| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Huntington's disease (HD) |
| Malattia di Huntington |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HD, is a genetically inherited disorder that causes uncontrolled movements (chorea), emotional problems, and the loss of thinking ability, eventually resulting in death |
| La malattia di Huntiggton si tratta di un disturbo ereditato genetico che causa movimenti incontrollati (corea), problemi emotivi e perdita di capacità cognitiva, con conseguente morte |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070668 |
| E.1.2 | Term | Huntington's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the efficacy of RO7234292 compared with placebo on the basis of composite Unified Huntington's Disease Rating Scale (cUHDRS) and total functional capacity scale (TFC) [only for US FDA] score at Week 101
• To evaluate the effects of RO7234292 compared with placebo on the basis of cerebrospinal fluid (CSF) mutant huntingtin (mHTT) protein level at Week 101 |
• Valutare l’efficacia di RO7234292 rispetto al placebo sulla base della variazione del punteggio nella Unified Huntington’s Disease Rating Scale composita (cUHDRS) nella variazione del punteggio relativo alla capacità funzionale totale (Total Functional Capacity, TFC) [solo per US FDA] dal basale alla Settimana 101
• Valutare l’efficacia di RO7234292 rispetto al placebo sulla base della variazione dei livelli di proteina huntingtina mutante (mHTT) nel CSF dal basale alla Settimana 101. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of RO7234292 compared with placebo on the basis of cUHDRS [only for US FDA] TFC, TFS total Motor Score (TMS), symbol digit modalities test (SDMT), stroop word reading test (SWR), clinical global impression, severity scale (CGI-S) score at Week 101
• To evaluate the safety and tolerability of RO7234292 compared with placebo on the basis of adverse events, montreal cognitive assessment (MoCA), vital signs, electrocardiograms parameters, clinical laboratory results and by Columbia-suicide severity rating scale (C-SSRS) score
• To characterize the RO7234292 PK profile in plasma and trough CSF on the basis of concentration of RO7234292 in plasma and trough concentration of RO7234292 in CSF at specified timepoints
• To evaluate the immune response to RO7234292 on the basis of Incidence of anti-drug antibodies
• To evaluate the effects of RO7234292 compared with placebo on the basis of whole and regional brain volumes,CSF neurofilament light chain (NfL)protein Level |
• Valutare l’efficacia di RO7234292 rispetto al placebo sulla base della variazione dei punteggi relativi alle seguenti scale individuali dal basale alla Settimana 101: cUHDRS , TFC , TMS, S SDMT, SWR
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di RO7234292 rispetto al placebo sulla base dell'incidenza e severità degli eventi avversi, variazione nella MoCA, dei parametri vitali, dei parametri ECG, dei risultati degli esami clinici di laboratorio e mediante il punteggio nella (C-SSRS)
• Caratterizzare il profilo farmacocinetico di RO7234292 nel plasma e nel CSF sulla base della concentrazione di RO7234292 nel plasma e della oncentrazione di valle di RO7234292 nel CSF a specifici timepoint
• Valutare la risposta immunitaria a RO7234292 sulla base dell''incidenza di anticorpi anti-farmaco
• Valutare gli effetti di RO7234292 rispetto al placebo sulla base variazione del volume cerebrale totale, dei livelli di proteina del neurofilamento leggero |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age 25 to 65 years
• Manifest HD diagnosis (defined as DCL score of 4)
• Independence Scale (IS) score >= 70
• Genetically confirmed disease by direct DNA testing with a CAP score >= 400 (Age x [CAG repeat length – 33.66])
• Ability to read the words "red," "blue," and "green" in native language
• Ability to walk unassisted without a cane or walker and move about without a wheelchair on a daily basis as
determined at screening and baseline visit
• Body mass index 16-32 kg/m2; total body weight > 40 kg
• Ability to undergo and tolerate MRI scans
• Ability to tolerate blood draws and lumbar punctures
• Estimated glomerular filtration rate >= 60 mL/min
• Ability and willingness, in the investigator's judgment, to comply with all aspects of the protocol including completion of interviews and questionnaires for the duration of the study and to carry a smartphone, wear a digital monitoring device, and complete smartphone-based tasks
• Stable medical, psychiatric, and neurological status for at least 12weeks prior to screening and at the time of enrollment
- Signed study companion consent for participation if a study companion is available who fulfills all of the following criteria:
• Age >= 18 years
• Reliable and competent, in the investigator's judgment o Sufficiently knowledgeable of the patient's condition to complete study companion assessments of the patient, and likely to remain sufficiently knowledgeable throughout the study, in the investigator's judgment o Able to comment on study participant's symptoms and functioning experience
• For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures, women must remain abstinent or use two methods of contraception, including at least one method with a failure rate of < 1% per year, during the treatment period and for 5 months after the final dose of study drug
• For men: agreement to remain abstinent or use a condom, and agreement to refrain from donating sperm, with a female partner of childbearing potential or pregnant female partner, men must remain abstinent or use a condom during the treatment period and for 5 months after the final dose of study drug to avoid exposing the Embryo |
c Età compresa tra 25 e 65 anni
• Diagnosi di HD manifesta (livello DCL pari a 4)
• Punteggio nella IS=70
• Malattia confermata geneticamente dall’analisi del DNA con punteggio CAP> 400 (età x lunghezza della sequenza CAG – 33,66)
• Capacità di leggere le parole “rosso”, “blu” e “verde” nella propria madrelingua
• Capacità di camminare senza aiuto, senza bastone o deambulatore, e di muoversi senzasedia a rotelle tutti i giorni, secondo quanto stabilito allo screening e alla visita basale.
• Indice di massa corporea pari a 16-32 kg/m2; peso corporeo totale > 40 kg.
• Capacità di sottoporsi alle RM e di tollerarle
• Capacità di tollerare prelievi di sangue e punture lombari
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) = 60 ml/min
• Capacità e volontà, secondo il parere dello sperimentatore, di rispettare tutti i requisiti del protocollo per l’intera durata dello studio, tra cui sottoporsi ai colloqui e rispondere ai questionari di portare con sé uno
smartphone, indossare un dispositivo di monitoraggio digitale ed eseguire delle operazioni con lo smartphone
• Condizioni mediche, psichiatriche e neurologiche stabili per almeno 12 settimane primadello screening e al momento dell’arruolamento.
- Sottoscrizione del consenso alla partecipazione da parte del partner dello studio che soddisfa i seguenti criteri:
• Età = 18 anni
• Affidabilità e competenza (secondo il parere dello sperimentatore), conoscenza sufficiente della condizione del paziente, presumibilmente per l’intera durata dello studio, tale da permettere al partner dello studio di completare le valutazioni relative al paziente e capacità di commentare i sintomi e la funzionalità del partecipante allo studio
• Nelle donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare misure contraccettive, dovranno praticare l’astinenza dai rapporti sessuali o far uso di due metodi contraccettivi, tra cui almeno un metodo che garantisca un tasso di insuccesso < 1% all’anno, durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
• Negli uomini: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o a usare il preservativo, nonché consenso ad astenersi dalla donazione del seme dovranno praticare l’astinenza dai rapporti sessuali o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio al fine di evitare l’esposizione dell’embrione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
History of attempted suicide or suicidal ideation with plan (i.e.,active suicidal ideation) that required hospital visit and/or change in level of care within 12 months prior to screening
• Current active psychosis, confusional state, or violent behavior
• Any serious medical condition or clinically significant laboratory, or vital sign abnormality or claustrophobia at screening that, in the investigator's judgment, precludes the patient's safe participation in and completion of the study
• History known to the investigator or presence of an abnormal ECG that is clinically significant in the investigator's opinion, including complete left bundle branch block, second- or third-degree atrioventricular heart block, or evidence of prior myocardial infarction
• Clinical diagnosis of chronic migraines
• Pregnant or breastfeeding, or intending to become pregnant during the study or within 5 months after the final dose of study drug
• Presence of an implanted shunt for the drainage of CSF or an implanted central nervous system catheter
• Positive for hepatitis C virus antibody or hepatitis B surface antigen at screening
• Known HIV infection
• Current or previous use of an antisense oligonucleotide
• Current or previous use of anti-psychotics prescribed for a primary independent psychotic disorder, cholinesterase inhibitors, memantine, amantadine, or riluzole within 12 weeks from initiation of study treatment
• Current use of antipsychotics for motor symptoms or mood stabilization and/or tetrabenazine, valbenazine, or deutetrabenazine at a dose that has not been stable for at least 12 weeks prior to screening or is anticipated to change between screening and treatment initiation
• Current use of supplements at a dose that has not been stable for at least 6 weeks prior to screening or is anticipated to change during the study
• Current use of an antidepressant or benzodiazepine at a dose that has not been stable for at least 12 weeks prior to screening or is anticipated to change between screening and treatment initiation
• Treatment with investigational therapy within 4 weeks or 5 drugelimination half-lives prior to screening, whichever is longer
• Antiplatelet or anticoagulant therapy within 14 days prior to screening or anticipated use during the study, including, but not limited to, aspirin, clopidogrel, dipyridamole, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, and apixaban
• History of bleeding diathesis or coagulopathy
• Platelet count less than the lower limit of normal
• History of gene therapy, cell transplantation, or any experimental
brain surgery
• Concurrent or planned participation in any interventional clinical study, including explicit pharmacological and nonpharmacological interventions
• Drug and/or alcohol abuse or psychological or physiological within 12 months prior to screening, as per the investigator's judgment
• Poor peripheral venous access
• Scoliosis or spinal deformity or surgery making IT injection not feasible in an outpatient setting and potentially interfering with distribution of RO7234292 up the neuraxis
• Serious infection requiring oral or IV antibiotics within 14 days prior to screening
• Antiretroviral medications, including antiretroviral medication taken as prophylaxis
• Malignancy within 5 years prior to screening, except basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix that has been successfully treateed
• Preexisting structural brain lesion as assessed by a centrally read MRI scan during the screening period |
•Anamnesi positiva per tentato suicidio o ideazione suicidaria con pianif che ha necessitato di 1 visita osped e/o di una modifica del livello di cure nei 12 mesi prec lo screening
•Psicosi,stato confusionale o comportamento violento attivo corrente
•Condizione medica grave o anomalia clinicamente signific negli esami di lab o nei param vitali o claustrofobia allo screening che,secondo il parere dello sperimentatore,precluda al paziente di partecipare allo studio e portarlo a termine in sicurezza
•Anamnesi positiva(nota allo sperimentatore)o presenza di anomalie all’ECG clinicamente signif secondo il parere dello sperim,tra cui blocco di branca sinistra completo,blocco atrioventricolare di 2o o 3o grado o evidenza di precedente infarto del miocardio
•Diagnosi clinica di emicranie croniche
•Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare 1gravidanza durante lo studio o nei 5 mesi successivi l’ultima dose del farmaco in studio
•Presenza di 1 shunt impiantato per il drenaggio del CSF o di un catetere nel sistema nervoso centrale (SNC) impiantato
•Positività per gli anticorpi diretti contro il virus dell’HCV o per l’antigene di superficie dell’HBsAg allo screening
•Infezione da HIV nota
•Uso corr o pregr di un oligonucleotide antisenso
•Uso corr o pregr di antipsicotici prescritti per un disturbo psicotico indipend 1o (ossia schizofrenia,dist schizoaffettivo, dist bipolare di tipo I, severo, con manif psicotiche),inibitori della colinesterasi,memantina,amantadina o riluzolo entro 12 settimane dall’inizio del trattamento in studio
•Uso corrente di antipsicotici per sintomi motori o stabilizzazione dell’umore e/o tetrabenazina,valbenazina o deutetrabenazina a una dose non stabile per almeno 12 sett prima dello screening o che si prevede dovrà essere modif tra lo screening e l’inizio del trattam
•Uso corrente di integratori (per es. coenzima Q10, vitamine, creatina) a una dose non stabile per almeno 6 settimane prima dello screening o che si prevede dovrà essere modificata durante lo studio
•Uso corrente di antidepressivi o benzodiazepine a una dose non stabile per almeno 12 settimane prima dello screening o che si prevede dovrà essere modificata tra lo screening e l’inizio del trattamento
•Trattam con una terapia sperimentale nelle 4 settimane o nelle 5 emivite di eliminazione del farmaco precedenti lo screening
•Terapia antipiastrinica o anticoagulante nei 14 giorni precedenti lo screening o uso previsto di una terapia di questo tipo durante lo studio, tra cui, a mero titolo esemplificativo, aspirina (salvo a una dose = 81 mg/die), clopidogrel, dipiridamolo, warfarin, dabigatran, rivaroxaban e apixaban
•Anamnesi positiva per diatesi emorragica o coagulopatia
•Conta piastrinica al di sotto del limite inferiore della norma
•Preced terapia genica, trapianto di cellule o intervento chirurgico sperimentale al cervello.
•Partecip concomitante o partecip program a quals studio clinico interv, anche su interventi farmacologici e non farmacologici espliciti
•Abuso di farmaci (ossia cannabis, oppioidi, stimolanti,allucinogeni,designer drug)e/ o di alcol o dipendenze psicologiche o fisiologiche nei 12 mesi precedenti lo screening
•Scarso accesso venoso periferico
•Scoliosi oppure deformità o interv chirurg a carico della colonna vertebrale che renderebbe l’iniezione i.t. infattibile in un contesto ambulatoriale e potenzialmente interferente con la distribuzione di RO7234292
•Infezione grave necessitante di antibiotici per via orale o e.v. nei 14 giorni precedenti lo screening
•Farmaci antiretrovirali,inclusi farm antiretrovirali assunti come profilassi
•Neoplasia maligna nei 5 anni precedenti lo screening, eccetto forme adeg trattate di carcinoma cutaneo baso- o squamocellulare o carcinoma in situ della cervice
•Lesione cerebrale strutturale preesistente secondo quanto valutato da un’analisi centrale dei referti delle RMdurante il periodo discreening |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Change from baseline in the cUHDRS score at Week 101
2. Change from baseline in the TFC score at Week 101 (For US FDA)
3. Change from baseline in CSF mHTT protein level at Week 101 |
1. Variazione del punteggio nella cUHDRS dal basale alla Settimana 101
2. Variazione del punteggio relativo alla TFC dal basale alla Settimana 101 (per US FDA)
3. Variazione dei livelli di mHTT nel CSF dal basale alla Settimana 101 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-3. Baseline (Week 1) and Week 101 |
| 1-3. Dal basale alla Settimana 101 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Change from baseline in the cUHDRS score at Week 101 (For US FDA); 2. Change from baseline in scores for TFC at Week 101; 3. Change from baseline in scores for TMS at Week 101; 4. Change from baseline in scores for SDMT at Week 101; 5. Change from baseline in scores for SWR at Week 101; 6. Change from baseline in the CGI-S score at Week 101; 7. Proportion of patients with a decrease from baseline of >= 1 point on the TFC at Week 101; 8. Proportion of patients with a decline from baseline of >= 1.2 points on the cUHDRS at Week 101; 9. Proportion of patients with an unchanged or improved score on the CGI-C score from baseline at Week 101; 10. Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to the Adverse Event Severity Grading Scale; 11. Change from baseline in MoCA; 12. Change from baseline in vital signs, electrocardiograms parameters, and clinical laboratory results; 13. Proportion of patients with suicidal ideation or behavior, as assessed by C-SSRS score at each visit, including detailed focus on any individual cases identified as having severe ideation or behavior during the study conduct; 14. CSF and plasma concentration of RO7234292; 15. Incidence of anti-drug antibodies (ADAs) at specified timepoints relative to the prevalence of ADAs at baseline; 16. Titer and antibody subtype, determined if ADAs are identified; 17. Change from baseline in whole and regional brain volumes (caudate, whole brain, and ventricular), as determined by structural MRI, at Week 101; 19. Change from baseline in CSF NfL protein level at Week 101 |
| 1. Variazione del punteggio cUHDRS dal basale alla Settimana 101 (per US FDA); 2. Variazione del punteggio TFC al basale e alla Settimana 101; 3. Variazione del punteggio TMS al basale e alla settimana 101; 4. Variazione del punteggio SDMT al basale e alla settimana 101; 5. Variazione del punteggio SWR al basale e alla settimana 101; 6. Variazione del punteggio nella CGI-S al basale e alla Settimana 101.; 7. Percentuale di pazienti con riduzione del punteggio TFC = 1 punto dal basale alla Settimana 101; 8. Percentuale di pazienti con riduzione del punteggio cUHDRS = 1,2 punti dal basale alla Settimana 101; 9. Percentuale di pazienti con punteggio invariato o migliore nella Clinical Global Impression, Change Scale (CGI-C) dal basale alla Settimana 101; 10. Incidenza e severità degli eventi avversi, con severità stabilita secondo la Adverse Event Severity Grading Scale; 11. Variazione nella Montreal Cognitive Assessment (MoCA) rispetto al basale; 12. Variazione dei parametri vitali, dell’elettrocardiogramma e degli esami clinici di laboratorio rispetto al basale; 13. Percentuale di pazienti con ideazione o comportamento suicidario secondo quanto valutato mediante il punteggio nella Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) a ogni visita, compresa particolare attenzione dedicata a singoli casi con grave ideazione o comportamento suicidario durante la conduzione dello studio; 14. Concentrazione di RO7234292 nel plasma e nel CSF; 15. Incidenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) a specifici timepoint rispetto alla prevalenza di ADA al basale; 16. Titolo e sottotipo anticorpale (laddove vengano identificati degli ADA); 18. Variazione dal basale del volume cerebrale totale e dei volumi cerebrali regionali (nucleo caudato, intero cervello e sistema ventricolare) secondo quanto stabilito mediante risonanza magnetica (RM) strutturale, alla Settimana 101; 18. Variazione dal basale dei livelli di proteina del neurofilamento leggero (Neurofilament Light, NfL) nel CSF alla Settimana 101 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Baseline and Week 101; 2. Baseline and Week 101; 3. Baseline and Week 101; 4. Baseline and Week 101; 5. Baseline and Week 101; 6. Baseline and Week 101; 7. Baseline and Week 101; 8. Baseline and Week 101; 9. Baseline and Week 101; 10. Up to 117 weeks (29 Months); 11. Baseline, Week 5, 21, 37, 53, 69, 85, 101; 12. Baseline to 117 weeks; 13. At screening (Week -4 to -1), baseline, Week 5-101, end of
treatment for early treatment termination and at early treatment
termination; 14. Baseline, Week 13, 21, 37, 53, 69, 85, 101 and at early treatment
termination; 15 Baseline, Week 13, 21, 37, 53, 69, 85, 101 and at early treatment
termination, safety follow up visit; 16. Baseline, Week 13, 21, 37, 53, 69, 85, 101 and at early treatment
termination, safety follow up visit; 17. Baseline and Week |
| 1. Basale e settimana 101; 2. Basale e settimana 101; 3. Basale e settimana 101; 4. Basale e settimana 101; 5. Basale e settimana 101; 6. Basele e settimana 101; 7. Basale e settimana 101; 8. basale e settimana 101; 9. Basale e settimana 101; 10. Fino alla settimana 117 ( 29 mesi); 11. Basale, settimane 5, 21, 37, 53, 69, 85, 101; 12. dal basale alla settimana 117; 13. allo screening (Week -4 to -1), basale, setitmane 5-101, visita di fine trattamento per fine trattamento anticipato; 14. Basale, settimane 13, 21, 37, 53, 69, 85, 101 and fine trattamento anticipato; 15 Basale, settimane 13, 21, 37, 53, 69, 85, 101, visita di fine trattamento anticipato e visita di safety follow; 15 Basale, settimane 13, 21, 37, 53, 69, 85, 101, visita di fine trattamento anticipato e visita di safety follow |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarker effects |
| Effetti biomarker |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| Japan |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| United States |
| Austria |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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