutazione dell’effetto del trattamento con ustekinumab. 2.Ascesso presunto o in corso. Gli ascessi cutanei e perianali recenti non costituiscono un criterio di esclusione se drenati e adeguatamente trattati almeno 3 settimane prima del basale (o 8 settimane prima del basale in caso di ascessi intra-addominali), purché non si preveda la necessità di ulteriori interventi chirurgici. I partecipanti con fistole attive possono essere inclusi se non si ipotizza la necessità di intervenire chirurgicamente e non sono stati identificati ascessi in corso. 3.Qualsiasi tipo di resezione intestinale avvenuta entro i 6 mesi precedenti al basale o qualsiasi altro intervento intra-addominale avvenuto entro i 3 mesi precedenti al basale. 4.Stoma o ostomia drenante (funzionante). 5.Assunzione di uno qualsiasi dei seguenti farmaci o terapie prescritti entro il periodo specificato: Qualsiasi utilizzo off-label di ustekinumab, compresa la reinduzione EV supplementare o una frequenza abbreviata di somministrazione della dose sottocutanea, dopo la dose di induzione iniziale con ustekinumab EV calcolata in base al peso;Corticosteroidi per via endovenosa come trattamento per la malattia di Crohn entro le 3 settimane precedenti al basale; Agenti immunomodulatori orali diversi da AZA, 6-MP e MTX (ad es., inibitori delle Janus chinasi [JAK], 6-tioguanina [6-TG], ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, tofacitinib o mofetil micofenolato) entro le 4 settimane precedenti al basale.
• Qualsiasi altro agente sperimentale per la malattia di Crohn (ad es., altri agenti biologici, piccole molecole o RNA antisenso come mongersen) a meno che non siano trascorsi almeno 3 mesi o 5 emivite (a seconda del periodo più lungo) dall’ultima dose.
• Trattamento con aferesi (ad es., aferesi con Adacolumn) o nutrizione parenterale totale quale trattamento per la malattia di Crohn entro le 3 settimane precedenti al basale.
6. Una coprocoltura o un altro esame eseguito entro i 4 mesi precedenti positivo a un patogeno enterico, compresa la tossina del Clostridium difficile, a meno che la ripetizione dell’esame non fornisca un risultato negativo e non emergano i segni di un’eventuale infezione in corso legata a tale patogeno.
7. Vaccino Bacille Calmette-Guérin (BCG) ricevuto entro i 12 mesi precedenti al basale o qualsiasi altro vaccino virale o batterico vivo ricevuto entro le 2 settimane precedenti al basale.
8. Malattia infettiva cronica o ricorrente presente in anamnesi o in corso, comprese, a titolo esemplificativo, infezione renale cronica, infezione al torace cronica, infezione ricorrente delle vie urinarie (ad es. pielonefrite ricorrente o cistite cronica non remittente), oppure ulcere o ferite cutanee aperte, drenanti o infette.
9. Qualsiasi segno o sintomo attuale di infezione. A discrezione dello sperimentatore, non è necessario considerare quale criterio di esclusione le infezioni non serie accertate (ad es., infezione acuta delle vie respiratorie superiori, infezione semplice delle vie urinarie).
10. Storia di grave infezione (ad es., sepsi, polmonite o pielonefrite), compresa qualsiasi infezione che abbia richiesto ricovero ospedaliero o somministrazione di antibiotici EV, entro le 8 settimane precedenti al basale.
11. Evidenza di infezione da herpes zoster = 8 settimane prima del basale.
12. Storia di infezione granulomatosa latente o attiva, compresa istoplasmosi o coccidioidomicosi, prima dello screening; fare riferimento al criterio di inclusione 6 per informazioni in merito all’idoneità dei partecipanti con storia di TBC latente. -
Per tutti i criteri di esclusione si prega di far riferimento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is clinical response at Week 16, defined as a =100-point reduction from the baseline CDAI score or a CDAI score <150 points |
| L’endpoint primario è la risposta clinica alla Settimana 16, definita come una riduzione di =100 punti del punteggio CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) basale o un punteggio CDAI <150 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At week 16 |
| alla 16 settimana |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Clinical remission at Week 16, defined as a CDAI score of <150 points.
2. Clinical response at Week 8, defined as a =100-point reduction from the baseline CDAI score or a CDAI score <150.
3. Clinical remission at Week 8, defined as a CDAI score of <150 points.
4. Normalization of CRP and/or fCal concentration(s) at Week 16, among participants with an elevated CRP and/or fCal at baseline.
5. Clinical remission at Week 24, defined as a CDAI score of <150 points.
6. Clinical response at Week 24, defined as a =100-point reduction from the baseline CDAI score or a CDAI score <150.
7. Normalization of CRP and/or fCal concentration(s) at Week 24, among participants with an elevated CRP and/or fCal at baseline.
8. Safety endpoints, including the proportion of participants with at least one adverse event and subcategories of adverse events (all infections, all serious adverse events and serious infections), as well as changes in clinical laboratory test results. |
• Remissione clinica alla Settimana 24, definita come un punteggio CDAI <150.
• Risposta clinica alla Settimana 24, definita come una riduzione di =100 punti del punteggio CDAI basale o un punteggio CDAI <150.
• Normalizzazione delle concentrazioni di PCR e/o fCal alla Settimana 24, tra i partecipanti con livelli elevati di PCR e/o fCal al basale.
• Endpoint di sicurezza, tra cui la percentuale di partecipanti con almeno un evento avverso e le sottocategorie di eventi avversi (tutte le infezioni, tutti gli eventi avversi seri e le infezioni serie) e le variazioni dei risultati delle analisi cliniche di laboratorio.
Gli endpoint esplorativi sono descritti nella Sezione 3 del protocollo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 & 4. At week 16
2 & 3. At week 8
5, 6 & 7. At week 24
8. Throughout the study (Screening to week 24 or early termination) |
1 & 4. alla settimana 16
2 & 3. alla settimana 8
5, 6 & 7. alla settimana 24
8.Durante lo studio (Screening alla settimana 24 o risoluzione anticipata) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarker assessments |
| Valutazioni dei biomarcatori |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 62 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Germany |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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