E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Adult subjects with intermediate, high or very high risk myelodysplastic syndrome (MDS) as per IPSS-R criteria |
Pacientes adultos con síndrome mielodisplásico de riesgo intermedio, alto o muy alto según las categorías del IPSS-R |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
intermediate, high or very high risk myelodysplastic syndrome |
Síndrome mielodisplásico de riesgo intermedio, alto o muy alto |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | HLT |
E.1.2 | Classification code | 10028536 |
E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndromes |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- To determine if MBG453 combined with standard HMA therapy improves complete remission in subjects with intermediate, high, or very high risk MDS - To determine if MBG453 combined with standard HMA therapy improves PFS in subjects with intermediate, high or very high risk MDS |
- Determinar si MBG453 en combinación con la terapia estándar con fármacos hipometilantes (HMA) mejora la remisión completa de los pacientes con riesgo intermedio, alto o muy alto de SMD. - Determinar si MBG453 en combinación con la terapia estándar con HMA mejora la SLPen pacientes con riesgo intermedio, alto o muy alto de SMD. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess Overall Survival in each treatment arm - To assess Leukemia-free survival in each treatment - To assess responses rate in each treatment arm - To assess duration of complete remission in each treatment arm - To assess time to complete remission in each treatment arm. - To assess the improvement in RBC/platelets transfusion independence in each treatment arm. - To assess the safety profile of MBG453 when given in combination with HMA - To characterize the pharmacokinetics of MBG453 when given in combination with HMA - To evaluate immunogenicity of MBG453 when given in combination of HMA |
- Evaluar la supervivencia global en cada grupo de tratamiento. - Evaluar la supervivencia libre de leucemia en cada tratamiento. - Evaluar la tasa de respuestas en cada grupo de tratamiento. - Evaluar la duración de la remisión completa en cada grupo de tratamiento. - Evaluar el tiempo hasta la remisión completa en cada grupo de tratamiento. - Evaluar la mejora en la independencia transfusional de RBC/plaquetas en cada grupo de tratamiento. - Evaluar el perfil de seguridad de MBG453 administrado en combinación con HMA. - Caracterizar la farmacocinética de MBG453 administrado en combinación con HMA. - Evaluar la inmunogenicidad de MBG453 administrado en combinación con HMA. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study. 2. Age >/= 18 years at the date of signing the informed consent form (ICF). 3. Morphologically confirmed diagnosis of a myelodysplastic syndrome (MDS) based on 2016 WHO classification (Arber et al 2016) by investigator assessment with one of the following Prognostic Risk Categories, based on the International Prognostic Scoring System (IPSS-R): • Very high (> 6 points) • High (> 4.5-6 points) • Intermediate (> 3-4.5 points): a subject determined to be in the Intermediate Prognostic Risk Category is only allowable in the setting of >/= 5% bone marrow blast 4. Not suitable for intensive chemotherapy based on investigator assessment of age, comorbidities, local guidelines, institutional practice (any or all of these). 5. No planned hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT). 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1 or 2. |
1. Se deberá obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio. 2. Edad >/=18 años en la fecha de firma del formulario de consentimiento informado (FCI). 3. Diagnóstico morfológico confirmado de síndrome mielodisplásico (SMD) basado en la clasificación de 2016 de la OMS (Arber et al., 2016) con una de las siguientes categorías de riesgo del Índice Pronóstico Internacional (IPSS-R) evaluadas por el investigador - Muy alto (>6 puntos) - Alto (>4,5-6 puntos) - Intermedio (>3-4,5 puntos): un paciente que se considere que está en la categoría de riesgo intermedio únicamente podrá participar en caso de presentar un nivel de blastos en la médula ósea >/=5 %. 4. No apto para quimioterapia intensiva según la evaluación del investigador de edad, comorbilidades, pautas locales y práctica del centro (algún criterio o todos ellos). 5. Ninguna previsión de trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH). 6. Estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) de 0, 1 o 2. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to TIM-3 directed therapy at any time. Prior therapy with immune check point inhibitors (e.g. anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2), cancer vaccines are allowed only if the last dose of the drug was administered more than 4 months prior to randomization. 2. Previous treatment for intermediate, high or very high risk myelodysplastic syndromes (based on IPSS-R) with chemotherapy or other antineoplastic agents including lenalidomide and hypomethylating agent (HMAs) such as decitabine or azacitidine . However, previous treatment is permitted with hydroxyurea or leukopheresis. 3. History of severe hypersensitivity reactions to any ingredient of study drug(s) (azacitidine, decitabine or MGB453) or monoclonal antibodies (mAbs) and/or their excipients. 4. Current use or use within 14 days prior to randomization of systemic, steroid therapy (>10mg/day prednisone or equivalent) or any immunosuppressive therapy . Topical, inhaled, nasal, ophthalmic steroids are allowed. Replacement therapy, steroids given in the context of a transfusion are allowed and not considered a form of systemic treatment. 5. Investigational treatment for MDS received within 4 weeks prior to randomization. In case of a checkpoint inhibitor: 4 months minimum prior to randomization interval is necessary to allow enrollment. 6. Active autoimmune disease requiring systemic therapy (e.g. corticosteroids). 7. Live vaccine administered within 30 days prior to randomization. |
1. Exposición previa a terapia dirigida a TIM-3 en algún momento. Terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunitario (p. ej., anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2); las vacunas contra el cáncer únicamente están permitidas si la última dosis del fármaco se ha administrado más de 4 meses antes de la aleatorización. 2. Tratamiento previo para síndromes mielodisplásicos de riesgo intermedio, alto o muy alto (según el IPSS-R) con quimioterapia u otros fármacos antineoplásicos incluida la lenalidomida y los HMA como la decitabina o la azacitidina. Sin embargo, se permite el tratamiento previo con hidroxiurea o leucoaféresis. 3. Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a cualquier principio de los fármacos del estudio (azacitidina, decitabina o MGB453) o anticuerpos monoclonales (AM) o sus excipientes. 4. Uso actual, o durante los 14 días anteriores a la aleatorización, de terapia sistémica con esteroides (>10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier terapia inmunosupresora. Se permite el uso de esteroides tópicos, inhalados, nasales u oftalmológicos. Terapia de sustitución; se permite el uso de esteroides administrados en caso de transfusión, no se consideran una forma de tratamiento sistémico. 5. Tratamiento en investigación para SMD recibido durante las 4 semanas anteriores a la aleatorización. En caso de un inhibidor de puntos de control inmunitario: es necesario un periodo mínimo de 4 meses antes de la aleatorización para permitir la inclusión. 6. Enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica (p. ej., corticosteroides). 7. Vacuna viva administrada durante los 30 días anteriores a la aleatorización. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Complete remission(CR) rate according to International Working Group (IWG) for MDS (protocol section 8.3) as per investigator assessment (protocol section 12.4.1.1) - PFS is defined as time from randomization to disease progression (including transformation to leukemia per WHO 2016 classification), relapse from CR according to IWG-MDS (protocol section 8.3) or death due to any cause, whichever occurs first, as per investigator assessment (protocol section 12.4.1.2) |
- Remisión completa (RC) según el International Working Group (IWG) para el SMD (sección del protocolo 8.3) según la evaluación del investigador (sección del protocolo 12.4.1.1) - PFS se define como el tiempo desde la randomización hasta la progresión de la enfermedad (incluyendo la transformación a leucemia según la clasificación de 2016 de la OMS), recidiva a partir de RC según IWG-SMD (sección del protocolo 8.3) o muerte debida a ninguna causa, lo que ocurra primero, según la evaluación del investigador (sección del protocolo 12.4.1.2) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Response assessments based on bone marrow asssessments at C4D1, C7D1, C10D1, and C13D1 and hematology assessments at D1, D8 and D22 of each cycle until end of treatment. After C13D1, bone marrow assessments done every 6 cycles (C19D1, C25D1, etc.) and hematology assessments every 2 months. If clinically indicated done at any time during the study. CR rate analysis at 18 months after first patient randomized. PFS Interim analysis at 28 months and final analysis at the latest 4 years after the first patient randomized. |
Las evaluaciones de médula ósea se realizarán en la selección en C4D1, C7D1, C10D1 y C13D1 y las evaluaciones de hematología en D1, D8 y D22 de cada ciclo hasta el fin de tratamiento. Después de C13D1, las evaluaciones de médula ósea se realizarán cada 6 ciclos (C19D1, C25D1, etc.) y las evaluaciones de hematología cada 2 meses. Si está clínicamente indicado, en cualquier momento durante el estudio. El análisis de la tasa de RC a los 18 meses después del primer paciente aleatorizado. Análisis intermedio de SLP alos 28 meses y el análisis final como máximo 4 años después de que se haya aleatorizado el primer paciente . |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall survival: Time from randomization to death due to any cause 2. Leukemia-free survival: Time from randomization to ≥ 20% myeloblasts in bone-marrow/peripheral blood (per WHO 2016 classification) or death due to any cause 3. Percentage of CR/mCR/PR according to IWG-MDS as per investigator assessment 4. Duration of CR: Time from the date of the first documented CR to the date of relapse from CR or death due to any cause, whichever occurs first 5. Time from randomization to the first documented CR 6. Number and percent of subjects who are transfusion independent (Section 8.3) after randomization as per IWG-MDS 7. Incidence and severity of AEs and SAEs, changes in laboratory values and vital signs, incidence of notable ECG abnormalities 8. Serum concentrations and pharmacokinetic parameters for MBG453 9. Anti-drug Antibody (ADA) prevalence at baseline and ADA incidence on treatment |
1. Supervivencia global: Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte debido a cualquier causa 2. Supervivencia libre de leucemia: Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta >/= 20% de meloblastos en médula ósea/ sangre periférica (según clasificación de 2016 de la OMS) o muerto por cualquier causa. 3. Porcentage de RC/RCm/RP según el IWG-SMD evaluadas por el investigador. 4. Duración del RC: Tiempo transcurrido desde la primera RC documentada hasta la fecha de recidiva desde la RC o muerte debida a cualquier causa, lo que ocurra primero. 5. Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera RC documentada 6. Número y porcentaje de sujetos que son independientes de la transfusión (Sección 8.3) después de la aleatorización según IWG-MDS 7. Incidencia y severidad de EA y SAE, cambios en los valores de laboratorio y signos vitales, incidencia de anomalías notables en el ECG 8. Concentraciones séricas y parámetros farmacocinéticos para MBG453. 9. Prevalencia de anticuerpos antimedicamento (ADA) en la visita basal e incidencia de ADA en el tratamiento. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At 28 months after first patient randomized or at the latest 4 years after the first patient randomized 2. Based on bone marrow asssessments at C4D1, C7D1, C10D1, and C13D1 and after C13D1, every 6 cycles (C19D1, C25D1, etc.) and if clinically indicated at any time during the study 3., 4. and 5. Same timepoints as for the primary endpoints 6. and 7. For AEs and transfusions throughout the trial. For laboratory values, vital signs and ECG at various points throughout the duration of the trial (see protocol for details) 8. and 9. PK and IG at D8 of each cycle until cycle 6 (only PK at C2) and at day 8 of cycles 9, 12, 18 and 24, end of treatment, and after EOT. Soluble TIM-3 at Cycle 1 Day 1 and Day 8, at day 8 of cycles 3 and 6. |
1. A los 28 meses después del primer paciente aleatorizado o como máximo 4 años después de aleatorización del primer paciente. 2. Basadas en las evaluaciones de médula ósea en C4D1, C7D1, C10D1 y C13D1 y despúes de C13D1, cada 6 ciclos (C19D1, C25D1, etc.) y si clínicamente indicado, en cualquier momento del estudio. 3., 4. y 5. Mismos momentos de evaluación que primeras variables. 6. y 7. Para EA y transfusiones a lo largo del ensayo. Para valores de laboratorio, los signos vitales y el ECG en varios puntos a lo largo de la duración del ensayo (ver protocolo para más detalles) Refiérase al protocolo para demás momentos de evaluación de esta variable secundaria. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Austria |
Belgium |
Canada |
Czech Republic |
France |
Germany |
Greece |
Hong Kong |
Hungary |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Norway |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |