E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Moderate to Severe Vasomotor Symptoms (Hot Flashes) Associated with Menopause |
Síntomas vasomotores (sofocos) de intensidad moderada a grave asociados a la menopausia |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hot Flashes Associated with Menopause |
Sofocos asociados a la menopausia |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10020407 |
E.1.2 | Term | Hot flashes |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of fezolinetant versus placebo on the frequency and severity of moderate to severe vasomotor symptoms (VMS). ● The estimand of the primary objective will use a hypothetical strategy and compare patients as though they had continued on the assigned treatment. |
Evaluar la eficacia de fezolinetant en comparación con un placebo en cuanto a la frecuencia y la intensidad de los síntomas vasomotores (SVM) entre moderados y leves. ● El estimando del objetivo principal usará una estrategia hipotética y comparará a las pacientes como si hubiesen continuado con el tratamiento asignado. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objective: ● To evaluate the efficacy of fezolinetant versus placebo on patient-reported sleep disturbance. Secondary objectives: ● To evaluate the effect of fezolinetant versus placebo on the frequency and severity of moderate to severe VMS at weekly time points. ● To evaluate the safety and tolerability of fezolinetant. |
Objetivo secundario fundamental: ● Evaluar la eficacia de fezolinetant en comparación con un placebo en cuanto a la alteración del sueño percibida por las pacientes. Objetivos secundarios: ● Evaluar el efecto de fezolinetant en comparación con un placebo en cuanto a la frecuencia y la intensidad de los SVM entre moderados y graves en puntos temporales semanales. ● Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de fezolinetant. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC)-approved written informed consent and privacy language as per national regulations must be obtained from the subject or legally authorized representative prior to any study-related procedures (including withdrawal of prohibited medication, if applicable). 2. Subject is born female, aged ≥40 years and ≤65 years of age at the screening visit. 3. Subject has a body mass index ≥ 18 kg/m2 and ≤ 38 kg/m2. 4. Subject must be seeking treatment or relief for VMS associated with menopause and confirmed as menopausal per 1 of the following criteria at the screening visit: ● Spontaneous amenorrhea for ≥ 12 consecutive months ● Spontaneous amenorrhea for ≥6 months with biochemical criteria of menopause (FSH > 40 IU/L); or ● Having had bilateral oophorectomy ≥ 6 weeks prior to the screening visit (with or without hysterectomy). 5. Within the 10 days prior to randomization, subject must have a minimum average of 7 to 8 moderate to severe HFs (VMS) per day, or 50 to 60 per week. 6. Subject is in good general health as determined on the basis of medical history and general physical examination, including a bimanual clinical pelvic examination and clinical breast examination devoid of relevant clinical findings, performed at the screening visit; hematology and biochemistry parameters, pulse rate and/or blood pressure and ECG within the reference range for the population studied, or showing no clinically relevant deviations, as judged by the investigator. 7. Subject has documentation of a normal/negative or no clinically significant findings mammogram (obtained at screening or within the prior 12 months of study enrollment). Appropriate documentation includes a written report or an electronic report indicating normal/negative or no clinically significant mammographic findings. 8. Subject is willing to undergo a TVU to evaluate the uterus and ovaries at screening and at week 52 (EOT), and for subjects who are withdrawn from the study prior to completion, a TVU at the ED visit. This is not required for subjects who have had a partial (supra-cervical) or full hysterectomy. 9. Subject is willing to undergo an endometrial biopsy at screening and at week 52 (EOT), for subjects with uterine bleeding, and for subjects who are withdrawn from the study prior to completion. This is not required for subjects who have had a partial (supracervical) or full hysterectomy. 10. Subject has documentation of a normal or not clinically significant Pap test (or equivalent cervical cytology) in the opinion of the investigator within the previous 9 months or at screening. 11. Subject has a negative urine pregnancy test at screening. 12. Subject has a negative serology panel (i.e., negative hepatitis B surface antigen, negative hepatitis C virus antibody and negative human immunodeficiency virus antibody screens) at screening. 13. Subject agrees not to participate in another interventional study while participating in the present study. |
1. La paciente o su representante legal autorizado facilitarán el consentimiento informado y el texto sobre privacidad por escrito, aprobado por el Comité de Ética independiente (CEI) conforme a la normativa, antes de que se realice cualquier procedimiento relacionado con el estudio (incluida la retirada de medicación prohibida, si procede). 2. La paciente es mujer, de ≥40 y ≤65 años en la visita de selección. 3. La paciente cuenta con un índice de masa corporal ≥18 kg/m2 y ≤38 kg/m2. 4. La paciente busca tratamiento o alivio para los SVM derivados de la menopausia y tiene menopausia confirmada mediante uno de los siguientes criterios en la visita de selección: ● amenorrea espontánea durante ≥12 meses consecutivos ● amenorrea espontánea durante ≥6 meses con criterios bioquímicos de menopausia (FSH >40 UI/l); o ● haberse sometido a una ovariectomía bilateral ≥6 semanas antes de la visita de selección (con o sin histerectomía). 5. En los 10 días previos a la aleatorización, la paciente deberá presentar una media mínima diaria de 7 a 8 sofocos (SVM) de intensidad moderada a grave o de 50 a 60 a la semana. 6. La paciente presenta un buen estado de salud general, determinado mediante su historia médica y la exploración física general, incluidas una exploración pélvica clínica bimanual y una exploración clínica de mama libres de hallazgos clínicos relevantes realizadas en la visita de selección, parámetros de hematología y bioquímica, pulso o tensión arterial y ECG dentro de los intervalos de referencia para la población estudiada o sin desviaciones clínicamente relevantes en opinión del investigador. 7. La paciente cuenta con documentación de una mamografía normal/negativa o sin hallazgos clínicamente significativos (obtenida en la selección o en los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio). Para ser considerada adecuada, la documentación debe incluir un informe por escrito o electrónico que indique que la mamografía es normal/negativa o que no presenta hallazgos clínicamente significativos. 8. La paciente está dispuesta a someterse a una ETV para evaluar el útero y los ovarios en la selección y en la semana 52 (FdT) y, en el caso de las pacientes retiradas del estudio antes de la finalización, se hará una ETV en la visita de SA. Esto no será necesario en el caso de las pacientes que se hayan sometido a una histerectomía parcial (supracervical) o total. 9. La paciente está dispuesta a someterse a una biopsia de endometrio en la selección y en la semana 52 (FdT) en el caso de las pacientes con hemorragia uterina o retiradas del estudio antes de su finalización. Esto no será necesario en el caso de las pacientes que se hayan sometido a una histerectomía parcial (supracervical) o total. 10. La paciente cuenta con documentación de una prueba de Papanicolau normal o no clínicamente significativa (o citología cervical equivalente), en opinión del investigador, realizada en los 9 meses anteriores o en la selección. 11. La paciente ha obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina realizada en la selección. 12. La paciente cuenta con un perfil de serología negativo (es decir, antígeno de superficie virus de la hepatitis B negativo, anticuerpo del virus de la hepatitis C negativo y anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana negativo) en la selección. 13. La paciente acepta no participar en otro estudio intervencionista mientras participe en este estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject uses a prohibited therapy (strong or moderate CYP1A2 inhibitors, HRT, hormonal contraceptive or any treatment for VMS [prescription, over the counter or herbal]) or is not willing to wash out and discontinue use of such drugs for the full duration of study conduct. 2. Subject has known substance abuse or alcohol addiction within 6 months of screening, as assessed by the investigator. 3. Subject has previous or current history of a malignant tumor, except for basal cell carcinoma. 4. Subject has hypertension defined as systolic blood pressure ≥ 130 mmHg or diastolic blood pressure as ≥ 80 mmHg based on an average of 2 to 3 readings at screening and randomization. Subjects with a medical history with hypertension who are well controlled may be enrolled at the discretion of the investigator. 5. Subject has history of severe allergy, hypersensitivity or intolerance to drugs in general, including the study drug and any of its excipients. 6. For subjects with a uterus: Subject has an unacceptable result from the TVU assessment at screening (i.e., full length of endometrial cavity cannot be visualized or presence of a clinically significant finding). 7. For subjects with a uterus: Subject has an endometrial biopsy confirming presence of disordered proliferative endometrium, endometrial hyperplasia, endometrial cancer or other clinically significant findings in the opinion of the investigator at screening. A biopsy with insufficient material for evaluation, or unevaluable material, is acceptable provided the endometrial thickness is less than 4 mm. 8. Subject has a history within the last 6 months of undiagnosed uterine bleeding. 9. Subject has a history of seizures or other convulsive disorders. 10. Subject has a medical condition or chronic disease (including history of neurological [including cognitive], hepatic, renal, cardiovascular, gastrointestinal, pulmonary [e.g., moderate asthma], endocrine or gynecological disease) or malignancy that could confound interpretation of the study outcome in the opinion of the investigator. 11. Subject has active liver disease, jaundice, elevated liver aminotransferases (ALT or AST), elevated total or direct bilirubin, elevated INR, or elevated alkaline phosphatase (ALP). Patients with mildly elevated ALT or AST up to <1.5 times the upper limit of normal (ULN) can be enrolled if total and direct bilirubin are normal. Patients with mildly elevated ALP (up to <1.5 x ULN) can be enrolled if cholestatic liver disease is excluded and no cause other than fatty liver is diagnosed. Patients with Gilbert’s syndrome with elevated total bilirubin may be enrolled as long as direct bilirubin, hemoglobin, and reticulocytes are normal. 12. Subject has creatinine > 1.5 × ULN; or estimated glomerular filtration rate (eGFR) using the Modification of Diet in Renal Disease formula < 59 mL/min per 1.73 m2 at screening. 13. Subject has a history of suicide attempt or suicidal behavior within the last 12 months or has suicidal ideation within the last 12 months (a response of “yes” to question 4 or 5 on the suicidal ideation portion of the Columbia Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]), or who is at significant risk to commit suicide, as assessed by the investigator at screening and at visit 2 (randomization). 14. Subject has had previous exposure with fezolinetant. 15. Subject is participating concurrently in another interventional study or participated in an interventional study within 28 days prior to screening, or received any investigational drug within 28 days or within 5 half-lives prior to screening, whichever is longer. |
1. La paciente usa un tratamiento prohibido (inhibidores potentes o moderados del CYP1A2, TRH, anticonceptivos hormonales o algún tratamiento para los SVM [con o sin receta o fitoterapia]) o no accede a un periodo de reposo farmacológico y a suspender el uso de dichos fármacos durante la realización del estudio. 2. La paciente ha abusado de sustancias estupefacientes o del alcohol en los 6 meses anteriores a la selección, según evaluación del investigador. 3. La paciente tiene antecedentes o sufre actualmente una neoplasia maligna, excepto el carcinoma basocelular. 4. La paciente padece hipertensión, definida como tensión arterial sistólica ≥130 mmHg o diastólica ≥80 mmHg según una media de 2 o 3 lecturas en la selección y la aleatorización. Las pacientes con antecedentes médicos de hipertensión bien controlada podrán participar a discreción del investigador. 5. La paciente tiene antecedentes de alergia grave, hipersensibilidad o intolerancia a los fármacos en general, incluido el fármaco del estudio y sus excipientes. 6. Para pacientes con útero: la paciente presenta un resultado inaceptable en la ETV en la selección (es decir, no se puede ver la totalidad de la cavidad endometrial o hay un hallazgo clínicamente significativo). 7. Para pacientes con útero: la paciente presenta en la selección un resultado de una biopsia de endometrio que confirma la presencia de endometrio proliferativo desordenado, hiperplasia de endometrio, cáncer de endometrio u otros hallazgos clínicamente significativos en opinión del investigador. Se aceptará una biopsia con material insuficiente para la evaluación o material no evaluable siempre que el grosor del endometrio sea inferior a 4 mm. 8. La paciente presenta antecedentes en los 6 meses anteriores de hemorragia uterina no diagnosticada. 9. La paciente tiene antecedentes de epilepsia u otros trastornos convulsivos. 10. La paciente padece una afección o enfermedad crónica (incluidos trastornos neurológicos —y cognitivos—, hepáticos, renales, cardiovasculares, digestivos, pulmonares —como asma moderada—, endocrinos y ginecológicos) o una neoplasia que, en opinión del investigador, podría confundir la interpretación de los resultados. 11. La paciente padece una hepatopatía activa, ictericia o aminotransferasas hepáticas elevadas (ALT o AST), bilirrubina total o directa elevada, CIN elevado o fosfatasa alcalina (FA) elevada. Las pacientes con ALT o AST ligeramente elevadas, hasta >1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), podrán participar si la bilirrubina total y directa son normales. Las pacientes con FA ligeramente elevada (hasta <1,5 el LSN) podrán participar si la hepatopatía colestásica queda excluida y no se diagnostica otra causa que no sea el hígado graso. Las pacientes con síndrome de Gilbert y bilirrubina total elevada podrán participar siempre que la bilirrubina directa, la hemoglobina y los reticulocitos sean normales. 12. La paciente presenta un nivel de creatinina >1,5 el LSN o una filtración glomerular estimada (FGe) según la fórmula de la modificación de la dieta en las nefropatías <59 ml/min por cada 1,73 m2 en la selección. 13. La paciente tiene antecedentes de intento de suicidio o conducta suicida en los últimos 12 meses o ha tenido ideas suicidas en los últimos 12 meses (una respuesta afirmativa en la pregunta 4 o 5 de la parte de ideas suicidas de la Escala de Columbia para evaluar la intensidad de la ideación suicida [C-SSRS]) o presenta un riesgo considerable de suicidarse, según evaluación del investigador en la selección y en la visita 2 (aleatorización). 14. La paciente ha estado expuesta anteriormente a fezolinetant. 15. La paciente está participando al mismo tiempo en otro estudio intervencionista o ha participado en un estudio intervencionista en los 28 días anteriores a la selección, o ha recibido un fármaco en fase de investigación en los 28 días o 5 semividas anteriores a la selección, el período que sea más largo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Co-primary: ● Mean change in the frequency of moderate to severe VMS from baseline to week 4 ● Mean change in the frequency of moderate to severe VMS from baseline to week 12 ● Mean change in the severity of moderate to severe VMS from baseline to week 4 ● Mean change in the severity of moderate to severe VMS from baseline to week 12 |
Variables coprincipales: ● Cambio medio en la frecuencia de los SVM de intensidad moderada a grave entre el periodo inicial y la semana 4. ● Cambio medio en la frecuencia de los SVM de intensidad moderada a grave entre el periodo inicial y la semana 12. ● Cambio medio en la intensidad de los SVM moderados a graves entre el periodo inicial y la semana 4. ● Cambio medio en la intensidad de los SVM moderados a graves entre el periodo inicial y la semana 12. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Co-primary: ● Mean change in the frequency of moderate to severe VMS from baseline to week 4 ● Mean change in the frequency of moderate to severe VMS from baseline to week 12 ● Mean change in the severity of moderate to severe VMS from baseline to week 4 ● Mean change in the severity of moderate to severe VMS from baseline to week 12 |
Variables coprincipales: ● Cambio medio en la frecuencia de los SVM de intensidad moderada a grave entre el periodo inicial y la semana 4. ● Cambio medio en la frecuencia de los SVM de intensidad moderada a grave entre el periodo inicial y la semana 12. ● Cambio medio en la intensidad de los SVM moderados a graves entre el periodo inicial y la semana 4. ● Cambio medio en la intensidad de los SVM moderados a graves entre el periodo inicial y la semana 12. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary: ● Mean change in the Patient-reported Outcomes Measurement Information System Sleep Disturbance – Short Form 8b (PROMIS SD SF 8b) Total Score from baseline to week 12 Secondary: ● Mean change in the frequency of moderate and severe VMS from baseline to each week up to week 12 ● Mean change in the severity of moderate and severe VMS from baseline to each week up to week 12 ● Mean percent reduction in the frequency of moderate and severe VMS from baseline to each week up to week 12 ● Percent reduction ≥ 50% and at 100% in the frequency of moderate and severe VMS from baseline to each week up to week 12 ● Mean change in the frequency of moderate to severe VMS from baseline to week 24 (descriptive) ● Mean change in the severity of moderate to severe VMS from baseline to week 24 (descriptive) |
Variable secundaria fundamental: ● Cambio medio en la puntuación total entre el periodo inicial y la semana 12 en el Sistema de información de medición de resultados percibidos por los pacientes sobre alteración del sueño – Cuestionario breve 8b (PROMIS SD SF 8b). Variables secundarias: ● Cambio medio en la frecuencia de los SVM de intensidad .moderada y grave entre el periodo inicial y cada semana hasta la semana 12. ● Cambio medio en la intensidad de los SVM moderados y graves entre el periodo inicial y cada semana hasta la semana 12. ● Reducción porcentual media en la frecuencia de los SVM de intensidad moderada y grave entre el periodo inicial y cada semana hasta la semana 12. ● Reducción porcentual ≥50 % y del 100 % en la frecuencia de los SVM de intensidad moderada y grave entre el periodo inicial y cada semana hasta la semana 12. ● Cambio medio en la frecuencia de los SVM de intensidad .moderada a grave entre el periodo inicial y la semana 24 (descriptivo) ● Cambio medio en la intensidad de los SVM moderados a graves entre el periodo inicial y la semana 24 (descriptivo). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary: ● Mean change in the frequency of moderate and severe VMS from baseline to each week up to week 12 ● Mean change in the severity of moderate and severe VMS from baseline to each week up to week 12 ● Mean percent reduction in the frequency of moderate and severe VMS from baseline to each week up to week 12 ● Percent reduction ≥ 50% and at 100% in the frequency of moderate and severe VMS from baseline to each week up to week 12 ● Mean change in the frequency of moderate to severe VMS from baseline to week 24 (descriptive) ● Mean change in the severity of moderate to severe VMS from baseline to week 24 (descriptive) |
Variable secundaria fundamental: Cambio medio en la puntuación total entre el periodo inicial y la semana 12 en el Sistema de información de medición de resultados percibidos por los pacientes sobre alteración del sueño – Cuestionario breve 8b (PROMIS SD SF 8b). Variables secundarias: Cambio medio en la frecuencia de los SVM de intensidad .moderada y grave entre el periodo inicial y cada semana hasta la semana 12. Cambio medio en la intensidad de los SVM moderados y graves entre el periodo inicial y cada semana hasta la semana 12. Reducción porcentual media en la frecuencia de los SVM de intensidad moderada y grave entre el periodo inicial y cada semana hasta la semana 12. (por falta de espacio revisar E.5.2 en inglés) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Todos los sujetos recibirán el tratamiento activo después de 12 semanas de tratamiento |
After 12 weeks of treatment, all subjects will receive active treatment. |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Czech Republic |
Germany |
Hungary |
Poland |
Romania |
Spain |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultima visita del último sujeto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |