E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
acquired thrombotic thrombocytopenic purpura (aTTP) |
porpora trombotica trombocitopenica acquisita (aTTP) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
acquired blood disorder |
disturbo del sangue acquisito |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10043648 |
E.1.2 | Term | Thrombotic thrombocytopenic purpura |
E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Co-Primary:
1. Assess the PK of ADAMTS-13 in aTTP subjects treated for an acute episode by daily plasma exchange (PEX), immunosuppressant therapy, with or without SHP655 supplementation
2. Study the PK/PD relationship between ADAMTS-13 levels and pathophysiological biomarkers, as well as clinical efficacy parameters |
Co-primari: 1. Valutare la farmacocinetica (PK) di ADAMTS-13 in soggetti con aTTP trattati per un episodio acuto mediante plasmaferesi (PEX), terapia immunosoppressiva, con o senza integrazione di SHP655 2. Studiare la relazione PK/farmacodinamica (PD) tra i livelli di ADAMTS-13 e i biomarcatori fisiopatologici, così come i parametri di efficacia clinica |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
PK/PD Objectives
1. Evaluate changes in levels of ADAMTS-13 binding and inhibitory autoantibodies in response to daily PEX, with or without SHP655 supplementation, during the acute episode and up to 30 days after the resolution of the TTP episode
2. Evaluate ADAMTS-13 activity levels in subjects up to 30 days after TTP episode remission
3. Specify dose(s) of SHP655 needed to achieve and maintain adequate plasma levels of rADAMTS-13
Safety/Efficacy Objectives
1. Assess the safety and immunogenicity of two regimens of SHP655 supplementation administered during an acute TTP episode in subjects undergoing PEX treatment and immunosuppressant therapy
2. Evaluate the occurrences of aTTP related complications, aTTP relapses, exacerbations and end-organ function improvement
3. Evaluate the time to aTTP related complications, aTTP relapses, exacerbations and end-organ function improvement
4. Evaluate the occurrence of procedure related adverse events |
Obiett PK/PD 1.Valu variazioni nei livel di autoanticorpi leganti e inibitori anti-ADAMTS-13 in risposta alla PEX giornaliera, con o senza integrazione di SHP655, durante l’episodio acuto e fino a 30 giorni dopo la risoluzione dell’episodio di TTP 2.Valu livelli di attività di ADAMTS-13 nei sogg fino a 30 giorni dop la remiss dell’episodio di TTP 3.Specifi dose/i di SHP655 necessaria/e per raggiungere e mantenere adeguati livell plasmatici di rADAMTS-13 Obiett di sicur/effic 1.Valu sicur e l’immunogenicità di due regimi di integrazione con SHP655 somministr durante episodio acuto di TTP in sogg sottoposti al trattamento con PEX e alla terapia immunosoppressiva 2.Valu insorgenza di complicaz legate all’aTTP, recidive dell’aTTP, riacutizzazioni e migliorame nella funzional dell’organ terminal 3.Valu tempo all’insorgenza di complicaz legate all’aTTP, recidive dell’aTTP, riacutizzazioni e miglioramento nella funzional dell’organ terminal 4.Valu l’insorgenza di AEs correlati alla procedura |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject or legally authorized representative voluntarily signs informed consent. For subjects unable to provide consent, a fully recognized medical proxy may be used according to local laws.
2. Subject is 18 to 75 years old at the time of screening.
3. Subject has been diagnosed with primary or secondary autoimmune aTTP based on the following criteria:
a. Thrombocytopenia [drop in platelet count =50% or platelet count < 100,000/µL];
¿ No more than 3 subjects per arm may be enrolled with a screening platelet count =50,000/ µL.
b. Microangiopathic hemolytic anemia [elevation of lactate dehydrogenase (LDH) >2-fold or by presence or increase of schistocytes in peripheral blood smear].
4. Willingness to fully comply with study procedures and requirements, and intention to initiate plasma exchange (PEX). Subjects may be provisionally entered into the trial and undergo randomization pending the results of the ADAMTS-13 activity, anti-ADAMTS-13 antibody, and genetic testing for cTTP.
5. If female of childbearing potential, subject presents with a negative pregnancy test and agrees to employ adequate birth control measures for the duration of the study. Sexually active males must use an accepted and effective method of contraception during the treatment and until a minimum of 16 days after the last dose administered. |
1. Firma volontaria del consenso informato da parte del soggetto o del suo rappresentante legalmente autorizzato. Per i soggetti non in grado di fornire il consenso, potrà essere usato un delegato medico pienamente riconosciuto in conformità alle leggi locali. 2. Il soggetto ha un’età compresa fra 18 e 75 anni al momento dello screening. 3. Al soggetto è stata diagnosticata un’aTTP autoimmune primaria o secondaria in base ai seguenti criteri: a. trombocitopenia (calo nella conta piastrinica =50% o una conta piastrinica <100.000/µl); ¿ Possono essere arruolati non più di 3 soggetti per braccio con una conta piastrinica allo screening =50,000/µl. b. anemia emolitica microangiopatica (aumento dei livelli di lattato deidrogenasi [LDH] >2 volte o determinata in base alla presenza o all’aumento di schistociti nello striscio di sangue periferico). 4. Disponibilità a rispettare totalmente le procedure e i requisiti di studio e intenzione di avviare la plasmaferesi (PEX). I soggetti possono essere provvisoriamente inseriti nella sperimentazione e sottoposti a randomizzazione in attesa dei risultati dell’attività ADAMTS-13, degli anticorpi anti-ADAMTS-13 e dell’analisi genetica per la cTTP. 5. Se di sesso femminile in età fertile, il soggetto deve avere un test di gravidanza negativo e acconsentire a impiegare misure contraccettive adeguate per tutta la durata dello studio. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo accettato ed efficace durante il trattamento e fino a un minimo di 16 giorni dopo l’ultima dose somministrata. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has been diagnosed with congenital TTP.
2. Subject has plasma ADAMTS-13 activity> 10% of normal.
3. Subject has been diagnosed with another cause of thrombotic microangiopathy (TMA) including: DIC, disseminated malignancy, malignant hypertension, hematopoietic stem cell transplantation, shiga toxin-related
and atypical HUS, drug toxicity (e.g. gemcitabine, mitomycin C, clopidogrel) and pregnancy-related thrombocytopenia syndromes (e.g. HELLP, eclampsia).
4. Subject has been exposed to another IP within 30 days prior to enrollment or is scheduled to participate in another clinical study involving IP or investigational device during the course of the study.
5. Subject has received caplacizumab within 3 months of study enrollment.
6. Subject is human immunodeficiency virus positive (HIV+) with unstable disease or CD4+ count =200 cells/mm3 within 3 months screening.
7. Subject has had a previous aTTP event in the past 30 days.
8. Subject has another underlying progressive fatal disease and/or life expectancy of less than 3 months.
9. Subject is identified by the investigator as being unable or unwilling to cooperate with study procedures.
10. Subject suffers from a mental condition rendering him/her unable to understand the nature, scope, and possible consequences of the study and/or evidence of an uncooperative attitude. However, a fully recognized medical proxy will be permitted to provide consent.
11. If female, subject is pregnant or lactating.
12. Subject is a family member or employee of the Sponsor or investigator.
13. Any contraindication to PEX, methylprednisolone and/or rituximab as per prescribing information. |
1. Al soggetto è stata diagnosticata la TTP congenita. 2. Il soggetto presenta attività di ADAMTS-13 nel plasma >10% del valore normale. 3. Al soggetto è stata diagnosticata un’altra causa di microangiopatia trombotica (TMA), tra cui: coagulazione intravascolare disseminata (CID), malignità diffusa, ipertensione maligna, trapianto di cellule staminali emopoietiche, sindrome emolitico-uremica (SEU) correlata alla tossina Shiga e atipica, tossicità farmacologica (ad es. gemcitabina, mitomicina C, clopidogrel) e sindromi trombocitopeniche associate alla gravidanza (es. sindrome HELLP [emolisi, aumento degli enzimi epatici e ridotta conta piastrinica], eclampsia). 4. Il soggetto è stato esposto a un altro IP nei 30 giorni precedenti l’arruolamento oppure è previsto che il soggetto partecipi a un altro studio clinico con un prodotto o un dispositivo sperimentale nel corso dello studio. 5. Il soggetto ha ricevuto caplacizumab entro 3 mesi dall’arruolamento nello studio. 6. Il soggetto è positivo al virus dell’immunodeficienza umana (HIV+) con malattia instabile o conta dei CD4+ =200 cellule/mm3 nei 3 mesi precedenti lo screening. 7. Il soggetto ha manifestato un precedente evento di aTTP negli ultimi 30 giorni. 8. Il soggetto è affetto da un’altra malattia progressiva sottostante con esito fatale e/o ha un’aspettativa di vita inferiore a 3 mesi. 9. Il soggetto viene identificato dallo sperimentatore come incapace o riluttante a seguire le procedure dello studio. 10. Il soggetto è affetto da una condizione mentale che lo rende incapace di comprendere la natura, l’ambito di applicazione e le possibili conseguenze dello studio e/o evidenzia un’attitudine di non collaborazione. Tuttavia, il consenso potrà essere fornito da un delegato medico pienamente riconosciuto. 11. Se di sesso femminile, il soggetto è in stato di gravidanza o sta allattando al seno. 12. Il soggetto è un familiare o un dipendente dello sponsor o dello sperimentatore. 13. Qualsiasi controindicazione a PEX, metilprednisolone e/o rituximab come da informazioni di prescrizione. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. ADAMTS-13 activity levels
2. Platelet count and LDH levels |
1. Livelli di attività di ADAMTS-13 2. Conta piastrinica e livelli di LDH |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Various time points throughout the study |
Vari punti di tempo durante lo studio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
PK/PD Endpoints
1. The PK/PD temporal relationship of efficacy parameters (e.g., platelet count, LDH levels), as a function of ADAMTS-13 activity
2. The ADAMTS-13 binding and inhibitory autoantibody levels in response to daily PEX, with or without SHP655 supplementation, during the acute TTP episode and up to 30 days after resolution
3. ADAMTS-13 activity levels in subjects receiving additional SHP655 for up to 30 days after the resolution of the TTP episode
4. The relationship between ADAMTS-13 activity and end-organ disease status (e.g., renal, neurologic, and cardiac)
5. PK parameters such as incremental recovery, area under the curve, systemic and antibody induced clearance, maximum ADAMTS-13 activity between PEX or SHP 655 infusions, and trough levels prior PEX
6. Occurrence of ADAMTS-13 activity trough levels >10%
Safety/Efficacy endpoints
1. Time to normalization of platelet count, defined as platelet count = 150,000/µL, which must be confirmed by a second normal platelet count = 150,000/µL and LDH <2 ULN 48 hours following initial normalization
2. Occurrence of remission, defined as a normal platelet count and LDH <2 ULN for at least 48 hours following initial normalization of platelet count (acute episode period)
3. Time to first exacerbation (aTTP episode =30 days following remission)
4. Time to relapse (aTTP episode >30 days following remission)
5. Occurrence of exacerbation
6. Occurrence of relapse
7. Occurrence of major clinical events related to TTP including: a. Death, b. Stroke, c. MI
d. Organ dysfunction not normalized within the 90-day observation period; i. Chronic renal insufficiency, ii. Neurologic impairment, iii. Neurocognitive deficits.
8. Incidence of major clinical events related to PEX, including clinically relevant bleeding (modified ITP score) or thrombosis at the site of line insertion, adverse reactions to plasma, including citrate reactions, allergic reactions, and TRALI
9. Changes in the titer of binding and inhibitory antibodies to ADAMTS-13
10. Occurrence of antibodies to SHP655
11. Incidence of AEs and SAEs, and specifically product-related AEs and SAEs
12. Clinically relevant changes in vital signs, clinical chemistry, and hematology |
1. Rapporto temporale PK/PD dei parametri di efficacia (ad es., conta piastrinica, livelli di LDH), come funzione dell’attività di ADAMTS-13 2. Livelli di autoanticorpi leganti e inibitori anti-ADAMTS-13 in risposta alla PEX giornaliera, con o senza integrazione di SHP655, durante l’episodio acuto di TTP e fino a 30 giorni dopo la risoluzione 3. Livelli di attività di ADAMTS-13 nei soggetti che ricevono ulteriore SHP655 per un massimo di 30 giorni dopo la risoluzione dell’episodio di TTP 4. Relazione temporale tra l’attività di ADAMTS-13 e lo stato di malattia dell’organo terminale (es., renale, neurologica e cardiaca) 5. Parametri PK quali recupero incrementale, area sotto la curva, clearance sistemica e indotta da anticorpi, attività massima di ADAMTS-13 tra PEX o le infusioni di SHP655 e livelli minimi pre-PEX 6. Comparsa dei livelli minimi di attività di ADAMTS-13 >10% Endpoint di sicurezza ed efficacia 1. Tempo alla normalizzazione della conta piastrinica, definito come conta piastrinica =150.000/µl, che deve essere confermata da una seconda conta piastrinica normale =150.000/µl e LDH <2 x ULN 48 ore dopo la normalizzazione iniziale 2. Insorgenza di remissione, definita come una conta piastrinica normale e LDH <2 x ULN per almeno 48 ore dopo la normalizzazione iniziale della conta piastrinica (periodo di episodi acuti) 3. Tempo alla prima riacutizzazione (episodio di aTTP =30 giorni dopo la remissione) 4. Tempo alla recidiva (episodio di aTTP >30 giorni dopo la remissione) 5. Episodio di riacutizzazione 6. Episodio di recidiva 7. Comparsa di eventi clinici rilevanti correlati alla TTP, tra cui: a. Decesso b. Ictus c. IM d. Disfunzione d’organo non normalizzata entro il periodo di osservazione di 90 giorni i. Insufficienza renale cronica ii. Compromissione neurologica iii. Deficit neurocognitivi. 8. Incidenza di eventi clinici rilevanti correlati alla PEX, tra cui emorragia clinicamente rilevante (punteggio modificato relativo alla porpora trombocitopenica idiopatica [PTI]) o trombosi nel sito di inserimento della linea, reazioni avverse al plasma, comprese reazioni al citrato, reazioni allergiche e lesione polmonare acuta correlata alla trasfusione (TRALI) 9. Modifiche nella titolazione degli anticorpi inibitori e leganti anti-ADAMTS-13 10. Sviluppo di anticorpi anti-SHP655 11. Incidenza di EA ed eventi avversi gravi (SAE) e in particolare EA e SAE correlati al prodotto 12. Variazioni clinicamente significative nei segni vitali, nella chimica clinica e nell’ematologia |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Various time points throughout the study |
Vari punti di tempo durante lo studio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
United States |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last Subject Last Visit |
Ultima visita dell'ultimo paziente |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |