| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| protocadherin 19 (PCDH19)-related epilepsy |
| epilessia associata alla protocaderina 19 (PCDH19) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| protocadherin 19 (PCDH19)-related epilepsy |
| epilessia associata alla protocaderina 19 (PCDH19) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10032062 |
| E.1.2 | Term | Other forms of epilepsy, with intractable epilepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of Ganaxolone (GNX) compared with Placebo, in biomarker-positive subjects, as adjunctive therapy for the treatment of
seizures in children with genetically-confirmed PCDH19-related epilepsy at the end of the 17-week double-blind (DB) phase. |
| Valutare l’efficacia di Ganaxolone (GNX) rispetto al placebo, in soggetti positivi al biomarcatore, come terapia aggiuntiva per il trattamento delle crisi convulsive nelle bambine affette da epilessia associata a mutazione di PCDH19 geneticamente confermata alla fine della fase in doppio cieco (DB) di 17 settimane. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the effect of GNX on seizure rate in biomarker negative subjects.
• To assess behavioral/neuropsychiatric changes in subjects receiving GNX compared with subjects receiving PBO as adjunctive therapy at the end of the 17-week DB phase using objective scales such as Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF), Aberrant Behavior Checklist–Community (ABC-C), and Children's Sleep Habit Questionnaire (CHSQ).
• To assess the safety and tolerability of GNX compared with PBO as adjunctive therapy at the end of the 17-week DB phase.
• To assess pharmacokinetic (PK) parameters in subjects receiving GNX doses up to 63 mg/kg/day (1800 mg/day maximum) throughout the study.
• To assess the long-term efficacy, safety, and tolerability of GNX when administered as adjunctive therapy throughout the open-label (OL) phase. |
• Valutare l’effetto di GNX sul tasso di crisi convulsive nei soggetti negativi al biomarcatore.
• Valutare i cambiamenti comportamentali/neuropsichiatrici nei soggetti che ricevono GNX rispetto a quelli che ricevono PBO come terapia aggiuntiva alla fine della fase DB di 17 settimane utilizzando scale obiettive quali il Questionario (BRIEF), la Lista di controllo dei comportamenti problematici - Versione per il soggetto che vive in comunità (ABC-C) e il Questionario per la valutazione delle abitudini del sonno nei bambini (CSHQ).
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di GNX rispetto a PBO come terapia aggiuntiva alla fine della fase DB di 17 settimane.
• Valutare i parametri di farmacocinetica (PK) in soggetti trattati con dosi di GNX fino a 63 mg/kg/die (dose massima di 1800 mg/die) per tutta la durata dello studio.
• Valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di GNX somministrato come terapia aggiuntiva per tutta la durata della fase in aperto (OL). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Molecular confirmation of a pathogenic or likely pathogenic PCDH19 variant. The principal investigator (PI) must review the results of the
genetic analysis and confirm that the causal relationship to the epilepsy syndrome is likely. If the subject has a de novo variant of unknown
significance (VUS) then the central assessor, PI, and Sponsor will review
study inclusion. Genetic mutations will be confirmed by the sponsor's
chosen central laboratory.
2. Female subjects aged 1 through 17 years, inclusive.
3. Subject/parent or LAR willing to give written informed consent/assent, after being properly informed of the nature and risks of
the study and prior to engaging in any study-related procedures.
4. Failure to control seizures despite appropriate trial of 2 or more antiseizure mediations at therapeutic doses.
5. Have at least 4 countable/witnessed primary seizures per 28 days (average) over an 8-week period prior to the screening visit (prebaseline
screening). The primary seizure types are defined as countable focal seizures that include progressive hypotonia and impaired awareness, or any countable focal or generalized seizure with a clear motor component. Focal and generalized nonmotor seizures and myoclonic seizures do not count as the primary seizure types.
6. Subject must be approved to participate by sponsor or its designee (eg, Epilepsy Consortium) after review of medical history, genetic
testing, seizure classification video (if available), and historical seizure calendars.
7. Subjects should be on a stable regimen of anti-seizure medications, if any, for = 1 month prior to the screening visit, without a foreseeable change in dosing for the duration of baseline and the DB phase. Vagus nerve stimulator (VNS), ketogenic diet, and modified Atkins diet should be unchanged for 3 months prior to screening
8. Subjects with surgically implanted VNS will be allowed to enter the study provided that all of the following conditions are met:
• The VNS has been in place for = 1 year prior to the screening visit.
• The settings must have remained constant for 3 months prior to the screening visit and remain constant throughout baseline and the DB
phase.
• The battery is expected to last for the duration of baseline and the DB
phase.
9. Parent/caregiver is able and willing to maintain an accurate and complete daily electronic seizure diary for the duration of the study.
10. Able and willing to take investigational product (suspension) with food 3 times daily. Ganaxolone must be administered with food.
11. Sexually active female of childbearing potential must be using a medically acceptable method of birth control and have a negative quantitative serum ß-human chorionic growth hormone (ß-HCG) test collected at the initial screening visit. Childbearing potential is defined as a female who is biologically capable of becoming pregnant. A medically acceptable method of birth control includes intrauterine devices in place for at least 3 months prior to the screening visit, surgical sterilization, or adequate barrier methods (eg, diaphragm and foam). An oral contraceptive alone is not considered adequate for the purpose of this study. Use of oral contraceptives in combination with another method (eg, a spermicidal cream) is acceptable. In subjects who are not sexually active, abstinence is an acceptable form |
1.Conferma molecolare di variante patogenetica o verosimilmente patogenetica di PCDH19. Lo sperimentatore principale (PI) deve esaminare i risultati dell’analisi genetica e confermare la probabile relazione causale con la sindrome epilettica. Qualora il soggetto presenti una variante de novo di significato non noto (VUS), la sua inclusione nello studio sarà vagliata dal valutatore centrale, dal PI e dallo sponsor. Le mutazioni genetiche saranno confermate dal laboratorio centrale scelto dallo sponsor.
2.Soggetti femminili di età da 1 a 17 anni, compresi.
3.Soggetto/Genitore o LAR disposto a fornire consenso/assenso informato scritto dopo essere stato adeguatamente informato della natura e dei rischi dello studio e prima di intraprendere qualsiasi procedura correlata allo studio.
4.Impossibilità di controllare le crisi convulsive malgrado un adeguato tentativo di trattamento con 2 o più farmaci anticonvulsivanti somministrati a dosi terapeutiche.
5. Anamnesi di almeno 4 crisi convulsive primarie quantificabili/testimoniate per 28 giorni nell’arco di un periodo di 8 settimane prima della visita di screening. I tipi primari di crisi convulsive sono definiti come crisi convulsive focali quantificabili con ipotonia progressiva e alterazione dello stato di coscienza, oppure qualsiasi crisi convulsiva quantificabile, focale o generalizzata, con una chiara componente motoria. Le crisi convulsive focali e generalizzate non motorie e le crisi convulsive miocloniche non rientrano nei tipi primari di crisi convulse.
6.La partecipazione del soggetto deve essere approvata dallo sponsor o da un delegato (per es., Epilepsy Consortium [Consorzio per lo studio dell’epilessia]) dopo revisione dell’anamnesi medica, dei risultati del test genetico, della registrazione video per la classificazione delle crisi convulsive (ove disponibile) e dei diari anamnestici delle crisi convulsive.
7.Se in trattamento con farmaci anticonvulsivanti, i soggetti devono seguire un regime stabile da =1 mese prima della visita di screening, senza alcuna modifica prevedibile nel dosaggio per tutta la durata del basale e della fase DB. L’eventuale terapia con SNV, dieta chetogenica e dieta di Atkins modificata non deve subire modifiche nei 3 mesi precedenti lo screening
8.I soggetti con SNV impiantato chirurgicamente potranno accedere allo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le condizioni elencate di seguito:
• L’SNV è stato impiantato =1 anno prima della visita di screening.
• Le impostazioni devono essere rimaste costanti nei 3 mesi precedenti la visita di screening e rimanere costanti per tutta la durata del basale e della fase DB.
• Si prevede che la carica della batteria sia sufficiente per la durata del basale e della fase DB.
9.Genitore/Caregiver in grado di e disposto a mantenere un diario elettronico giornaliero delle crisi convulsive compilato in maniera accurata e completa per tutta la durata dello studio.
10.Soggetto in grado di e disposto ad assumere il prodotto sperimentale (sospensione) 3 volte al giorno durante i pasti. Ganaxolone deve essere somministrato durante i pasti.
11.I soggetti di sesso femminile in età fertile e sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo clinicamente accettabile e risultare negativi al test per la determinazione quantitativa della ß-gonadotropina corionica umana (ß-HCG) nel siero eseguito alla visita di screening iniziale. Si definisce in età fertile una donna biologicamente in grado di rimanere incinta. I metodi contraccettivi clinicamente accettabili includono dispositivi intrauterini in sede da almeno 3 mesi prima della visita di screening, la sterilizzazione chirurgica oppure metodi barriera adeguati. L’uso di un contraccettivo orale da solo non è considerato adeguato ai fini di questo studio. È considerato accettabile l’uso di contraccettivi orali in combinazione con un altro metodo. L’astinenza rappresenta una forma accettabile di contraccezione nei soggetti non sessualmente attivi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria:
1. Previous exposure to Ganaxolone (GNX).
2. Pregnant or breastfeeding.
3. Known historical seizure frequency pattern that is highly variable with long remission periods per PI's medical judgment.
4. Patients with = 8 continuous months of seizure freedom over the previous 12 consecutive months.
5. Concurrent use of strong inducers or inhibitors of CYP3A4/5/7 is not permitted. Any strong inhibitor or inducer of CYP3A4/5/7 must be discontinued at least 28 days before Randomization Visit. This does not include approved AEDs.
6. Subjects with a positive result on tetrahydrocannabinol (THC) or nonregulated cannabidiol (CBD) test (via urine or plasma drug screen) at
the screening visit or a positive result on THC or non-regulated CBD test (vianurine or plasma) at the baseline visit will be excluded from the study. Tetrahydrocannabinol and/or non-regulated CBD will be allowed in the OL phase.
7. Chronic use of oral steroid medications, ketoconazole (except for topical formulations), St. John's Wort, or other investigational products is not permitted.
8. Changes in any chronic medications within the last month prior to the screening visit. All chronic concomitant medications must be stable in dose for at least 1-month prior to the screening visit unless otherwise noted.
9. Have an active CNS infection, demyelinating disease, degenerative neurological disease, or CNS disease deemed progressive as evaluated by brain imaging (magnetic resonance imaging [MRI]).
10. Have any disease or condition (medical or surgical; other than PCDH19) at the screening visit that might compromise the hematologic, cardiovascular,
pulmonary, renal, gastrointestinal, or hepatic systems; or other conditions that might interfere with the absorption, distribution, metabolism, or excretion of the investigational product, or would place the subject at increased risk.
11. An aspartate aminotransferase (AST/serum glutamic oxaloacetic transaminase [SGOT]) or alanine aminotransferase (ALT/serum glutamic pyruvic transaminase [SGPT]) > 3 × the upper limit of normal (ULN) at screening or baseline visits and confirmed by a repeat test.
12. Total bilirubin levels > 1.5 × ULN at screening or baseline visit and confirmed by a repeat test. In cases of documented, stable medical condition (ie, Gilbert's Syndrome) resulting in levels of total bilirubin > ULN, the medical monitor can determine if a protocol exception can be made.
13. Subjects with significant renal insufficiency, estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 mL/min (calculated using the Cockcroft-Gault formula or Pediatric GFR calculator or Bedside Schwartz), will be excluded from study entry or will be discontinued if the criterion is met post baseline.
14. Have been exposed to any other investigational drug within 30 days or fewer than 5 half-lives prior to the screening visit.
15. Unwillingness to withhold grapefruit, Seville oranges, or star fruit from diet during the entire clinical trial.
16. Unwillingness to withhold alcohol throughout the entire clinical trial.
17. Have active suicidal plan/intent or have had active suicidal thoughts in the past 6 months or a suicide attempt in the past 3 years.
18. Known sensitivity or allergy to any component in the investigational product(s), progesterone or other related steroid compounds. |
Criteri di esclusione:
1. Precedente esposizione a Ganaxolone (GNX).
2. Gravidanza o allattamento al seno.
3. Pattern anamnestico noto di frequenza delle crisi convulsive altamente variabile e caratterizzato da lunghi periodi di remissione secondo il giudizio medico del PI.
4. Pazienti con =8 mesi continuativi liberi da crisi convulsive nell’arco degli ultimi 12 mesi consecutivi.
5. Uso concomitante di induttori o inibitori potenti di CYP3A4/5/7. Qualsiasi inibitore o induttore potente di CYP3A4/5/7 deve essere interrotto almeno 28 giorni prima della visita di randomizzazione. Sono esclusi gli AED approvati.
6. Soggetti con risultato positivo del test per il tetraidrocannabinolo (THC) o per forme non regolate di cannabidiolo (CBD) (esame tossicologico sulle urine o sul plasma) alla visita di screening oppure con risultato positivo del test per il THC o per forme non regolate di CBD (esame sulle urine o sul plasma) alla visita basale. L’uso di tetraidrocannabinolo e/o di forme non regolate di CBD sarà consentito durante la fase OL.
7. Uso cronico di farmaci steroidei orali, ketoconazolo (fatta eccezione per le formulazioni topiche), iperico o altri prodotti sperimentali.
8. Variazioni in uno qualsiasi dei farmaci assunti cronicamente entro l’ultimo mese prima della visita di screening. Se non diversamente indicato, la dose di tutti i farmaci concomitanti cronici deve essere stabile da almeno 1 mese prima della visita di screening.
9. Infezione del SNC in fase attiva, malattia demielinizzante, malattia neurologica degenerativa o malattia del SNC ritenuta in progressione, come valutato mediante diagnostica per immagini cerebrale (risonanza magnetica [RM]).
10. Presenza alla visita di screening di qualsiasi malattia o condizione (medica o chirurgica; diversa dall’epilessia associata a mutazione di PCDH19) che potrebbe compromettere il sistema ematologico, cardiovascolare, polmonare, renale, gastrointestinale o epatico; oppure altre condizioni che potrebbero interferire con l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l’escrezione del prodotto sperimentale o comportare un aumento del rischio per il soggetto.
11. Livelli di aspartato aminotransferasi (AST/transaminasi sierica glutammico ossalacetica [SGOT]) o alanina aminotransferasi (ALT/transaminasi sierica glutammico piruvica [SGPT]) >3 x il limite superiore della norma (ULN) alle visite di screening o basale e confermati da una ripetizione del test.
12. Livelli di bilirubina totale >1,5 x l’ULN alla visita di screening o basale e confermati da una ripetizione del test. In caso di condizione medica stabile, documentata (ovvero, sindrome di Gilbert) che comporti livelli di bilirubina totale > dell’ULN, il responsabile del monitoraggio medico potrà stabilire se ammettere un’eccezione al protocollo.
13. I soggetti con insufficienza renale significativa - velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o il calcolatore pediatrico della GFR o l’equazione Bedside Schwartz) - saranno esclusi dall’ingresso nello studio oppure ritirati laddove il criterio venga soddisfatto nel post-basale.
14. Esposizione a qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 30 giorni o meno di 5 emivite prima della visita di screening.
15. Soggetto non disposto a eliminare dalla dieta l’assunzione di pompelmo, melangoli o carambola per tutta la durata della sperimentazione clinica.
16. Soggetto non disposto ad astenersi dal consumo di alcool per tutta la durata della sperimentazione clinica.
17. Presenza di pianificazione/intenzione suicidaria attiva oppure pensieri suicidari attivi negli ultimi 6 mesi o tentativo di suicidio negli ultimi 3 anni.
18. Nota sensibilità o allergia a qualsiasi componente del/i prodotto/i sperimentale/i, al progesterone o ad altri composti steroidei correlati. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the percent change in 28-day primary seizure frequency at the end of the 17-week DB phase relative to the baseline. The primary seizure types are defined as focal seizures that include progressive hypotonia and impaired awareness or any countable focal or generalized seizure with a clear motor component. Focal and generalized nonmotor seizures and myoclonic seizures do not count as the primary seizure types. |
| L’endpoint di efficacia primario è la variazione percentuale nella frequenza di crisi convulsive primarie in un periodo di 28 giorni alla fine della fase DB di 17 settimane rispetto al basale. I tipi primari di crisi convulsive sono definiti come crisi convulsive focali quantificabili con ipotonia progressiva e alterazione dello stato di coscienza, oppure qualsiasi crisi convulsiva quantificabile, focale o generalizzata, con una chiara componente motoria. Le crisi convulsive focali e generalizzate non motorie e le crisi convulsive miocloniche non rientrano nei tipi primari di crisi convulsive. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week -8 Screening Visit (start of Baseline); Wk0 baseline, Wks 1-5, 9, 13, 17 |
| Settimana 8 visita di screening (inizio del basale); settimana 0 basale, settimane 1-5, 9, 13, 17 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Percentage of subjects experiencing a = 50% reduction in 28-day primary seizure frequency compared to the 128-week baseline
Secondary endpoints (behavioral/neuropsychiatric):
• Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF, preschool version BRIEF-P)
• Aberrant Behavior Check – Community (ABC-C)
• Children's Sleep Habit Questionnaire (CHSQ) |
• Percentuale di soggetti che manifestano una riduzione = 50% della frequenza di crisi convulsive primarie in un periodo di 28 giorni rispetto al periodo basale di 12 settimane
Endpoint secondari (comportamentali/neuropsichiatrici):
• Questionario per la valutazione del comportamento legato alle funzioni esecutive (BRIEF, versione per l’età prescolare [BRIEF-P]).
• Lista di controllo dei comportamenti problematici - Versione per il soggetto che vive in comunità (ABC-C).
• Questionario sulle abitudini del sonno nei bambini (CSHQ). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Seizure Frequency - Week-12 Screening visit (start of baseline); Wk0 baseline, Wk 1-5, 9, 13, 17 |
| Frequenza delle crisi-Settimana 12- Visita di Screening (Inizio del basale); Settimana 0 basale, Settimane 1-5, 9, 13, 17 e comportamentale/neuropsichiatrico settimana 0 e 17 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| In aperto- 17 settimane in doppio cieco seguite da un periodo in aperto di approssimativamente a tre |
| Open label - 17 weeks double blinded followed by up to approximatively 3 year open label |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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