| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| acquired thrombotic thrombocytopenic purpura (aTTP) |
| púrpura trombocitopénica trombótica adquirida (PTTa) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| acquired blood disorder |
| trastorno sanguíneo adquirido |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10043648 |
| E.1.2 | Term | Thrombotic thrombocytopenic purpura |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Co-Primary:
1. Assess the PK of ADAMTS-13 in aTTP subjects treated for an acute episode by daily plasma exchange (PEX), immunosuppressant therapy, with or without SHP655 supplementation
2. Study the PK/PD relationship between ADAMTS-13 levels and pathophysiological biomarkers, as well as clinical efficacy parameters |
Coprincipales:
1.Evaluar la FC de ADAMTS-13 en sujetos con PTTa tratados por un episodio agudo con PF diaria o tratamiento inmunosupresor, con o sin administración complementaria de SHP655.
2.Estudiar la relación de FC/FD entre los niveles de ADAMTS-13 y los biomarcadores fisiopatológicos, así como los parámetros de eficacia clínica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
PK/PD Objectives
1. Evaluate changes in levels of ADAMTS-13 binding and inhibitory autoantibodies in response to daily PEX, with or without SHP655 supplementation, during the acute episode and up to 30 days after the resolution of the TTP episode
2. Evaluate ADAMTS-13 activity levels in subjects up to 30 days after TTP episode remission
3. Specify dose(s) of SHP655 needed to achieve and maintain adequate plasma levels of rADAMTS-13
Safety/Efficacy Objectives
1. Assess the safety and immunogenicity of two regimens of SHP655 supplementation administered during an acute TTP episode in subjects undergoing PEX treatment and immunosuppressant therapy
2. Evaluate the occurrences of aTTP related complications, aTTP relapses, exacerbations and end-organ function improvement
3. Evaluate the time to aTTP related complications, aTTP relapses, exacerbations and end-organ function improvement
4. Evaluate the occurrence of procedure related adverse events |
Objetivos de FC/FD
1.Evaluar los cambios en los niveles de autoanticuerpos de unión e inhibidores de ADAMTS-13 en respuesta a la PF diaria, con o sin administración complementaria de SHP655, durante el episodio agudo y hasta 30 días después de la resolución del episodio de PTT.
2.Evaluar los niveles de actividad de ADAMTS-13 en los sujetos hasta 30 días después de la remisión de un episodio de PTT.
3.Especificar las dosis necesarias de SHP655 para lograr y mantener de forma adecuada los niveles plasmáticos de rADAMTS-13 para respaldar la inducción de la remisión y para reducir el número de procedimientos necesarios de PF para el tratamiento de los episodios agudos de PTTa |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject or legally authorized representative voluntarily signs informed consent. For subjects unable to provide consent, a fully recognized medical proxy may be used according to local laws.
2. Subject is 18 to 75 years old at the time of screening.
3. Subject has been diagnosed with primary or secondary autoimmune aTTP based on the following criteria:
a. Thrombocytopenia [drop in platelet count ≥50% or platelet count < 100,000/μL];
No more than 3 subjects per arm may be enrolled with a screening platelet count ≥50,000/ μL.
b. Microangiopathic hemolytic anemia [elevation of lactate dehydrogenase (LDH) >2-fold or by presence or increase of schistocytes in peripheral blood smear].
4. Willingness to fully comply with study procedures and requirements, and intention to initiate plasma exchange (PEX). Subjects may be provisionally entered into the trial and undergo randomization pending the results of the ADAMTS-13 activity, anti-ADAMTS-13 antibody, and genetic testing for cTTP.
5. If female of childbearing potential, subject presents with a negative pregnancy test and agrees to employ adequate birth control measures for the duration of the study. Sexually active males must use an accepted and effective method of contraception during the treatment and until a minimum of 16 days after the last dose administered. |
1.El sujeto o su representante legal firman el consentimiento informado de forma voluntaria. Un representante médico plenamente reconocido puede actuar en representación de los sujetos que no pueden dar su consentimiento, según la legislación local.
2. El sujeto tiene entre 18 y 75 años en el momento de la selección
3.El sujeto ha sido diagnosticado con PTTa autoinmune primaria o secundaria, en función de los siguientes criterios:
a.Trombocitopenia (descenso en el recuento de plaquetas ≥50 % o un recuento de plaquetas <100 000/µl).
No se puede inscribir a más de 3 sujetos por grupo con un recuento de plaquetas de ≥50 000/µl en la selección.
b.Anemia hemolítica microangiopática (aumento de lactato deshidrogenasa [LDH] de más del doble o por la presencia o incremento de esquistocitos en el frotis de sangre periférica).
4.Disposición para cumplir plenamente con los procedimientos y requisitos del estudio e intención de comenzar una PF. Es posible que los sujetos comiencen el ensayo y se sometan a la aleatorización a la espera de los resultados de la actividad de ADAMTS-13, el anticuerpo anti-ADAMTS-13 y las pruebas genéticas de PTTc.
5.En el caso de mujeres en edad fértil, deben presentar una prueba de embarazo negativa y acceder a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el estudio. Los hombres sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo aceptado y eficaz durante el tratamiento y hasta un mínimo de 16 días después de la última dosis administrada. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has been diagnosed with congenital TTP.
2. Subject has plasma ADAMTS-13 activity> 10% of normal at the central lab.
3. Subject has been diagnosed with another cause of thrombotic microangiopathy (TMA) including: DIC, disseminated malignancy, malignant hypertension, hematopoietic stem cell transplantation, shiga toxin-related
and atypical HUS, drug toxicity (e.g. gemcitabine, mitomycin C, clopidogrel) and pregnancy-related thrombocytopenia syndromes (e.g. HELLP, eclampsia).
4. Subject has been exposed to another IP within 30 days prior to enrollment or is scheduled to participate in another clinical study involving IP or investigational device during the course of the study.
5. Subject has received caplacizumab within 3 months of study enrollment.
6. Subject is human immunodeficiency virus positive (HIV+) with unstable disease or CD4+ count ≤200 cells/mm3 within 3 months screening.
7. Subject has had a previous aTTP event in the past 30 days.
8. Subject has another underlying progressive fatal disease and/or life expectancy of less than 3 months.
9. Subject is identified by the investigator as being unable or unwilling to cooperate with study procedures.
10. Subject suffers from a mental condition rendering him/her unable to understand the nature, scope, and possible consequences of the study and/or evidence of an uncooperative attitude. However, a fully recognized medical proxy will be permitted to provide consent.
11. If female, subject is pregnant or lactating.
12. Subject is a family member or employee of the Sponsor or investigator.
13. Any contraindication to PEX, methylprednisolone and/or rituximab as per prescribing information.
14. Known life-threatening hypersensitivity reaction, including anaphylaxis, to the parent molecule ADAMTS-13, hamster protein, or other constituents of SHP655. |
1. Sujetos diagnosticados con PTT congénita.
2.Sujetos con una actividad plasmática de ADAMTS-13 >10 % del nivel normal en el laboratorio central.
3.Sujetos a los que se les ha diagnosticado otra causa de MAT, incluyendo: CID, neoplasia maligna diseminada, hipertensión maligna, trasplante de células madre hematopoyéticas, SUH atípico y relacionado con la toxina Shiga, toxicidad farmacológica (p. ej., gemcitabina, mitomicina C, clopidogrel) y síndromes de trombocitopenia relacionados con el embarazo (p. ej., síndrome de hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia [HELLP] y eclampsia).
4.Sujetos que han estado expuestos a otro PEI en los 30 días anteriores a la inscripción o está programado que participen en otro estudio clínico con un PEI o un dispositivo en investigación durante el transcurso de este estudio.
5.Sujetos que han recibido caplacizumab en los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
6.Sujetos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH+) y enfermedad inestable o recuento de CD4+ ≤200 células/mm3 en los 3 meses anteriores a la selección.
7.Sujetos que han tenido un episodio de PTTa en los últimos 30 días.
8.Sujetos que presentan otra enfermedad mortal progresiva subyacente y/o una esperanza de vida inferior a los 3 meses.
9.Determinación por el investigador de que el sujeto no es capaz de colaborar con los procedimientos del estudio o no está dispuesto a hacerlo.
10.Sujetos con una enfermedad mental que les incapacita para entender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del estudio, o bien con indicios de una actitud poco colaboradora. Sin embargo, un representante médico plenamente reconocido podrá dar su consentimiento.
11.Mujeres que estén embarazadas o en periodo de lactancia.
12.Sujetos que son familiares o empleados del promotor o el investigador.
13.Cualquier contraindicación para la PF, metilprednisolona y/o rituximab, según la ficha técnica.
14.Reacción de hipersensibilidad que amenaza la vida, incluida la anafilaxis, a la molécula principal ADAMTS-13, proteína de hámster u otros constituyentes de SHP655. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. ADAMTS-13 activity levels
2. Platelet count and LDH levels |
1.Niveles de actividad de ADAMTS-13
2.Recuento de plaquetas y niveles de LDH |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Various time points throughout the study |
| Varios puntos de tiempo a lo largo del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
PK/PD Endpoints
1. The PK/PD temporal relationship of efficacy parameters (e.g., platelet count, LDH levels), as a function of ADAMTS-13 activity
2. The ADAMTS-13 binding and inhibitory autoantibody levels in response to daily PEX, with or without SHP655 supplementation, during the acute TTP episode and up to 30 days after resolution
3. ADAMTS-13 activity levels in subjects receiving additional SHP655 for up to 30 days after the resolution of the TTP episode
4. The relationship between ADAMTS-13 activity and end-organ disease status (e.g., renal, neurologic, and cardiac)
5. PK parameters such as incremental recovery, area under the curve, systemic and antibody induced clearance, maximum ADAMTS-13 activity between PEX or SHP 655 infusions, and trough levels prior PEX
6. Occurrence of ADAMTS-13 activity trough levels >10%
Safety/Efficacy endpoints
1. Time to normalization of platelet count, defined as platelet count ≥ 150,000/μL, which must be confirmed by a second normal platelet count ≥ 150,000/μL and LDH <2 ULN 48 hours following initial normalization
2. Occurrence of remission, defined as a normal platelet count and LDH <2 ULN for at least 48 hours following initial normalization of platelet count (acute episode period)
3. Time to first exacerbation (aTTP episode ≤30 days following remission)
4. Time to relapse (aTTP episode >30 days following remission)
5. Occurrence of exacerbation
6. Occurrence of relapse
7. Occurrence of major clinical events related to TTP including: a. Death, b. Stroke, c. MI
d. Organ dysfunction not normalized within the 90-day observation period; i. Chronic renal insufficiency, ii. Neurologic impairment, iii. Neurocognitive deficits.
8. Incidence of major clinical events related to PEX, including clinically relevant bleeding (modified ITP score) or thrombosis at the site of line insertion, adverse reactions to plasma, including citrate reactions, allergic reactions, and TRALI
9. Changes in the titer of binding and inhibitory antibodies to ADAMTS-13
10. Occurrence of antibodies to SHP655
11. Incidence of AEs and SAEs, and specifically product-related AEs and SAEs
12. Clinically relevant changes in vital signs, clinical chemistry, and hematology |
Criterios de valoración farmacocinéticos
1.La relación temporal de FC/FD de los parámetros de eficacia (p. ej., recuento de plaquetas, niveles de LDH), como una función de la actividad de ADAMTS-13.
2.Los niveles de anticuerpos de unión e inhibidores de ADAMTS-13 en respuesta a la PF diaria, con o sin administración complementaria de SHP655, durante el episodio agudo de PTT y hasta 30 días después de la resolución.
3.Niveles de actividad de ADAMTS-13 en sujetos que reciben SHP655 adicional durante un máximo de 30 días después de la resolución del episodio de PTT.
4.La relación entre la actividad de ADAMTS-13 y el estado de enfermedad del órgano diana (p. ej., enfermedades renales, neurológicas y cardíacas).
5.Los parámetros de FC, como la recuperación incremental, el área bajo la curva, el aclaramiento inducido por anticuerpos y sistémico, la actividad máxima de ADAMTS-13 entre las PF o las infusiones de SHP655, y niveles mínimos de la PF.
6.Incidencia de niveles mínimos > 10% de la actividad de ADAMTS-13.
Criterios de valoración de la seguridad y la eficacia
1.Tiempo hasta la normalización del recuento de plaquetas, que se define como un recuento de plaquetas ≥150 000/µl, que se debe confirmar con un segundo recuento normal de plaquetas de ≥150 000/µl y LDH <2 LSN en un plazo de 48 horas después de la normalización inicial.
2.Aparición de remisión, que se define como un recuento normal de plaquetas y LDH <2 LSN durante un plazo mínimo de 48 horas después de la normalización inicial del recuento de plaquetas (periodo de episodio agudo).
3.Tiempo hasta la primera exacerbación (episodio de PTTa ≤30 días después de la remisión).
4.Tiempo hasta la recaída (episodio de PTTa >30 días después de la remisión).
5.Incidencia de exacerbaciones.
6.Incidencia de recaídas.
7.Aparición de acontecimientos clínicos importantes relacionados con la PTT, como:
a.Muerte b.Accidente cerebrovascular c.IM d.Disfunción orgánica no normalizada en el periodo de observación de 90 días i.Insuficiencia renal crónica ii.Deterioro neurológico iii.Deficiencias neurocognitivas
8.Incidencia de acontecimientos clínicos importantes relacionados con la PF, como sangrado de importancia clínica (puntuación de TIP modificada) o trombosis en el lugar de la inserción de la vía, reacciones adversas al plasma, que incluyen reacciones al citrato, reacciones alérgicas y lesión pulmonar aguda producida por transfusión (TRALI).
9.Cambios en el título de anticuerpos inhibidores y de unión de ADAMTS-13.
10.Aparición de anticuerpos contra SHP655.
11.Incidencia de AA y AAG y, concretamente, AA y AAG relacionados con el producto.
12.Cambios relevantes clínicamente en constantes vitales, bioquímica clínica y hematología. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Various time points throughout the study |
| Varios puntos de tiempo a lo largo del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Subject Last Visit |
| Ultima visita Ultimo Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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