| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Huntington's disease (HD) |
| Malattia di Huntington |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Huntington's disease is an inherited disease that causes the progressive breakdown (degeneration) of nerve cells in the brain |
| La malattia di Huntington è una malattia ereditaria che causa la progressiva disgregazione (degenerazione) delle cellule nervose nel cervello |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070668 |
| E.1.2 | Term | Huntington's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of RO7234292 |
| Per valutare la sicurezza e la tollerabilità di RO7234292 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non Applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Prior enrollment in a Roche sponsored or Genentech-sponsored study in HD for the RO7234292 development program that made provision for entry into an OLE study
- Ability and willingness to comply with the study protocol including the visit schedule and all assessments, in the investigator's judgment (apart from patients joining from Study BN40697 who are unable to undergo MRI)
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, during the treatment period and for 5 months after the final dose of study drug
- For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use a condom, and agreement to refrain from donating sperm during the treatment period and for 5 months after the final dose of study drug to avoid exposing the embryo
The following eligibility criteria only apply to patients who were eligible for Study BN40423 (GENERATION HD1) but were not randomized due to logistical challenges resulting from the COVID-19 pandemic
- Age 25-65 years
- Manifest HD diagnosis, defined as a diagnostic confidence level (DCL) score of 4
- Independence Scale (IS) score >= 70
- Genetically confirmed disease by direct DNA testing with a CAP score > 400
- Ability to read the words "red", "blue", and "green" in native language
- Ability to walk unassisted without a cane or walker and move about without a wheelchair on a daily basis as determined at screening and baseline visit
- Body mass index 16-32 kg/m2; total body weight > 40 kg
- Ability to undergo and tolerate MRI scans
- Ability to tolerate blood draws and lumbar punctures
- Creatinine clearance (CrCl) >= 60 mL/min (Cockcroft-Gault formula)
- Ability and willingness, in the investigator's judgment, to comply with all aspects of the protocol including completion of interviews and questionnaires for the duration of the study
- Stable medical, psychiatric, and neurological status for at least 12 weeks prior to screening and at the time of enrollment
- For women of childbearing potential: Agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures during the treatment period and for 5 months after the final dose of study drug
- For men: Agreement to remain abstinent or use a condom, and agreement to refrain from donating sperm during the treatment period and for 5 months after the final dose of study drug to avoid exposing the embryo. Men must refrain from donating sperm during this same period |
- Precedente arruolamento in uno studio sponsorizzato da Roche o da Genentech nell’ambito
del programma di sviluppo di RO7234292 per la MH che prevedeva l’ingresso in uno studio
di estensione in aperto (OLE)
- Capacità e volontà di rispettare il protocollo dello studio, compreso il piano delle visite e tutte
le valutazioni, secondo il parere dello sperimentatore (a parte i pazienti che partecipano allo studio BN40697 che non sono in grado di sottoporsi a RM)
- Per le donne potenzialmente fertili: consenso a praticare l’astinenza sessuale (astenersi dai
rapporti eterosessuali) oppure a utilizzare misure contraccettive, durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose del farmaco dello studio
- Per i pazienti di sesso maschile: consenso a praticare l’astinenza (evitare rapporti eterosessuali) o a utilizzare il profilattico e consenso ad astenersi dal donare liquido seminale durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l’ultima dose del farmaco dello studio per evitare l’esposizione dell’embrione.
I seguenti criteri di eleggibilità si applicano soltanto ai pazienti che erano risultati idonei per lo studio BN40423 (GENERATION-HD1), ma che non sono stati arruolati per i problemi logistici derivanti dalla pandemia di COVID-19.
- Età di 25-65 anni
- Diagnosi manifesta di MH, definita da un punteggio del livello di certezza diagnostica
(DCL) di 4
- Punteggio della Scala di indipendenza (SI) > 70
- Malattia geneticamente confermata mediante test del DNA diretto con punteggio CAP> 400
- Capacità di leggere le parole “rosso”, “blu” e “verde” nella propria lingua madre
- Capacità di percorrere a piedi e senza l’ausilio di un bastone o un deambulatore e di spostarsi senza una sedia a rotelle quotidianamente, secondo quanto stabilito alla visita di screening e basale
- Indice di massa corporea di 16-32 kg/m2; peso corporeo totale > 40 kg
- Capacità di sottoporsi e tollerare scansioni MRI
- Capacità di tollerare prelievi di sangue e PL
- Clearance della creatinina (CrCL) = 60 mL/min (formula di Cockcroft-Gault)
- Capacità e volontà, secondo il giudizio dello sperimentatore, di rispettare tutti gli aspetti del protocollo, inclusa la conduzione di colloqui e la compilazione di questionari per l’intera
durata dello studio
- Condizione medica, psichiatrica e neurologica stabile da almeno 12 settimane al momento dello screening e al momento dell’arruolamento
- Per le donne potenzialmente fertili: consenso a praticare l’astinenza sessuale (astenersi dai rapporti eterosessuali) oppure a utilizzare misure contraccettive durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose del farmaco dello studio
- Per i pazienti di sesso maschile: consenso a praticare l’astinenza (evitare rapporti
eterosessuali) o a utilizzare il profilattico e consenso ad astenersi dal donare liquido seminale durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l’ultima dose del farmaco dello studio per evitare l’esposizione dell’embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare liquido seminale durante questo stesso periodo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Withdrawal of consent from the preceding study
-Permanent discontinuation of RO7234292 for any drug-related safety concern during the preceding study or meeting of any study treatment discontinuation criteria specified in the preceding study at the time of enrollment into this study
-An ongoing, unresolved, clinically significant medical problem that in the judgment of the inv. would make it unsafe for the pt to participate in this study
-Antiplatelet or anticoagulant therapy within 14 days prior to inclusion or anticipated use during the study, including, but not limited to, aspirin (unless <=81 mg/day), clopidogrel, dipyridamole, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, and apixaban
-History of bleeding diathesis or coagulopathy
-Platelet count less than the lower limit of normal
-Concurrent participation in any therapeutic clinical trial (other than the preceding study)
-Study treatment (RO7234292) is commercially marketed in the pt’s country for the patient-specific disease and is accessible to the pt
-Pregnant or breastfeeding, or intending to become pregnant during the study or within 5 months after the final dose of study drug
The following eligibility criteria only apply to patients who were eligible for Study BN40423 (GENERATION HD1) but were not randomized due to logistical challenges resulting from the COVID-19 pandemic
-History of attempted suicide or suicidal ideation with plan that required hospital visit and/or change in level of care within 12 months prior to screening
-Current active psychosis, confusional state, or violent behavior
-Any serious medical condition or clinically significant lab., or vital sign abnormality or claustrophobia at screening that, in the inv.'s judgment, precludes the pt.'s safe participation in and completion of the study
-History known to the inv. or presence of an abnormal ECG that is clinically significant in the inv.'s opinion, including complete left bundle branch block, 2- or 3 degree atrioventricular heart block, or evidence of prior myocardial infarction
-Lifetime clinical diagnosis of chronic migraines
-Pregnant or breastfeeding, or intending to become pregnant during the study or within 5 months after the final dose of study drug
-Presence of an implanted shunt for the drainage of CSF or an implanted CNS catheter
-Positive for HCV or hepatitis B surface antigen (HBsAg) at screening
-Known HIV infection
-Current or previous use of an antisense oligonucleotide (is interfering RNA)
-Current or previous use of anti-psychotics prescribed for a primary independent psychotic disorder, cholinesterase inhibitors, memantine, amantadine, or riluzole within 12 wks from initiation of study treat.
-Treatment with inv. therapy within 4 wks or 5 drug elimination half lives prior to screening, whichever is longer
-Antiplatelet or anticoagulant therapy within 14 days prior to screening or anticipated use during the study
-History of bleeding diathesis or coagulopathy
-Platelet count less than the lower limit of normal
-History of gene therapy, cell transplantation, or any experimental brain surgery
-Concurrent participation in any therapeutic clinical trial.
-Drug and/or alcohol abuse or psychological or physiological dependency within 12 months prior to screening, as per the inv.'s judgment
-Poor peripheral venous access
-Scoliosis or spinal deformity or surgery making IT injection not feasible in an outpatient setting and potentially interfering with distribution of RO7234292 up the neuraxis
-An infection requiring oral or IV antibiotics within 14 days prior to screening and prior to random.
-Antiretroviral medications, including antiretroviral medication taken as prophylaxis within 12 months of study enrollment
-Malignancy within 5 yrs prior to screening, except basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix that has been successfully treated
-Preexisting intra-axial or extra-axial lesions as assessed by a centrally read MRI scan during screening |
| Revoca del cons.per lo st. prec. Sosp. Perm.del tratt.con RO7234292 per quals. problema di sic. correlato al f. durante lo studio prec. o soddisfacimento di qualsiasi crit. di sosp. del tratt. specificato nello st. Prec. al momento dell’arruol. in questo st. Problema medico clinic. Signif. in atto e nn risolto che sec. giudizio dello sperim. renderebbe poco sicura per il pt. la part. allo st.. Terap antiaggr. piastrinica o anticoagulante nei 14 gg prec. l’incl. o utilizzo previsto durante lo st., inclusi, ma a titolo nn esaustivo, aspirina (a meno che = 81 mg/die), clopidogrel, dipiridamolo, warfarin, dabigatran, rivaroxaban e apixaban. Anam. di diatesi emorragica o coagulopatia. Conta piastrinica inf. al limite inf. d norma. Part. concom. a un altro st. Clin. terapeutico (diverso dallo studio prec.). Tratt. dello st. (RO7234292) commercializzato nel Paese di residenza del pt, per la malattia spec del pt e accessibile al pt.Gravidanza o allatt, o gravid. pianificata durante lo st.o nei 5 mesi succ. all’ultima dose del farm. dello st. I seg. Cr. di escl. si applicano soltanto ai pts che erano risultati idonei per st BN40423 (GENERATION-HD1), ma che nn sono stati arruolati per i problemi logistici derivanti da COVID-19. Anam tentato suicidio o ideazione suicidaria con piano concreto (ideazione suicidaria att.) che abbia richiesto visita ospedaliera e/o la variazione del livello di cure nei 12 m. prec. lo screening. Psicosi attiva, stato confus. o comportamento violento in atto. Qua.si patol. grave o anomalia dei param. di lab. o dei parametri vitali o claustrofobia clinic. Signific. allo screening che, secondo parere sperim. precluda partecipazione sicura pt e la possibilità di completare lo st. Anam. nota allo sperim. o presenza di anomalie all’ECG che siano ritenute clinic.signif.dallo sperim., incluso blocco branca sx completo, blocco atrioventricolare di 2 o 3 grado o evidenza di pregr. infarto del miocardio. Diagnosi clinic di emicranie cron. nel corso vita. Gravidanza o allatt., o gravidanza pianificata durante lo st. o nei 5 mesi succ. all’ultima dose del f.dello st.. Presenza di shunt impiantato per drenaggio dell’LCS o di catetere impiantato nel SNC. Positività al virus HCV e all’antigene di superficie epatite B (HBsAg) allo screening. Nota infezione da HIV. Utilizzo attuale o prec.di oligonucleotide antisenso (compresi i siRNA). Utilizzo attuale o prec. di antipsicotici prescritti per dist. psicotico primario indip., inibitori della colinesterasi, memantina, amantadina o riluzolo nelle 12 sett. Prec. l’avvio del tratt. studio. Tratt. con una terapia sperim. nelle 4 sett. o 5 emivite di eliminazione del f. precedenti lo screening, attendendosi al periodo più lungo dei due.Terapia antiagg. piastrinica o anticoag. nei 14 gg precedenti l’incl. o utilizzo previsto durante st. Anam. di diatesi emorragica o coagulopatia. Conta piastrinica inf al limite infer. della norma. Anam. di terapia gen, trapianto di cell.o quals inter. chirurg. Sperim. al cervello. Partecipazione concom. a un altro st. Clin. Terap. Abuso o dip. psic. o fisiol. da farmaci e/o da alcol nei 12 mesi precedenti lo screening, secondo il giudizio dello sperimentatore. Scarso accesso ven. Periferico. Scoliosi o deformità o chirurgia vertebrale che rende non fattibile l’iniezione IT in ambito amb. e che potrebbe interferire con la distrib di RO7234292 lungo il neurasse. Infez. che richiede l’uso di antibiotici per os o e.v. nei 14 gg precedenti e durante lo screening e prima della random. Med. Antiretr., compresi antiretrovirali assunti come profilassi nei 12 m. prec. l’arruolam. nello st. Neoplasia maligna nei 5 aa prec lo screening, eccetto per carcinoma cutaneo a cell. basali o squamose o carcinoma in situ della cervice trattato con successo. Lesioni intra-assiali o extra-assiali preesistenti valutato centralmente sulla base di un esame di RM durante lo screening |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to the Adverse Event Severity Grading Scale
2. Change from baseline in targeted vital signs
3. Change from baseline in physical findings
4. Change from baseline in neurological findings
5. Change from baseline in behavioral findings, as assessed by the Columbia-Suicide Severity Rating Scale
6. Change from baseline in cognition
7. Change from baseline in targeted ECG results
8. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results
9. Relationship between lab parameter change and safety targeted endpoints
10. Relationship between MRI parameter change and safety targeted endpoints
|
1 Incidenza e gravità degli eventi avversi (Adverse Event, AE), determinandone la gravità in
base alla scala Adverse Event Severity Grading Scale
2 Variazione rispetto al basale di parametri vitali mirati
3 Variazione rispetto al basale delle osservazioni all’esame obiettivo
4 Variazione rispetto al basale delle osservazioni all’esame neurologico
5 Variazione rispetto al basale dei riscontri comportamentali, valutati in base alla Columbia-
Suicide-Severity Rating Scale
6Variazione rispetto al basale della funzione cognitiva
7 Variazione rispetto al basale risultati dell’ECG mirato
8 Variazione rispetto al basale nei risultati di analisi cliniche di laboratorio mirate
9 Relazione tra variazione dei parametri di laboratorio ed endpoint mirati alla sicurezza
10 Relazione tra variazione dei parametri di RM ed endpoint mirati alla sicurezza |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 6 years
2-10. Baseline to up to 6 years
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1. Fino a 6 anni
2-10. Basale fino a 6 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Not applicable |
| Non Applicabile |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Not applicable |
| Non Applicabile |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
PD Biomarker effects
Immunogenicity |
| Effetti del biomarcatore PD Immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| United States |
| Austria |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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