| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Symptomatic Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy (ATTR-CM) |
| Cardiomiopatia amiloide da transtiretina sintomatica (ATTR-CMl) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Symptomatic Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy (ATTR-CM) is a rare disease that occurs when a protein, called transthyretin, is accumulated in the heart. |
| Cardiomiopatia amiloide transthyretin sintomatica (ATTR-CM) è una malattia rara che si verifica quando una proteina, chiamata transtiretina, si accumula nel cuore. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10002020 |
| E.1.2 | Term | Amyloid cardiomyopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A: To determine the efficacy of AG10 in the treatment of subjects with symptomatic transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) by evaluating the difference between the AG10 and placebo groups in the change from baseline in the Six-Minute Walk test (6MWT)
Part B: To determine the efficacy of AG10 in the treatment of subjects with symptomatic ATTR-CM by evaluating the difference between the AG10 and placebo groups in the combined endpoint of All-Cause Mortality and the cumulative frequency of cardiovascular (CV)-related hospitalization
Key Secondary
Part A: To evaluate the effects of AG10 on quality of life (QoL) in subjects with symptomatic ATTR-CM
Part B:
• To evaluate the effects of AG10 on 6MWT
• To evaluate the effects of AG10 on QoL in subjects with symptomatic ATTR-CM |
Parte A: Determinare l’efficacia di AG10 nel trattamento di soggetti con cardiomiopatia amiloide da transtiretina (ATTR-CM) sintomatica valutando la differenza tra il gruppo trattato con AG10 e quello trattato con placebo in termini di variazione rispetto al basale nel test del cammino dei 6 minuti (6MWT)
Parte B: Determinare l’efficacia di AG10 nel trattamento di soggetti con ATTR-CM sintomatica valutando la differenza tra il gruppo trattato con AG10 e quello trattato con placebo nell’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause e frequenza cumulativa di ricovero correlato a cause cardiovascolari (CV)
Secondari principali
Parte A: Valutare gli effetti di AG10 sulla qualità della vita (QoL) in soggetti con ATTR-CM sintomatica
Parte B:
• Valutare gli effetti di AG10 sul 6MWT
• Valutare gli effetti di AG10 sulla QoL correlata alla salute misurata attraverso uno strumento specifico per l’insufficienza cardiaca (HF) (KCCQ) in soggetti con ATTR-CM sintomatica |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A:
• To assess safety and tolerability of AG10 in subjects with symptomatic ATTR-CM
• To assess the PD effects of AG10 as assessed by circulating prealbumin (transthyretin, TTR) concentration as an in vivo biomarker of stabilization and established ex vivo assays of TTR stabilization
Part B:
• To determine the efficacy of AG10 treatment as measured by the components of the primary endpoint
• To determine the efficacy of AG10 in reducing CV mortality in subjects with symptomatic ATTR-CM
• To describe the PD properties and the PK-PD relationship of AG10 as assessed by circulating prealbumin (transthyretin, TTR) concentration as an in vivo biomarker of stabilization and established ex vivo assays of TTR stabilization, and correlated with AG10 PK
• To evaluate the safety and tolerability of AG10 administered for 30 months to subjects with symptomatic ATTR-CM |
Parte A:
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di AG10 in soggetti con ATTR-CM sintomatica
• Valutare gli effetti farmacodinamici di AG10, valutati in base alla concentrazione di prealbumina circolante (transtiretina [TTR]) come biomarcatore in vivo di stabilizzazione e mediante test ex vivo consolidati di stabilizzazione della TTR
Parte B:
• Determinare l’efficacia del trattamento con AG10 misurata in base alle componenti endpoint primario
• Determinare l’efficacia di AG10 nel ridurre la mortalità CV in soggetti con ATTR-CM sintomatica
• Descrivere le proprietà farmacodinamiche (PD) e la relazione farmacocinetica-farmacodinamica (PK-PD) di AG10, valutandole in base alla concentrazione di prealbumina circolante (transtiretina [TTR]) come biomarcatore in vivo di stabilizzazione e mediante test ex vivo consolidati di stabilizzazione della TTR e correlandole alla PK AG10
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di AG10 somministrato per 30 mesi a soggetti con ATTR-CM sintomatica |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible to participate in the study, subjects must meet all the following criteria:
1. Have the ability to understand and sign a written informed consent form, which must be obtained prior to initiation of study procedures.
2. Be male or female =18 to =90 years of age.
3. Have an established diagnosis of ATTR-CM with either wild-type TTR or a variant TTR genotype confirmed by genotyping, based on either 1. endomyocardial biopsy with mass spectrometric analysis or immunoelectron microscopy, or with confirmatory TTR amyloid typing by either mass spectrometry immunoelectron microscopy, or immunohistochemistry; or 2. positive technetium-99m (99mTc)-pyrophosphate or bisphosphonate(DPD or HMPD) scan, combined with accepted laboratory criteria excluding a diagnosis of AL amyloidosis (based on both immunofixation electrophoresis (IFE) of serum and urine, and serum free light chain (sFLC) analysis). Subjects with concurrent monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) may require confirmation of the diagnosis of ATTR-CM by tissue biopsy with confirmatory TTR amyloid typing by either mass spectrometric analysis or or immunohistochemistry (Section 3.11.3)
4. Have
a. a history of heart failure evidenced by at least one prior hospitalization for heart failure or
b. clinical evidence of heart failure without prior heart failure hospitalization manifested by signs or symptoms of volume overload or elevated intracardiac pressures (e.g., elevated jugular venous pressure, shortness of breath or signs of pulmonary congestion on x-ray or auscultation, or peripheral edema) or
c. heart failure symptoms that required or require ongoing treatment with a diuretic.
5. Have NYHA Class I-III symptoms due to ATTR-CM.
6. 6. Female subjects of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use highly effective methods of contraception beginning with randomization and continuing for 30 days after the last dose of IMP. A man who is sexually active with a woman of childbearing potential and has not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control
7. For subjects taking cardiovascular medical therapy, with the exception of diuretic dosing, must be on stable doses (defined as no greater than 50% dose adjustment and no categorical changes of medications) for at least 2 weeks prior to Screening.
8. Have completed =150 m on the 6MWT on at least 2 tests >24 hours to =3 weeks apart and prior to randomization. The distance walked must be within 15% on two tests.
If one of the first two tests is not =150 m or the first two tests are not within 15% of distance walked, a third test must be conducted =3 weeks of the first test. If the third test is still not =150 m or within 15% of one of the first two tests, the subject will not be eligible for participation.
9. Must have NT-proBNP levels =300 pg/mL at Screening.
10. Must have LV wall (interventricular septum or LV posterior wall) thickness =12 mm as measured by transthoracic echocardiogram
(ECHO) or cardiac magnetic resonance (CMR) documented in medical history within 10 years of Screening or at Screening ECHO or CMR. |
Per essere idonei a partecipare allo studio, i soggetti devono soddisfare tutti i criteri elencati di seguito:
1. Essere in grado di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto, che deve essere acquisito prima dell’inizio delle procedure dello studio.
2. Essere soggetti di sesso maschile o femminile con età compresa tra =18 e =90 anni.
3. Presentare una diagnosi accertata di ATTR-CM con genotipo TTR wild-type o mutato (confermato mediante genotipizzazione) basata su
(1.) biopsia endomiocardica con conferma della tipizzazione di TTR amiloide mediante spettrometria di massa, microscopia immunoelettronica oppure immunoistochimica, oppure;
(2.) scansione con tecnezio-99m (99mTc)-pirofosfato o -bifosfonato positiva (DPD o HMPD, in combinazione con criteri di laboratorio accettati che escludano una diagnosi di amiloidosi AL (in base sia all’elettroforesi con immunofissazione [IFE] su siero e/o urina sia all’analisi delle catene leggere libere nel siero [sFLC]).; nNei soggetti con concomitante gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) la diagnosi di ATTR-CM potrebbe dover essere confermata mediante biopsia tissutale con conferma della tipizzazione di TTR amiloide mediante spettrometria di massa, microscopia immunoelettronica o immunoistochimica (paragrafo 3.11.3).
4. Presentare
a. un’anamnesi di insufficienza cardiaca evidenziata da almeno un precedente ricovero per insufficienza cardiaca; oppure
b. evidenza clinica di insufficienza cardiaca senza precedente ricovero per insufficienza cardiaca, dimostrata da segni o sintomi di sovraccarico di volume o aumento delle pressioni intracardiache (per es., aumento della pressione venosa giugulare, respiro affannoso o segni radiografici o auscultatori di congestione polmonare o edema periferico); oppure
c. sintomi di insufficienza cardiaca che hanno richiesto o richiedono un trattamento continuo con diuretico.
5. Presentare sintomi di classe I-III secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) (Associazione dei cardiologi di New York) dovuti a ATTR-CM.
6. I soggetti di sesso femminile in età fertile che hanno rapporti eterosessuali devono acconsentire a utilizzare uno o più metodi contraccettivi accettabili a partire dalla randomizzazione e continuando per 30 giorni dopo l’ultima dose dell'IMP (come descritto al punto. 3.5). Un uomo che è sessualmente attivo con una donna in età fertile e non ha avuto una vasectomia deve accettare di utilizzare un metodo barriera di controllo delle nascite (come descritto nella sezione 3.5).
7. I soggetti in trattamento con terapia medica cardiovascolare, fatta eccezione per l’assunzione di diuretici, devono ricevere dosi stabili (definite come nessun adeguamento della dose superiore al 50% e nessuna variazione di categoria nei farmaci assunti) per almeno 2 settimane prima dello screening.
8. Aver percorso =150 m al 6MWT in almeno 2 test > 24 ore a = 3 settimane di distanza prima della randomizzazione. La distanza percorsa deve essere entro il 15% in due prove. Se uno dei due test non è =150 m o i primi due test non sono entro il 15% della distanza percorsa, è necessario eseguire un terzo test = 3 settimane dal primo test. Se il terzo test non è ancora =150 m o entro il 15 % di uno dei primi due test, il soggetto non sarà idoneo alla partecipazione.
9. Presentare livelli di NT-proBNP =300 pg/ml allo screening.
10. Presentare uno spessore di parete del VS (setto interventricolare o parete posteriore del VS) =12 mm, come misurato mediante ecocardiogramma transtoracico (eco) o risonanza magnetica cardiaca (RMC) documentati nell’anamnesi medica entro 10 anni dallo screening o all’eco o alla RMC di screening. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following criteria at the Screening visit will not be eligible to participate in the study:
1. Acute myocardial infarction, acute coronary syndrome or coronary revascularization within 90 days prior to Screening.
2. Stroke or TIA within 90 days prior to Screening.
3. Has hemodynamic instability at Screening or Randomization that, in the judgment of the Investigator, would pose too great a risk for participation in the study.
4. Is likely to undergo heart transplantation within a year of Screening.
5. Has confirmed diagnosis of light-chain amyloidosis (AL).
6. Has abnormal liver function tests at Screening, defined as alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) >3 × upper limit of normal (ULN) or total bilirubin >3 × ULN.
7. Has NT-proBNP levels =8500 pg/mL at Screening.
8. Has estimated glomerular filtration rate (eGFR) by MDRD formula < 15 mL/min/1.73 m2 at Screening.
9. Known hypersensitivity to IMP (AG10 or placebo), its metabolites, or formulation excipients.
10. reatment for ATTR-CM with tafamidis, with marketed drug products lacking a labeled indication for ATTR-CM (e.g., diflunisal, doxycycline), or with natural products or derivatives used as unproven therapies for ATTR-CM (e.g., green tea extract, tauroursodeoxycholic acid
[TUDCA]/ursodiol) within 14 days prior to dosing; treatment with patisiran, inotersen, or other gene silencing agent: within 90 days for patisiran, 180 days for inotersen, and 5 half-lives for any other gene silencing agent, prior to dosing. If, during participation in the study, subjects gain access to tafamidis, they will be permitted to initiate therapy with tafamidis as a concomitant medication if they have completed at least 12 months of blinded study therapy.
11. 11. Requires treatment with calcium channel blockers with conduction system effects (e.g., verapamil, diltiazem). The use of dihydropyridine calcium channel blockers is allowed. The use of digitalis will only be allowed if required for management of atrial fibrillation with rapid ventricular response
12. Females who are pregnant or breastfeeding. Lactating females must agree to discontinue nursing before IMP is administered. A negative urine pregnancy test at Screening and at Randomization are required for female subjects of childbearing potential.
13. In the judgment of the Investigator or Medical Monitor, has any clinically important ongoing medical condition or laboratory abnormality or condition that might jeopardize the subject's safety, increase their risk from participation, or interfere with the study.
14. Participation in another investigational drug or investigational device study within 30 days prior to dosing with potential residual effects that might confound the results of this study.
15. Has any condition that, in the opinion of the Investigator or Medical Monitor, would preclude compliance with the study protocol such as a history of substance abuse, alcoholism or a psychiatric condition. |
I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri alla visita di screening non saranno idonei a partecipare allo studio:
1. Infarto miocardico acuto, sindrome coronarica acuta o rivascolarizzazione coronarica entro 90 giorni prima dello screening.
2. Ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 90 giorni prima dello screening.
3. Instabilità emodinamica allo screening o alla randomizzazione che, a giudizio dello sperimentatore, comporterebbe un rischio eccessivo in caso di partecipazione allo studio.
4. Probabile trapianto di cuore entro un anno dallo screening.
5. Diagnosi confermata di amiloidosi da catene leggere (AL).
6. Anomalie dei test di funzionalità epatica allo screening, definite come alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >3 × il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale >3 × l’ULN.
7. Livelli di NT-proBNP =8500 pg/ml allo screening.
8. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) in base alla formula Modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) <15 ml/min/1,73 m2 allo screening.
9. Ipersensibilità nota all'IMP (AG10 o placebo), ai suoi metaboliti o agli eccipienti contenuti nella formulazione.
10. Trattamento per ATTR-CM con tafamidis, con prodotti farmaceutici disponibili in commercio privi di indicazione in etichetta per il trattamento della ATTR-CM (per es., diflunisal, doxiciclina); prodotti naturali o derivati utilizzati come terapie non comprovate per la ATTR-CM (per es., estratto di tè verde, acido tauroursodesossicolico [TUDCA]/ursodiolo), entro 14 giorni prima della somministrazione; trattamento con patisiran, inotersen o altri agenti di silenziamento genico entro 90 giorni per patisiran,180 giorni per inotersen e 5 emivite per qualsiasi altro agente di silenziamento genico. Nel caso in cui, durante la partecipazione allo studio i soggetti abbiano accesso a tafamidis, sarà consentito loro l’avvio di una terapia con tafamidis come farmaco concomitante a condizione che siano stati completati almeno 12 mesi di terapia dello studio in cieco.
11. Necessità di trattamento con bloccanti dei canali del calcio con effetti sul sistema di conduzione(per es., verapamil, diltiazem).’È consentito l’uso di calcioantagonisti di tipo diidropiridinico. L’uso della digitale sarà consentito solo se richiesto per la gestione della fibrillazione atriale con rapida risposta ventricolare.
12. Donne in stato di gravidanza o allattamento. Le donne che allattano devono acconsentire a interrompere l’allattamento prima della somministrazione dell'IMP. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e alla randomizzazione.
13. A giudizio dello sperimentatore o del responsabile del monitoraggio medico, qualsiasi patologia medica in corso che sia dotata di rilevanza clinica o anomalia di laboratorio o condizione che possa mettere a rischio la sicurezza del soggetto, aumentare il rischio associato alla partecipazione o interferire con lo studio.
14. Partecipazione entro 30 giorni prima della somministrazione a un altro studio su un farmaco sperimentale o un dispositivo sperimentale con potenziali effetti residui che possano confondere i risultati di questo studio.
15. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore o del responsabile del monitoraggio medico, potrebbe impedire la conformità al protocollo dello studio, per es. un’anamnesi di abuso di sostanze, alcolismo o condizione psichiatrica. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A Change from baseline to Month 12 of treatment in distance walked during the 6MWT
Part B A hierarchical combination of All-Cause mortality and CV-related hospitalization over a 30-month period |
Parte A: la variazione rispetto al basale nella distanza percorsa al 6MWT dopo 12 mesi di trattamento
Parte B:una combinazione gerarchica di mortalità per tutte le cause e ricovero correlato a cause CV nell’arco di un periodo di trattamento di 30 mesi. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A
- Distance walked during the 6MWT: Prior to randomization, Month 6, 9, 12
Part B
- All-cause mortality and CV-related hospitalization: Month 0-30 |
Parte A
- distanza percorsa al 6MWT: prima della randomizzazione, al mese 6, 9, 12
Parte B
- mortalità per tutte le cause e ricovero correlato a cause CV: mese 0-30 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary
Part A
- Change from baseline to Month 12 of treatment in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Score (KCCQ-OS)
Part B:
- Change from baseline to Month 30 of treatment in distance walked during the 6MWT
- Change from baseline to Month 30 of treatment in KCCQ-OS
Other secondary
Part A
- Change from baseline in TTR (prealbumin) level (an in vivo measure of TTR stabilization) and established ex vivo assays of TTR stabilization at Day 28 and subsequent visits
Part B
- All-Cause Mortality by Month 30
- Cumulative frequency of CV-related hospitalization by Month 30
- CV Mortality by Month 30
- Change from baseline in TTR (prealbumin) level (an in vivo measure of TTR stabilization) and established ex vivo assays of TTR stabilization |
Secondario principale
Parte A
- variazione dal basale al Mese 12 durante il trattamento nel Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Score (KCCQ-OS)
Parte B
- Variazione dal basale al Mese 30 nella distanza percorsa durante il 6MWT
- Variazione dal basale al Mese 30 nel KCCQ-OS
Altri secondari
Parte A
- Variazione rispetto al livello basale del TTR (prealbumina) (misura in vivo di stabilizzazione TTR) e test ex vivo stabiliti di stabilizzazione TTR al giorno 28 e successive visite
Parte B
- Mortalità per tutte le cause entro il Mese 30
- Frequenza cumulativa di ricoveri correlati a cause CV entro il Mese 30
- Mortalità correlata a cause CV entro il Mese 30
- Variazione rispetto al livello basale del TTR (prealbumina) (misura in vivo di stabilizzazione TTR) e test ex vivo stabiliti di stabilizzazione TTR |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key secondary
Part A
- KCCQ-OS: Day 1, Month 3, 6, 9, 12
Part B
- Distance walked during the 6MWT: Prior to randomization, Month 6, 9,12, 18, 24, 30
- KCCQ-OS: Day 1, Month 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30
Other secondary
Part A
- TTR (prealbumin) level and ex vivo assays of TTR stabilization: Day 1, Day 28, Month 3, 6, 9, 12
Part B
- All-Cause Mortality: Month 0-30
- Cumulative frequency of CV-related hospitalization: Month 0-30
- CV Mortality: Month 0-30
- TTR (prealbumin) level ex vivo assays of TTR stabilization: Day 1, Day
28, Month 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 |
Secondario principale
Parte A
- KCCQ-OS: Giorno 1, Mese 3, 6, 9, 12
Parte B
- Distanza percorsa durante il 6MWT: prima della randomizzazione, Mese 6, 9, 12, 18, 24, 30
- KCCQ-OS: Giorno 1, mese 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30
Altri secondari
Parte A
- Livello TTR (prealbumina) e misura ex vivo di stabilizzazione TTR: Giorno 1, Giorno 28, Mese 3, 6, 9, 12
Parte B
- Mortalità per tutte le cause: Mese 0-30
- Frequenza cumulativa di ospedalizzazione correlata al CV: Mese 0-30
- CV Mortalità: Mese 0-30
- Misure ex vivo TTR (prealbumina) a livello di TTR: Giorno 1, Giorno 28, Mese 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| Greece |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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