Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of the Efficacy and Safety of AG10 in Subjects with Symptomatic Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy (ATTRIBUTE-CM Trial)
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Summary
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EudraCT number |
2018-004280-32 |
Trial protocol |
GB DK IE PT ES NL BE HU PL GR IT |
Global end of trial date |
11 May 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
26 May 2024
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First version publication date |
26 May 2024
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AG10-301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03860935 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Eidos Therapeutics, Inc.
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Sponsor organisation address |
1800 Owens St., Ste C-1200, San Francisco, CA 94158, United States,
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Public contact |
VP, Clinical Operations
, Eidos Therapeutics Inc., a BridgeBio Company, 001 415-887-1471, Mark.McGovern@bridgebio.com
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Scientific contact |
VP, Clinical Development
, Eidos Therapeutics Inc., a BridgeBio Company, 001 415-887-1471, JF.Tamby@bridgebio.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
08 Nov 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
11 May 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine the efficacy of acoramidis in the treatment of participants with symptomatic transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) by evaluating the difference between the acoramidis and placebo groups in the combined endpoints of All-Cause Mortality, the cumulative frequency of cardiovascular (CV)-related hospitalization, change from baseline in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), and change from baseline in 6-Minute Walk Test (6MWT).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in compliance with the protocol and in accordance with the ICH GCP guidelines, US Title 21 CFR Parts 11, 50, 54, 56, and 312; the EU Clinical Trials Directive (and Clinical Trial Regulation when in effect); principles enunciated in the Declaration of Helsinki; and all human clinical research regulations of the countries where the study was conducted.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 Apr 2019
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 126
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 71
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 58
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 86
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 68
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Worldwide total number of subjects |
632
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EEA total number of subjects |
258
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
21
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From 65 to 84 years |
544
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85 years and over |
67
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Recruitment
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Recruitment details |
Subjects were enrolled from 95 centers in 18 countries between April 2019 and May 2023. | ||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The study included a Screening Period of up to 35 days, a fixed treatment duration of 30 months, and a 1-month follow-up after the last dose of study drug. | ||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Acoramidis HCl 800 mg | ||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with symptomatic ATTR-CM received 800 mg acoramidis HCl BID (two 400 mg acoramidis HCl tablets, each equivalent to 356 mg acoramidis [active moiety]) | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Acoramidis
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
AG10
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Administered orally BID.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with symptomatic ATTR-CM received matching placebo (two matching placebo tablets BID) | ||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Administered orally BID.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Acoramidis HCl 800 mg
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Reporting group description |
Participants with symptomatic ATTR-CM received 800 mg acoramidis HCl BID (two 400 mg acoramidis HCl tablets, each equivalent to 356 mg acoramidis [active moiety]) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants with symptomatic ATTR-CM received matching placebo (two matching placebo tablets BID) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Acoramidis HCl 800 mg
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Reporting group description |
Participants with symptomatic ATTR-CM received 800 mg acoramidis HCl BID (two 400 mg acoramidis HCl tablets, each equivalent to 356 mg acoramidis [active moiety]) | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants with symptomatic ATTR-CM received matching placebo (two matching placebo tablets BID) | ||
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End point title |
A Hierarchical Combination of All-Cause Mortality, Cumulative Frequency of CV-related Hospitalization, Change From Baseline in NT-proBNP and Change From Baseline in 6MWT at the Last Available Visit Where Both Subjects Had Non-missing Assessments. | ||||||||||||
End point description |
The Finkelstein-Schoenfeld method combines all-cause mortality, cumulative frequency of CV-related hospitalizations, change from baseline in NT-proBNP and change from baseline in 6MWT in a hierarchical fashion. It compares every participant with every other participant within strata, assigning a +1 to the "better" participant and a -1 to the "worse" participant and 0 if they are "tied". Participants who had heart transplantation or implantation of a cardiac mechanical assist device were handled in the same manner as death. 'Win' represents a participant doing better based on hierarchical comparison. The reported unit is the total percent of "wins" for each treatment group from performing such a hierarchical comparison across stratification factors in the study.
The mITT population is a subset of ITT subjects which includes all randomized subjects who received at least 1 dose of IMP & have at least 1 post baseline efficacy assessment as well as a baseline eGFR >= 30 mL/min/1.73 m^2.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to Month 30
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Statistical analysis title |
Finkelstein-Schoenfeld (F-S) Analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Finkelstein-Schoenfeld (F-S) Analysis for Hierarchical Combination of All-Cause Mortality, cumulative frequency of CV-related Hospitalization, change from baseline in NT-proBNP and change from baseline in 6MWT.
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Comparison groups |
Placebo v Acoramidis HCl 800 mg
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Number of subjects included in analysis |
611
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Finkelstein-Schoenfeld Method | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Change From Baseline to Month 30 in the Distance Walked During the 6 Minute Walk Test (6MWT) | ||||||||||||
End point description |
6MWT measures the total distance that a participant could walk in 6 minutes. Participants were asked to perform the test at a pace that was comfortable to them, with as many breaks as they needed.
The mITT population is a subset of ITT subjects which includes all randomized subjects who received at least 1 dose of IMP & have at least 1 post baseline efficacy assessment as well as a baseline eGFR >= 30 mL/min/1.73 m^2.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Month 30
|
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Statistical analysis title |
Mixed Effects Model with Repeated Measures | ||||||||||||
Statistical analysis description |
LS means are from a MMRM model with treatment group, visit, randomization stratification factors of genotype, NT-proBNP level and eGFR level (as recorded in IXRS) and treatment group-by-visit interaction as factors, and baseline value as covariate. Missing measurements due to early discontinuation of study treatment and due to death were imputed using the Jump to Reference (J2R) method and sampling with replacement from the worst 5% of observed values, respectively, as specified in study SAP.
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Comparison groups |
Acoramidis HCl 800 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
609
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
39.64
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Confidence interval |
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level |
96% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
20.18 | ||||||||||||
upper limit |
59.1 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
9.477
|
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End point title |
Change From Baseline to Month 30 of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Score (KCCQ-OS) | ||||||||||||
End point description |
KCCQ is a 23-item participant-completed questionnaire that assesses health status and health-related quality of life in participants with heart failure. Eight domain scores were calculated for the KCCQ: Physical limitation, Social limitation, Quality of life, Self-efficacy, Symptom stability, Symptom frequency, Symptom burden, and Total symptoms (calculated as the mean of Symptom frequency and Symptom burden scores). The summary score of Overall Summary (calculated as mean of Physical limitation, Social limitation, Total symptoms, and Quality of life scores) was calculated. Domain and summary scores were scaled to range from 0 (minimum) to 100 (maximum); higher scores represent better health status.
The mITT population is a subset of ITT subjects which includes all randomized subjects who received at least 1 dose of IMP & have at least 1 post baseline efficacy assessment as well as a baseline eGFR >= 30 mL/min/1.73 m^2.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Month 30
|
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Statistical analysis title |
Mixed Effects Model with Repeated Measures | ||||||||||||
Statistical analysis description |
LS means are from a MMRM model with treatment group, visit, randomization stratification factors of genotype, NT-proBNP level and eGFR level (as recorded in IXRS) and treatment group-by-visit interaction as factors, and baseline value as covariate. Missing measurements due to early discontinuation of study treatment and due to death were imputed using the Jump to Reference (J2R) method and sampling with replacement from the worst 5% of observed values, respectively, as specified in study SAP.
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||||||||||||
Comparison groups |
Acoramidis HCl 800 mg v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
610
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
9.94
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
96% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
5.79 | ||||||||||||
upper limit |
14.1 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
2.024
|
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End point title |
Change From Baseline to Month 30 in Serum TTR (Prealbumin) Level | ||||||||||||
End point description |
Serum TTR (Prealbumin) is an in vivo biomarker of stabilization.
The mITT population is a subset of ITT subjects which includes all randomized subjects who received at least 1 dose of IMP & have at least 1 post baseline efficacy assessment as well as a baseline eGFR >= 30 mL/min/1.73 m^2.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Month 30
|
||||||||||||
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Statistical analysis title |
Mixed Effects Model with Repeated Measures | ||||||||||||
Statistical analysis description |
LS means are from a MMRM model with treatment group, visit, randomization stratification factors of genotype, NT-proBNP level and eGFR level (as recorded in IXRS) and treatment group-by-visit interaction as factors, and baseline value as covariate. Missing measurements due to early discontinuation of study treatment and due to death were imputed using the Jump to Reference (J2R) method and sampling with replacement from the worst 5% of observed values, respectively, as specified in study SAP.
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Comparison groups |
Acoramidis HCl 800 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
605
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
7.1
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Confidence interval |
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level |
96% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
5.73 | ||||||||||||
upper limit |
8.46 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.665
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End point title |
All-cause Mortality by Month 30, Including Death Due to Any Cause, Heart Transplant or Cardiac Mechanical Assist Device (CMAD) | |||||||||
End point description |
Number of deaths due to any cause was analyzed. Participants who had heart transplantation or implantation of a CMAD were handled in the same manner as death.
The mITT population is a subset of ITT subjects which includes all randomized subjects who received at least 1 dose of IMP & have at least 1 post baseline efficacy assessment as well as a baseline eGFR >= 30 mL/min/1.73 m^2.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline up to Month 30
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Statistical analysis title |
Cochran-Mantel-Haenszel Test | |||||||||
Comparison groups |
Acoramidis HCl 800 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
611
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [1] | |||||||||
P-value |
= 0.0569 | |||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||
Confidence interval |
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| Notes [1] - Cochran-Mantel-Haenszel test is stratified by randomization stratification factors of genotype, NT-proBNP level and eGFR level as recorded in IXRS. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Treatment emergent adverse events (TEAEs) are events (a) with onset after first dose of study drug, or (b) present before first dose but increased in severity after, and (c) with onset <= 30 days after last dose or until first dose in extension study.
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Adverse event reporting additional description |
TEAEs are any untoward or unfavorable medical occurrence in a participant, whether or not considered related to the participant's participation in the research, with event onset dates or increase in severity date as defined in the Time Frame Section above.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Acoramidis HCl 800 mg
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Reporting group description |
Participants with symptomatic ATTR-CM received 800 mg acoramidis HCl BID (two 400 mg acoramidis HCl tablets, each equivalent to 356 mg acoramidis [active moiety]. Number of deaths (all causes) is based upon 30 months. Number of deaths resulting from adverse events is referent to the TEAE timeframe only. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants with symptomatic ATTR-CM received matching placebo BID, orally (two matching placebo tablets, BID). Number of deaths (all causes) is based upon 30 months. Number of deaths resulting from adverse events is referent to the TEAE timeframe only. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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19 Apr 2019 |
− Clarified contraception requirements and acceptable methods.
− Circulatory biomarkers: changes in NT-proBNP and TnI between baseline and Month 30.
− Change from baseline after 30 months of treatment in EQ-5D-5L.
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28 Aug 2019 |
− Circulatory biomarkers and EQ-5D-5L: change from baseline in NT-proBNP, TnI, and EQ-5D-5L (to allow for analysis after the study).
− Following approval of tafamidis in some regions, clarified the ability to use tafamidis after at least 24 months of double-blind treatment.
− Clarified that participants may withdraw from the study at any time.
− Immunoelectron microscopy added as a diagnostic method to Screening criteria in order to assist with confirmation of the diagnosis of ATTR-CM in patients with concurrent MGUS.
− Clarified requirement for immunofixation of serum and urine.
− The requirement of confirmation of diagnosis of ATTR-CM by central review of clinical data was deleted from the eligibility criteria but a clarification on the timeframe for confirmation of diagnosis by central review was added.
− Clarified that the two 6MWTs did not need to be consecutive and that a third test (if needed) should be repeated within 24 hours to 1 week.
− Transient ischemic attack was added as an exclusionary condition.
− Revised threshold to allow for risk/benefit assessments at higher levels of NT-proBNP.
− Changed blanket exclusionary concomitant medications of calcium channel blockers and digitalis to exclusion of calcium channel blockers for those with conduction system effects, to allow use of dihydropyridine calcium channel blockers, and to allow use of digoxin if required for management of atrial fibrillation with rapid ventricular response.
− Removed the use of study drug dosing diaries.
− Removed requirement to assess vital signs postdose.
− Changed the per-protocol population to include all participants from the mITT set who did not have major protocol violations or deviations.
− Secondary endpoint analyses changed to include Cox regression model adjusting for stratification factors.
− Definition of CV-related hospitalization was clarified. |
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13 Feb 2020 |
− Increased number of study centers.
− Immunohistochemistry was added as a diagnostic method to the Screening criteria in order to assist with confirmation of the diagnosis of ATTR-CM in patients with concurrent MGUS.
− Deleted text on adjustment of study drug dose to 400 mg.
− Clarified ability to use tafamidis after at least 12 months of double-blind treatment. The change from 24 months to 12 months was made to decrease the potential that participants may discontinue from the study in order to access tafamidis. This change was based on the feedback from the study Steering Committee and Principal Investigators in light of approval of tafamidis for ATTR-CM in some participating countries [eg, USA approval: May 2019; EU: February 2020 (Maurer et al., 2018; Vyndaqel-EPAR, 2019)]. |
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14 Jan 2021 |
− Added guidance on some study procedures.
− Added that EOCIs adjudicated by CEC as not CV-related were to be considered AEs.
− Added that EOCIs were considered part of efficacy endpoint of CV-related hospitalizations. |
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31 Mar 2021 |
− Revised the F-S test of the primary endpoint to reflect the addition of change from baseline in 6MWD: a hierarchical combination of all-cause mortality, cumulative frequency of CV-related hospitalization, and change from baseline in 6MWD over a 30-month fixed treatment duration.
− OLE was removed as separate OLE study.
− Clarified elements of PK-PD substudy and added PopPK analysis and PK-PD relationship as exploratory endpoints.
− Updated statistical plan for control of α.
− Added guidance on some study procedures. |
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16 Jun 2022 |
− Revised the F-S test of the primary endpoint to reflect addition of NT-proBNP: a hierarchical combination of all-cause mortality, cumulative frequency of CV-related hospitalization, change from baseline in NT-proBNP, and change from baseline in 6MWD over a 30-month fixed treatment duration.
− Promoted two secondary objectives/endpoints to key secondary objectives/endpoints: 1) change from baseline to Month 30 in serum TTR (prealbumin) level (an in vivo measure of TTR stabilization); 2) all-cause mortality by Month 30 including death due to any cause, heart transplant, or CMAD.
− Revised secondary objectives and associated endpoints: 1) moved key primary endpoint “A hierarchical combination of all-cause mortality, cumulative frequency of CV-related hospitalization, and change from baseline in 6MWD over a 30-month fixed treatment duration” and the associated objective to the secondary endpoint/objective section; 2) promoted exploratory endpoint “Change
in NT-proBNP from baseline to Month 30 of treatment” and associated objective to secondary objective/endpoint section.
− Clarified discontinuation of participants from therapy or withdrawal from the study.
− Clarified Investigator-responsibilities for collection and documentation of potential study endpoints, with particular reference to adjudicated events.
− Added definition of CMAD.
− Added text clarifying that an independent CEC was to review and adjudicate “heart transplant, CMAD” to determine whether they met the definition of protocol-specified efficacy endpoints.
− Added guidance on some study procedures. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
