| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Rett syndrome (RTT) [typical or atypical] |
| Sindrome di Rett (RTT) [tipica o atipica] |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rett syndrome (RTT) [typical or atypical] |
| Sindrome di Rett (RTT) [tipica o atipica] |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077709 |
| E.1.2 | Term | Rett syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of GWP42003-P, compared with placebo, at the end of up to 24 weeks’ treatment in reducing symptom severity in patients with RTT using the Rett Syndrome Behaviour Questionnaire (RSBQ) and the Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I).
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| Valutare al termine di un periodo di trattamento di massimo 24 settimane l’efficacia di GWP42003-P rispetto al placebo nel ridurre la gravità dei sintomi in pazienti affette da RTT mediante il Questionario sul comportamento associato alla sindrome di Rett (Rett Syndrome Behaviour Questionnaire, RSBQ) e la Scala dell’impressione clinica globale - miglioramento (Clinical Global Impressions - Improvement, CGI-I). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effect of GWP42003-P, comp. with placebo, in other measures of disease severity.
o RSBQ subscales.
o (CGI-S).
o (MBA-9).
o Children’s Sleep Habits Questionnaire (CSHQ).
• To evaluate the safety of GWP42003-P, compared with placebo, in patients with RTT.
Exploratory objectives:
• To evaluate the effect of GWP42003-P on caregiver and patient quality of life (QoL).
o 36-item Short Form [SF-36] and Child Health Questionnaire Parent Form 50 [CHQ-PF50], respectively.
• To evaluate the effect of GWP42003-P on health utilization.
o Client Service Receipt Inventory [CSRI] - Health Service Use.
• Caregiver assessment of Rett symptoms (symptom diary).
• To determine the plasma concentrations of cannabidiol (CBD) and its major metabolites with the aim of evaluating exposure versus efficacy and safety and collecting data for population pharmacokinetic (PK) analysis.
• To evaluate the effect of GWP42003-P on exploratory biomarkers. |
•Valutare l’effetto di GWP42003-P rispetto al placebo in altre misure della gravità della malattia
oSottoscale dell’RSBQ
oCGI-S
oMBA-9
oCSHQ
•Valutare sicurezza di GWP42003-P rispetto a placebo in pz affette da RTT
Ob. esplorativi:
•Valutare effetto di GWP42003-P su qualità della vita del caregiver e della pz mediante, rispettivamente:
oVersione breve del questionario a 36 voci (SF-36) e Questionario salute del bambino, modulo per genitori a 50 voci (CHQ-PF50)
•Valutare effetto di GWP42003-P sull’utilizzo delle risorse sanitarie mediante:
oInventario dei servizi sanitari ricevuti (CSRI)
•Valutazione da parte del caregiver dei sintomi associati alla sindrome di Rett (diario dei sintomi)
•Determinare le concentrazioni plasmatiche di CBD e dei suoi metaboliti principali con l’obiettivo di valutare l’esposizione rispetto all’efficacia e alla sicurezza e raccogliere dati per l’analisi sulla popolazione di farmacocinetica (PK)
•Valutare effetto di GWP42003-P sui biomarcatori esplorativi |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For inclusion in the trial, patients must fulfil ALL of the following
criteria:
• Patient is female aged 2–18 years (inclusive).
• Patient must weigh at least 10 kg.
• Patient (if possessing adequate understanding, in the investigator’s opinion) and/or her parent(s)/legal representative is willing and able to give informed consent/assent for participation in the trial.
• Patient and her caregiver are willing and able (in the investigator’s opinion) to comply with all trial requirements (including the completion of all caregiver assessments by the same caregiver throughout the trial).
• Patient must have a clinical diagnosis of RTT (typical or atypical), defined according to RettSearch Consortium criteria*.
• Patient must have a confirmed genetic mutation of theMECP2 gene†.
• Patient must be post-regression (= 6 months since last loss of hand use or verbal language or gross motor regression).
• All medications or interventions (including antiepileptic drugs [AEDs] and non-pharmacological interventions - dietary supplements, probiotics, physical therapy, speech
therapy, etc.) for RTT-related symptoms must have been stable for 4 weeks prior to screening and the patient/caregiver should be willing to maintain a stable regimen throughout the trial.
• Patient must have the ability to swallow the IMP provided as a liquid solution, or the ability for IMP to be delivered via gastrostomy (G) or nasogastric (NG) feeding tube (only G-or NG-tubes made from polyurethane or silicon are allowed).
• Patient and/or parent(s)/legal representative is willing to allow the responsible authorities to be notified of participation in the trial, if mandated by local law.
• Patient and/or parent(s)/legal representative is willing to allow the patient’s primary care practitioner (if she has one) and consultant (if she has one) to be notified of participation in the trial, if the primary care practitioner/consultant is different to the investigator. |
Ai fini dell’inclusione nello studio, le pazienti devono soddisfare TUTTI i seguenti criteri:
•Soggetto di sesso femminile di età compresa tra 2 e 18 anni (inclusi).
•Peso pari ad almeno 10 kg.
•Paziente (se in possesso di adeguate capacità di comprensione, secondo il parere dello sperimentatore) e/o genitori/rappresentante legale disposti e in grado di fornire il proprio consenso/assenso informato per la partecipazione allo studio.
•Paziente e caregiver disposti e in grado (secondo il parere dello sperimentatore) di rispettare tutti i requisiti dello studio (compresa l’esecuzione di tutte le valutazioni da parte del caregiver nel corso dell’intero studio).
•Diagnosi clinica di RTT (tipica o atipica), definita secondo i criteri del RettSearch Consortium .
•Mutazione genetica confermata del gene MECP2 .
•Pazienti in post-regressione (=6 mesi dall’ultima perdita dell’uso delle mani o del linguaggio verbale o regressione motoria significativa).
•Punteggio della gravità della malattia pari a 10-36 secondo la CSS.
•Tutti i farmaci o gli interventi (ivi inclusi i farmaci antiepilettici [Antiepileptic Drug, AED] e gli interventi non farmacologici, quali ad esempio integratori alimentari, probiotici, fisioterapia, logopedia, ecc.) per i sintomi correlati alla RTT devono essere stabili da 4 settimane prima dello screening e la paziente/il caregiver devono essere disposti a mantenere un regime stabile per tutta la durata dello studio.
•Capacità di ingoiare l’IMP fornito come soluzione liquida o possibilità di assumerlo tramite sonda nasogastrica (NG) o per gastrostomia (G) (possono essere usate solo sonde G o NG in poliuretano o silicone).
•Volontà da parte della paziente e/o dei genitori/del rappresentante legale di acconsentire ad informare le autorità responsabili in merito alla partecipazione allo studio, se così disposto dalla legislazione locale.
•Volontà da parte della paziente e/o dei genitori/del rappresentante legale di acconsentire ad informare il medico di medicina generale (se del caso) e il consulente (se del caso) in merito alla partecipazione allo studio, se il medico di medicina generale/consulente è diverso dallo sperimentatore. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria
The patient may not enter the trial if ANY of the following apply:
• Patient meets exclusion criteria for RTT diagnosis (traumatic brain injury, neurometabolic disease, or severe infection that causes neurological problems; grossly abnormal psychomotor development in the first 6 months of life).
• Patient has clinically significant abnormal laboratory values, in the investigator’s opinion.
• Patient experiences more than weekly seizures (based on history over the last 2 months prior to screening), i.e., has CSS ‘epilepsy/seizure’ score of 4 or 5.
• Patient is taking more than 2 concurrent AEDs.
• Any history of suicidal behavior or any suicidal ideation in the last month or at screening.
• Patient has clinically relevant abnormalities in the ECG measured at screening or randomization (including QT interval, corrected by Bazett's correction formula [QTcB] > 450 msec, average of 3 measurements).
• Patient has any concurrent cardiovascular conditions which will, in the investigator’s opinion, interfere with the ability to assess her ECGs or put the patient at risk because of participation in the trial.
• Patient’s first or second degree relative has a history of significant ECG abnormalities, in the opinion of the investigator (e.g. premature cardiac arrest, sudden death).
• Patient has any known or suspected hypersensitivity to cannabinoids or any of the excipients of the IMP (active and placebo), such as sesame oil.
• Patient has moderately impaired hepatic function at screening, defined as serum ALT or AST > 3 × ULN or total bilirubin [TBL] > 2 × ULN. This criterion can only be confirmed once the Visit 1 laboratory results are available.
• Patient is of childbearing potential, unless willing to ensure that they or their partner use a highly effective method of birth control (e.g., combined [estrogen and progestogen containing] hormonal contraception associated with inhibition of ovulation [oral, intravaginal or transdermal], progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation [oral, injectable or implantable], intrauterine device, intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal occlusion, vasectomized partner, sexual abstinence) during the trial and for 3 months thereafter.
• Patient is pregnant (positive pregnancy test) or lactating.
• Patient has received an IMP within the 3 months prior to the screening visit.
• Patient has been taking felbamate for less than 1 year prior to screening.
• Patient is currently using or has used recreational or medicinal cannabis, cannabinoid-based medications (including Sativex®) or cannabidiol oral solutions (including CBD-OS [GWP42003-P]) within the 3 months prior to screening and is unwilling to abstain for the duration of the trial.
• Patient has a positive ¿9-tetrahydrocannabinol (THC) test at screening.
• Patient has any other systemic dysfunction (e.g., gastrointestinal, renal, respiratory) or significant disease or disorder which, in the opinion of the investigator, may either put the patient at risk because of participation in the trial, may influence the result of the trial, or the patient’s ability to participate in the trial.
• Any abnormalities identified following a physical examination of the patient that, in the opinion of the investigator, would jeopardize the safety of the patient if she took part in the trial.
• Patient has been previously randomized into this trial.
• There are plans for the patient to travel outside their country of residence during the trial. |
Criteri di esclusione
È preclusa la partecipazione allo studio alle pazienti che soddisfano UNO QUALSIASI dei seguenti criteri:
• Soddisfazione dei criteri di esclusione per la diagnosi di RTT (lesione cerebrale traumatica, malattia neurometabolica o infezione grave che causa problemi neurologici; sviluppo psicomotorio significativamente anomalo nei primi 6 mesi di vita).
• Valori di laboratorio anomali clinicamente significativi, secondo il parere dello sperimentatore.
• Convulsioni a frequenza più che settimanale (in base all’anamnesi degli ultimi 2 mesi prima dello screening), ovvero punteggio alla voce “epilessia/convulsioni” della CSS pari a 4 o 5.
• Assunzione concomitante di più di 2 AED.
• Anamnesi di idee o comportamenti suicidi nell’ultimo mese o allo screening.
• Anomalie clinicamente rilevanti all’ECG eseguito allo screening o alla randomizzazione (compreso un intervallo QT corretto mediante la formula di Bazett [QTcB] >450 msec, con una media di 3 misurazioni).
Condizioni cardiovascolari concomitanti che, secondo il parere dello sperimentatore, interferirebbero con la capacità di valutare gli ECG o metterebbero la paziente a rischio in caso di partecipazione allo studio.
• Parente di primo o secondo grado con anamnesi di anomalie significative relative all’ECG, secondo il parere dello sperimentatore (ad es. arresto cardiaco precoce, morte improvvisa).
• Ipersensibilità nota o sospetta ai cannabinoidi o a uno qualsiasi degli eccipienti dell’IMP (farmaco attivo e placebo), come ad esempio l’olio di sesamo.
• Funzionalità epatica moderatamente compromessa allo screening, definita come ALT o AST nel siero >3 × l’ULN o livelli di bilirubina totale (Total Bilirubin, TBL) >2 × l’ULN.
Questo criterio può essere confermato solo una volta che saranno disponibili i risultati dei test di laboratorio alla Visita 1.
• Paziente potenzialmente fertile, a meno che non sia disposta a garantire che lei o il suo partner userà un metodo contraccettivo altamente efficace (ad es. contraccettivi ormonali combinati [con estrogeni e progesterone], associati all’inibizione dell’ovulazione [orali, intravaginali o transdermici], contraccettivi a base di solo progestinico associati all’inibizione dell’ovulazione [orali, iniettabili o impiantabili], dispositivo intrauterino/sistema intrauterino a rilascio ormonale, occlusione tubarica bilaterale, partner sottoposto a vasectomia, astinenza sessuale) durante lo studio e per i 3 mesi successivi.
• Paziente in gravidanza (test di gravidanza positivo) o in allattamento.
• Trattamento con un IMP nei 3 mesi precedenti alla visita di screening.
• Assunzione di felbamato da meno di 1 anno prima dello screening.
• Uso attuale o passato di cannabis a scopi terapeutici o ricreativi, farmaci a base di cannabinoidi (tra cui Sativex®) o soluzione orale di cannabidiolo (tra cui CBD-OS [GWP42003-P]) nei 3 mesi precedenti allo screening e indisponibilità ad astenersi per la durata dello studio.
• Test del ¿9-tetraidrocannabinolo (THC) positivo allo screening.
Altra disfunzione sistemica (ad es., gastrointestinale, renale, respiratoria) o malattia o disturbo significativo che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe mettere la paziente a rischio in caso di partecipazione allo studio o potrebbe influenzare il risultato della sperimentazione o la capacità della paziente di parteciparvi.
• Eventuali anomalie identificate dopo un esame obiettivo della paziente che, secondo il parere dello sperimentatore, ne metterebbero a rischio la sicurezza in caso di partecipazione allo studio.
• Precedente randomizzazione nel presente studio.
• Previsioni di viaggiare al di fuori del Paese di residenza durante lo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy:
The efficacy profile of GWP42003-P compared with placebo will be assessed at each dose level, using:
- RSBQ (total score)
- CGI I |
Efficacia:
I livelli di dosaggio di GWP42003-P pari a 5 mg/kg/die e 15 mg/kg/die verranno valutati rispetto al placebo mediante:
- RSBQ (punteggio totale)
- CGI-I |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Visit 2, Visit 5, Visit 6, Visit 7, Visit 8, Visit 9 |
| Visita 2, Visita 5, Visita 6, Visita 7, Visita 8, Visita 9 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints:
• RSBQ subscales.
• CGI-S.
• MBA-9.
• CSHQ.
Exploratory endpoints:
• Caregiver QoL questionnaire (SF-36).
• Patient QoL questionnaire (CHQ-PF50)
• Health utilization questionnaire (CSRI - Health Service Use).
• Caregiver assessment of Rett symptoms (symptom diary).
• Plasma concentrations of CBD and its main metabolites.
• Blood levels of exploratory biomarkers.
Safety:
The safety profile of GWP42003-P compared with placebo will be assessed by measuring:
• AEs.
• Clinical laboratory parameters.
• Vital signs.
• Physical examination procedures.
• 12-lead electrocardiogram (ECG).
• Effects on menstruation cycles.
• Suicidality.
• Change in growth and development by measurement of height, weight, serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1) levels and Tanner Staging (for patients aged = 7 years, or earlier if clinically indicated by onset of menarche or other signs of precocious puberty). |
Endpoint secondari:
•Sottoscale dell’RSBQ
• CGI-S
• MBA-9
• CSHQ
Endpoint esplorativi:
• Questionario sulla QoL del caregiver (SF-36)
• Questionario sulla QoL della paziente (CHQ-PF50)
• Questionario sull’utilizzo delle risorse sanitarie (CSRI)
• Valutazione da parte del caregiver dei sintomi associati alla sindrome di Rett (diario dei sintomi)
• Concentrazioni plasmatiche di CBD e dei suoi metaboliti principali
• Livelli ematici dei biomarcatori esplorativi
Sicurezza:
Il profilo di sicurezza di GWP42003-P rispetto al placebo verrà valutato mediante la misurazione di:
• AE
• Parametri clinici di laboratorio
• Segni vitali
• Procedure previste dall’esame obiettivo
• Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni
• Effetti sul ciclo mestruale
• Suicidalità
• Variazione della crescita e dello sviluppo mediante la misurazione di altezza, peso, livelli del fattore di crescita insulino-simile 1 (Insulin-Like Growth Factor-1, IGF-1) nel siero e stadiazione di Tanner (per le pazienti di età =7 anni o di età inferiore se clinicamente indicato in base alla comparsa del menarca o di altri segni di pubertà precoce) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to Protocol schedule of events table for detailed information |
| Si prega di fare riferimento allo schema delle procedure incluso nel protocollo per informazioni dettagliate |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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