| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| protocadherin 19 (PCDH19)-related epilepsy |
Epilepsie liée à la protocadhérine 19 (PCDH19)
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| protocadherin 19 (PCDH19)-related epilepsy |
| Epilepsie liée à la protocadhérine 19 (PCDH19) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10032061 |
| E.1.2 | Term | Other forms of epilepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary:
To assess the efficacy of Ganaxolone (GNX) compared with Placebo, in biomarker-positive subjects, as adjunctive therapy for the treatment of seizures in children with genetically-confirmed PCDH19-related epilepsy at the end of the 17-week double-blind (DB) phase. |
Critère principal:
Évaluer l’efficacité de la GNX par rapport au PBO, chez des patientes positives pour les biomarqueurs, comme traitement adjuvant dans le traitement des crises d’épilepsie chez des enfants atteintes d’épilepsie liée au gène PCDH19 confirmée génétiquement à la fin de la phase en double aveugle (DA) de 17 semaines |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary:
• To assess the effect of GNX on seizure rate in biomarker negative subjects.
• To assess behavioral/neuropsychiatric changes in subjects receiving GNX compared with subjects receiving PBO as adjunctive therapy at the end of the 17-week DB phase using objective scales such as Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF), Aberrant Behavior Checklist–Community (ABC-C), and Children’s Sleep Habit Questionnaire (CHSQ).
• To assess the safety and tolerability of GNX compared with PBO as adjunctive therapy at the end of the 17-week DB phase.
• To assess pharmacokinetic (PK) parameters in subjects receiving GNX doses up to 63 mg/kg/day (1800 mg/day maximum) throughout the study.
• To assess the long-term efficacy, safety, and tolerability of GNX when administered as adjunctive therapy throughout the open-label (OL) phase.
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Critères secondaires :
• Évaluer l’effet de la GNX sur le taux de crise chez les patientes négatives pour les biomarqueurs
• Évaluer les changements de comportement/neuropsychiatriques chez les patientes recevant la GNX par rapport aux patientes recevant le PBO comme traitement adjuvant à la fin de la phase DA de 17 semaines à l’aide d’échelles objectives comme l’inventaire d’évaluation des comportements concernant la fonction exécutive (BRIEF), la liste de contrôle des comportements aberrants – Communauté (ABC-C) et le questionnaire sur les habitudes de sommeil des enfants (CHSQ)
• Évaluer l’innocuité et la tolérance de la GNX par rapport au PBO comme traitement adjuvant à la fin de la phase DA de 17 semaines
• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques (PK) chez les patientes recevant des doses de GNX allant jusqu’à 63 mg/kg/jour (1 800 mg/jour maximum) pendant toute l’étude
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria:
1. Molecular confirmation of a pathogenic or likely pathogenic PCDH19 variant. The principal investigator (PI) must review the results of the genetic analysis and confirm that the causal relationship to the epilepsy syndrome is likely. If the subject has a de novo variant of unknown significance (VUS) then the central assessor, PI, and Sponsor will review study inclusion. Genetic mutations will be confirmed by the sponsor’s chosen central laboratory.
2. Female subjects aged 1 through 17 years, inclusive.
3. Subject/parent or LAR willing to give written informed consent/assent, after being properly informed of the nature and risks of the study and prior to engaging in any study-related procedures.
4. Failure to control seizures despite appropriate trial of 2 or more anti-seizure mediations at therapeutic doses.
5. Have at least 4 countable/witnessed primary seizures per 28 days (average) over an 8-week period prior to the screening visit (pre-baseline screening).The primary seizure types are defined as countable focal seizures that include progressive hypotonia and impaired awareness, or any countable focal or generalized seizure with a clear motor component. Focal and generalized nonmotor seizures and myoclonic seizures do not count as the primary seizure types.
6. Subject must be approved to participate by sponsor or its designee (eg, Epilepsy Consortium) after review of medical history, genetic testing, seizure classification video (if available), and historical seizure calendars.
7. Subjects should be on a stable regimen of anti-seizure medications, if any, for ≥ 1 month prior to the screening visit, without a foreseeable change in dosing for the duration of baseline and the DB phase. Vagus nerve stimulator (VNS), ketogenic diet, and modified Atkins diet should be unchanged for 3 months prior to screening
8. Subjects with surgically implanted VNS will be allowed to enter the study provided that all of the following conditions are met:
• The VNS has been in place for ≥ 1 year prior to the screening visit.
• The settings must have remained constant for 3 months prior to the screening visit and remain constant throughout baseline and the DB phase.
• The battery is expected to last for the duration of baseline and the DB phase.
9. Parent/caregiver is able and willing to maintain an accurate and complete daily electronic seizure diary for the duration of the study.
10. Able and willing to take investigational product (suspension) with food 3 times daily. Ganaxolone must be administered with food.
11. Sexually active female of childbearing potential must be using a medically acceptable method of birth control and have a negative quantitative serum β-human chorionic growth hormone (β-HCG) test collected at the initial screening visit. Childbearing potential is defined as a female who is biologically capable of becoming pregnant. A medically acceptable method of birth control includes intrauterine devices in place for at least 3 months prior to the screening visit, surgical sterilization, or adequate barrier methods (eg, diaphragm and foam). An oral contraceptive alone is not considered adequate for the purpose of this study. Use of oral contraceptives in combination with another method (eg, a spermicidal cream) is acceptable. In subjects who are not sexually active, abstinence is an acceptable form |
Critères d’inclusion :
1. Confirmation moléculaire d’une variante pathogène ou probablement pathogène du gène PCDH19. L’investigateur principal (IP) doit examiner les résultats de l’analyse génétique et confirmer que le lien de causalité avec le syndrome épileptique est probable. Si la patiente présente une variante de novo d’importance inconnue (VUS), l’évaluateur central, l’IP et le promoteur examineront l’inclusion dans l’étude. Les mutations génétiques seront confirmées par le laboratoire central sélectionné par le promoteur.
2. Patientes âgées de 1 à 17 ans inclus.
3. Le patient/parent ou le RL est capable de donner son consentement/assentiment éclairé par écrit après avoir été informé de façon appropriée de la nature et des risques de l’étude et avant de commencer toute procédure liée à l’étude.
4. Incapacité à contrôler les crises malgré un essai approprié évaluant deux traitements anti-épileptiques ou plus à des doses thérapeutiques.
5. Au moins 4 crises primaires dénombrables/observées en 28 jours (moyenne) sur une période de 8 semaines avant la visite de sélection (sélection avant la période de référence). Les types de crise primaire sont définis comme des crises partielles dénombrables, dont les hypotonies progressives et les altérations de la conscience ou toute crise partielle ou généralisée dénombrable ayant une composante motrice claire. Les crises partielles et généralisées non motrices et les crises myocloniques ne sont pas prises en en compte dans les types de crise primaire.
6. Le promoteur ou son représentant (Consortium pour l’épilepsie, par exemple) doit autoriser la patiente à participer après examen des antécédents médicaux, des tests génétiques, de la vidéo de classification des crises (le cas échéant) et des calendriers historiques des crises.
7. Les patientes doivent suivre un schéma stable avec des anti-épileptiques, le cas échéant, pendant ≥ 1 mois avant la visite de sélection, sans modification prévisible de la posologie pendant la durée de la période de référence et de la phase DA. Le stimulateur du nerf vague (SNV), le régime cétogène et le régime Atkins modifié doivent rester identiques pendant 3 mois avant la sélection.
8. Les patientes auxquelles on a implanté chirurgicalement un SNV seront autorisées à participer à l’étude sous réserve que toutes les conditions suivantes sont remplies :
• Le SNV a été mis en place pendant ≥ 1 an avant la visite de sélection.
• Les paramètres doivent être restés constants pendant les 3 mois précédant la visite de sélection et le rester pendant la période de référence et la phase DA.
• La batterie devrait durer pendant la durée de la période de référence et de la phase DA.
9. Le parent/aidant est capable et désireux de tenir un journal électronique quotidien précis et complet des crises pendant toute la durée de l’étude.
10. Capable et désireux de prendre un produit expérimental (suspension) avec de la nourriture 3 fois par jour. La ganaxolone doit être administrée au cours d’un repas.
11. Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable et présenter un résultat négatif pour le test de l’hormone de croissance chorionique humaine (β-HCG) lors de la visite de sélection initiale. Le potentiel de procréation est défini comme une femme en capacité biologique à être enceinte. Une méthode de contraception médicalement acceptable comprend les dispositifs intra-utérins en place depuis au moins 3 mois avant la visite de
sélection, la stérilisation chirurgicale ou des méthodes barrière appropriées (diaphragme et mousse, par exemple). Un contraceptif oral seul n’est pas considéré comme approprié pour les besoins de cette étude. L’utilisation de contraceptifs oraux en association avec une autre méthode (crème spermicide, par exemple) est acceptable. Chez les patientes qui ne sont pas sexuellement actives, l’abstinence est une forme acceptable. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria:
1. Previous exposure to Ganaxolone (GNX).
2. Pregnant or breastfeeding.
3. Known historical seizure frequency pattern that is highly variable with long remission periods per PI’s medical judgment.
4. Patients with ≥ 8 continuous months of seizure freedom over the previous 12 consecutive months.
5. Concurrent use of strong inducers or inhibitors of CYP3A4/5/7 is not permitted. Any strong inhibitor or inducer of CYP3A4/5/7 must be discontinued at least 28 days before Randomization Visit. This does not include approved AEDs.
6. Subjects with a positive result on tetrahydrocannabinol (THC) or non-regulated cannabidiol (CBD) test (via urine or plasma drug screen) at the screening visit or a positive result on THC or non-regulated CBD test (via urine or plasma) at the baseline visit will be excluded from the study. Tetrahydrocannabinol and/or non-regulated CBD will be allowed in the OL phase.
7. Chronic use of oral steroid medications, ketoconazole (except for topical formulations), St. John’s Wort, or other investigational products is not permitted.
8. Changes in any chronic medications within the last month prior to the screening visit. All chronic concomitant medications must be stable in dose for at least 1-month prior to the screening visit unless otherwise noted.
9. Have an active CNS infection, demyelinating disease, degenerative neurological disease, or CNS disease deemed progressive as evaluated by brain imaging (magnetic resonance imaging [MRI]).
10. Have any disease or condition (medical or surgical; other than PCDH19) at the screening visit that might compromise the hematologic, cardiovascular, pulmonary, renal, gastrointestinal, or hepatic systems; or other conditions that might interfere with the absorption, distribution, metabolism, or excretion of the investigational product, or would place the subject at increased risk.
11. An aspartate aminotransferase (AST/serum glutamic oxaloacetic transaminase [SGOT]) or alanine aminotransferase (ALT/serum glutamic pyruvic transaminase [SGPT]) > 3 × the upper limit of normal (ULN) at screening or baseline visits and confirmed by a repeat test.
12. Total bilirubin levels > 1.5 × ULN at screening or baseline visit and confirmed by a repeat test. In cases of documented, stable medical condition (ie, Gilbert’s Syndrome) resulting in levels of total bilirubin > ULN, the medical monitor can determine if a protocol exception can be made.
13. Subjects with significant renal insufficiency, estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 mL/min (calculated using the Cockcroft-Gault formula or Pediatric GFR calculator or Bedside Schwartz), will be excluded from study entry or will be discontinued if the criterion is met post baseline.
14. Have been exposed to any other investigational drug within 30 days or fewer than 5 half-lives prior to the screening visit.
15. Unwillingness to withhold grapefruit, Seville oranges, or star fruit from diet during the entire clinical trial.
16. Unwillingness to withhold alcohol throughout the entire clinical trial.
17. Have active suicidal plan/intent or have had active suicidal thoughts in the past 6 months or a suicide attempt in the past 3 years.
18. Known sensitivity or allergy to any component in the investigational product(s), progesterone or other related steroid compounds.
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Critères d’exclusion :
1. Exposition antérieure à la GNX.
2. Patiente enceinte ou allaitante.
3. Fréquence historique connue des crises qui est très variable avec de longues périodes de rémission selon le jugement médical de l’investigateur principal.
4. Patientes avec ≥ 8 mois consécutifs sans crise pendant les 12 derniers mois consécutifs.
5. L’utilisation concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs puissants du CYP3A4/5/7 n’est pas autorisée. Tout inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A4/5/7 doit être interrompu au moins 28 jours avant la visite de randomisation. Cela ne comprend pas les anti-épileptiques approuvés.
6. Les patientes ayant obtenu un résultat positif pour le test du tétrahydrocannabinol (THC) ou le test du cannabidiol (CBD) non réglementé (lors d’un dépistage des drogues urinaire ou plasmatique) lors de la visite de sélection ou un résultat positif pour le test du THC ou le test du CBD non réglementé (urinaire ou plasmatique) lors de la visite de référence seront exclus de l’étude. Le tétrahydrocannabinol et/ou le CBD non réglementé seront autorisés lors de la phase DA.
7. L’utilisation chronique de stéroïdes oraux, de kétoconazole (sauf pour les formulations topiques), de millepertuis ou d’autres produits expérimentaux est interdite.
8. Modifications de tout traitement chronique pendant le dernier mois précédant la visite de sélection. Tous les traitements concomitants chroniques doivent avoir une dose stable pendant au moins 1 mois avant la visite de sélection, sauf indication contraire.
9. Présenter une infection active du SNC, une maladie démyélinisante, une maladie neurologique dégénérative ou une maladie du SNC évaluée comme étant évolutive par imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique [IRM]).
10. Présente une maladie ou une affection (médicale ou chirurgicale ; autre que l’épilepsie PCDH19) lors de la visite de sélection, susceptible de compromettre les systèmes hématologique, cardiovasculaire, pulmonaire, rénal, gastro-intestinal ou hépatique ; ou d’autres affections susceptibles de nuire à l’absorption, à la distribution, au métabolisme ou à l’excrétion du produit expérimental ou qui pourrait exposer la patiente à un risque accru.
11. Taux d’aspartate aminotransférase (ASAT/transaminase oxaloacétique glutamique sérique [SGOT]) ou d’alanine aminotransférase (ALAT/transaminase pyruvique glutamique sérique [SGPT]) > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) lors de la visite de sélection ou de la visite de référence, confirmé par un nouveau test.
12. Taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN lors de la visite de sélection ou de la visite de référence, confirmé par un nouveau test. Dans les cas d’une affection médicale documentée et stable (c’est-à-dire le syndrome de Gilbert) entraînant des taux de bilirubine totale > LSN, le moniteur médical peut déterminer si une exception au protocole peut être faite.
13. Les patientes présentant une insuffisance rénale significative, un taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 30 ml/min (calculé selon la formule de Cockcroft-Gault ou du calculateur du DFG pédiatrique ou de la formule de Bedside Schwartz) seront exclus de l’inclusion dans l’étude ou seront retirées si le critère est rempli après la période de référence.
14. Exposition à tout autre médicament expérimental dans les 30 jours ou moins de 5 demi-vies précédant la visite de sélection.
15. Refus d’éliminer le pamplemousse, les oranges de Séville ou les caramboles de l’alimentation pendant toute la durée de l’essai clinique.
16. Refus de ne pas consommer d’alcool pendant toute la durée de l’essai clinique.
17. Nourrit des projets/intentions suicidaire actifs ou a eu des pensées suicidaires actives au cours des 6 derniers mois ou a fait une tentative de suicide au cours des 3 dernières années.
18. Sensibilité ou allergie connue à l’un des composants du ou des produits expérimentaux, à la progestérone ou à d’autres composés stéroïdes apparentés. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoint (seizure control)
The primary efficacy endpoint is the percent change in 28-day primary seizure frequency at the end of the 17-week DB phase relative to the baseline. The primary seizure types are defined as focal seizures that include progressive hypotonia and impaired awareness or any countable focal or generalized seizure with a clear motor component. Focal and generalized nonmotor seizures and myoclonic seizures do not count as the primary seizure types. |
Critère d’évaluation principal (contrôle des crises)
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité est le pourcentage de variation de la fréquence des crises primaires survenues en 28 jours entre la période de référence et la fin de la phase DA de 17 semaines. Les types de crise primaire sont définis comme des crises partielles dénombrables, dont les hypotonies progressives et les altérations de la conscience ou toute crise partielle ou généralisée dénombrable ayant une composante motrice claire. Les crises partielles et généralisées non motrices et les crises myocloniques ne sont pas prises en en compte dans les types de crise primaire. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week -8 Screening Visit (start of Baseline); Wk0 baseline, Wks 1-5, 9, 13, 17 |
| Semaine -8 Visite de sélection (début de la visite de référence); Semaine 0 référence, Semaines 1-5, 9, 13, 17 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints (seizure control):
Arithmetic change in percentage of seizure-free days, based on all countable focal seizures that include progressive hypotonia and impaired awareness, or any countable focal or generalized seizure with a clear motor component.
Secondary endpoints (behavioral/neuropsychiatric):
• Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF, preschool version BRIEF-P)
• Aberrant Behavior Check – Community (ABC-C)
• Children’s Sleep Habit Questionnaire (CHSQ)
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Critères d’évaluation secondaires (contrôle des crises) :
Pourcentage de variation arithmétique des jours sans crise, en tenant compte de toutes les crises partielles dénombrables, dont les hypotonies progressives et les altérations de la conscience ou toute crise partielle ou généralisée dénombrable avec une composante motrice claire.
Critères d’évaluation secondaires (comportementaux/neuropsychiatriques) :
• Inventaire d’évaluation des comportements concernant la fonction exécutive (BRIEF, version préscolaire
BRIEF-P)
• Liste de contrôle des comportements aberrants – Communauté (ABC-C)
• Questionnaire sur les habitudes de sommeil des enfants (CHSQ)
Critères d’évaluation exploratoires : À l’exception des critères d’évaluation exploratoires de fréquence des crises pendant les phases de titration et de maintien de la phase DA, les critères d’évaluation exploratoires des crises dérivés tiendront compte des données recueillies entre la période de référence prospective de 8 semaines et la fin de la phase DA de 17 semaines. D’autres points d’évaluation seront analysés, dont la Semaine 34 et la fin de la phase en ouvert.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Seizure Frequency - Week -8 Screening Visit (start of Baseline); Wk0 baseline, Wks 1-5, 9, 13, 17
and behavioral/neuropsychiatric
Week 0 and 17 |
| Fréquence des crises - Semaine -8 Visite de sélection (début de la visite de référence); Semaine 0 référence, Semaines 1-5, 9, 13, 17 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Open label - 17 weeks double blinded followed by approximately 3 years open label |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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