| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Graves´Ophtalmopathy |
| Oftalmopatía de Graves |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| TED (Thyroid Eye Disease) |
| Enfermedad ocular tiroidea |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-To examine the effects of RVT-1401 versus placebo on proptosis responder rate at week 7
-To assess the safety and tolerability of RVT-1401 in patients with active, moderate to severe GO |
-Examinar los efectos de RVT-1401 frente a placebo en la tasa de respuesta de proptosis en la semana 7
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de RVT-1401 en pacientes con oftalmopatía de Graves (OG) activa de moderada a grave |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To examine the effect of RVT-1401 versus placebo :
on proptosis responder rate at weeks 1,2,1,4,5,6,8,10,12 and 18
on proportion of patients with a CAS score of 0 or 1
on mean change from baseline in proptosis
on mean change from baseline in CAS
on overall ophthalmic improvement
-To examine the effect of RVT-1401 versus placebo:
on diplopia
on the Graves´Ophtalmopathy Quality of Life (GO-QOL) score in the visual functioning and appearance subscales
-To assess the change in serum levels of anti-TSHR and anti-IGF-1R antibodies and total IgG & IgG subclasses (1-4)
-To examine RVT-1401 PK following repeated doses in patients with active, moderate to severe GO
-To measure anti-RVT-1401 antibodies following repeated doses in patients with active moderate to severe GO |
-Examinar el efecto de RVT-1401 frente a placebo :
en la tasa de respuesta de proptosis en las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 y 18
en la proporción de pacientes con una PAC de 0 o 1
en el cambio medio en la proptosis desde el inicio
en el cambio medio en la PAC desde el inicio
en la mejoría oftalmológica general
-Examinar el efecto de RVT-1401 frente a placebo:
en la diplopía
en la puntuación de GO-QOL, en las subescalas de función visual y aspecto
-Evaluar el cambio en los niveles séricos del anticuerpo contra el receptor de la hormona estimulante de la tiroides (anti-TSHR) y del anticuerpo contra receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (anti-IGF-1R) y la inmunoglobulina G (IgG) y las subclases de IgG 1-4
-Examinar la FC de RVT-1401 tras la administración de dosis repetidas en pacientes con OG activa de moderada a grave
-Medir los anticuerpos anti-RVT-1401 después de dosis repetidas en los pacientes con OG activa de moderada a grave |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female ≥ 18 years of age.
2. A female participant is eligible to participate if she is of:
a. Non-childbearing potential defined as pre-menopausal females with a documented bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy (removal of the ovaries) or hysterectomy; hysteroscopic sterilization, or postmenopausal defined as 12 months of spontaneous amenorrhea [in questionable cases a blood sample with simultaneous follicle stimulating hormone (FSH) in the post-menopausal range is confirmatory].
b. Child-bearing potential and agrees to use one of the contraception methods listed in Section 6.6.1 for an appropriate period of time (as determined by the product label or Principal Investigator) prior to the start of dosing to sufficiently minimize the risk of pregnancy at that point. Female participants must agree to use contraception until 90 days after the last dose of study treatment.
3. Male participants must agree to use one of the contraception methods listed in Section 6.6.1. This criterion must be followed from the time of the first dose of study treatment until 90 days after the last dose of study treatment.
4. Clinical diagnosis of Graves' disease with hyperthyroidism associated with active, moderate to severe GO with a CAS ≥ 4 for the most severely affected eye at Screening and Baseline.
5. Onset of active GO within 9 months of screening.
6. Documented evidence at Screening of detectable anti-TSHR-Ab.
7. Participant does not require immediate surgical intervention and is not planning corrective surgery/irradiation or medical therapy for GO during the course of the study.
8. Moderate-to-severe active GO (not sight-threatening but has an appreciable impact on daily life), usually associated with one or more of the following: lid retraction ≥ 2 mm, moderate or severe soft tissue involvement, proptosis ≥ 3 mm above normal for race and gender (see study specific manual), and/or inconstant or constant diplopia.
9. Stable medical regimen; unlikely to require adjustment of thyroid medications during the 6-week treatment period.
10. Participants must be euthyroid with the baseline disease under control or have mild hypo- or hyperthyroidism (defined as free thyroxine [FT4] and free triiodothyronine [FT3] levels < 50% above or below the normal limits) at Screening. Every effort should be made to correct the mild hypo- or hyperthyroidism promptly and to maintain the euthyroid state for the entire duration of the clinical trial.
11. Stable dose of allowed concomitant medications (e.g. antidepressants) for 3 months from Baseline.
12. Participants who are rendered euthyroid by the block-and-replace regimen (methimazole + adding levothyroxine) when FT4 and T3 have become normal are allowed.
13. Willing and capable of giving written informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the consent form. |
1.Hombre o mujer ≥ 18 años de edad.
2.Una participante de sexo femenino es apta para hacerlo si:
a.No tiene capacidad de concebir, definida como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral (extirpación de los ovarios) o histerectomía documentadas; esterilización por histeroscopia, o ser posmenopáusica, definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos dudosos se confirmará mediante un análisis de sangre con valores simultáneos de hormona foliculoestimulante dentro del rango posmenopáusico).
b.Tiene capacidad de concebir y accede a utilizar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en la versión 02 del protocolo durante un periodo de tiempo apropiado (determinado según la ficha técnica del producto o el investigador principal) antes del inicio de la administración de la dosis para minimizar de forma suficiente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres participantes deben acceder a utilizar un método anticonceptivo hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
3.Los participantes de sexo masculino deben acceder a utilizar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en la Sección 6.6.1. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
4.Diagnóstico clínico de enfermedad de Graves con hipertiroidismo asociado con OG activa de moderada a grave con una PAC ≥ 4 para el ojo más gravemente afectado en la selección y al inicio.
5.Aparición de OG activa en los 9 meses anteriores a la selección.
6.Evidencia documentada en la selección de anticuerpos anti-TSHR detectables.
7.El participante no requiere intervención quirúrgica inmediata y no tiene previsto someterse a una cirugía/irradiación correctiva o tratamiento médico para la OG durante el transcurso del estudio.
8.OG activa de moderada a grave (no pone en peligro la visión pero tiene un impacto apreciable en la vida diaria), normalmente asociada con uno o más de los siguientes: retracción del párpado de ≥ 2 mm, afectación moderada o grave de partes blandas, proptosis de ≥ 3 mm por encima del nivel normal para la raza y el sexo (véase el manual específico del estudio) y/o diplopía inconstante o constante.
9.Pauta médica estable; es poco probable que requiera el ajuste de los medicamentos para la tiroides durante el periodo de tratamiento de 6 semanas.
10.Los participantes deben ser eutiroideos con la enfermedad inicial bajo control o tener hipotiroidismo o hipertiroidismo leve (definido como niveles de FT4 y FT3 < 50 % por encima o por debajo de los límites normales) en la selección. Se debe hacer todo lo posible para corregir el hipotiroidismo o el hipertiroidismo leve de inmediato y para mantener el estado de eutiroidismo durante la totalidad del ensayo clínico.
11.Dosis estable de los medicamentos concomitantes permitidos (p. ej., antidepresivos) durante 3 meses desde el inicio.
12.Están permitidos los participantes que son considerados eutiroideos según la pauta de bloqueo y sustitución (metimazol + adición de levotiroxina) cuando FT4 y FT3 han vuelto a la normalidad.
13.Estar dispuesto/a y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y las restricciones enumeradas en el formulario de consentimiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of oral and/or IV corticosteroid use for conditions other than GO within 3 weeks prior to Screening (topical steroids for dermatological conditions are allowed). These cannot be initiated during the trial.
2. Use of any steroid (IV or oral) with a cumulative dose equivalent to ≥ 1 g of methylprednisolone for the treatment of GO within 3 weeks prior to Screening.
3. Previous steroid use (IV or oral) with a cumulative dose of <1 g methylprednisolone or equivalent for the treatment of GO and previous use of steroid eye drops is allowed if the corticosteroid was discontinued at least 3 weeks prior to Screening.
4. Use of rituximab, tocilizumab, or any monoclonal antibody/Fc-fusion biologic for immunomodulation within the past 9 months prior to Baseline.
5. Use of selenium within 3 weeks prior to Baseline and use during the clinical trial (multivitamins that include selenium are allowed).
6. Use of biotin within 48 hours prior to any laboratory collection (this includes multivitamins that include biotin).
7. Participants with ≥ 2 pts (CAS) or 2 mm (proptosis) decrease between screen & baseline.
8. Total IgG level < 6g/L at Screening.
9. Absolute neutrophil count <1500 cells/mm3 at Screening.
10. Participants with decreased best corrected visual acuity due to optic neuropathy as defined by a decrease in vision of 2 lines on the Snellen chart, new visual field defect, or color defect secondary to optic nerve involvement within the last 6 months at Screening.
11. Previous orbital irradiation or surgery for GO.
12. Participant has any laboratory abnormality (at screening) that, in the opinion of the investigator, is clinically significant, has not resolved at baseline, and could jeopardize or would compromise the participant's ability to participate in this study.
13. Have known autoimmune disease other than GO, that would in the opinion of the Investigator and Medical Monitor, that would interfere with the course and conduct of the study.
14. Medical history of primary immunodeficiency, T-cell or humoral, including common variable immunodeficiency.
15. Have an active infection, a recent serious infection (i.e., requiring injectable antimicrobial therapy or hospitalization) within the 8 weeks prior to Screening.
16. History of or known infection with human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), or Mycobacterium tuberculosis. Participants must have negative test results for HBV surface antigen, HBV core antibody, HCV antibody, HIV 1 and 2 antibodies, and a negative QuantiFERON®-TB Gold test at Screening. Participants with an indeterminate QuantiFERON®-TB Gold test result will be allowed one retest; if not negative on retesting, the participant will be excluded.
17. Participant has any clinically significant history of allergic conditions (including drug allergies, anaphylactic reactions), that would in the opinion of the Investigator or Medical Monitor, contraindicates their participation.
18. Participant has any medical condition (acute or chronic illness) or psychiatric condition that, in the opinion of the investigator, could jeopardize or would compromise the participant's ability to participate in this study
19. Body Mass Index (BMI) at Screening ≥ 35 kg/m2.
20. Use of investigational drug within 3 months or 5 half-lives of the drug (whichever is longer) before Screening.
21. Currently participating or has participated in another GO clinical study within 28 days prior to signing the informed consent form.
22. Participant has received a live vaccination within 8 weeks prior to the Baseline Visit; or intends to have a live vaccination during the course of the study or within 7 weeks following the final dose of study treatment.
23. Participant has received a transfusion of any blood or blood products within 60 days or donated plasma within 7 days prior to baseline.
24. History of sensitivity to any of the study treatments, or components thereof or a history of drug or other allergy that, in the opinion of the Investigator or Medical Monitor, contraindicates their participation.
25. Pregnant or lactating females as determined by positive serum or urine human chorionic gonadotropin test at screening or baseline.
26. Participant has had their spleen removed.
27. QTcF interval >450 milliseconds for males and >470 milliseconds for females at Screening (a single repeat is allowed for eligibility determination). QTcF >480 msec in participants with Bundle Branch Block. |
1.Uso de corticosteroides orales y/o intravenosos para afecciones distintas a la OG en las 3 semanas previas a la selección . Estos no pueden iniciarse durante el ensayo.
2.Uso de cualquier corticosteroide con una dosis acumulada equivalente a ≥ 1 g de metilprednisolona para el tratamiento de la OG en las 3 semanas previas a la selección.
3.Se permite el uso previo de corticosteroides con una dosis acumulada de < 1 g de metilprednisolona o equivalente para el tratamiento de la OG y el uso previo de un colirio con corticosteroides, si el corticosteroide se interrumpió al menos 3 semanas antes de la selección.
4.Uso de rituximab, tocilizumab, o cualquier anticuerpo monoclonal/producto biológico de proteína de fusión Fc para la inmunomodulación en los últimos 9 meses anteriores al inicio del estudio.
5.Uso de selenio en las 3 semanas anteriores al inicio y durante el ensayo clínico
6.Uso de biotina en un plazo de 48 horas antes de cualquier recogida de muestras analíticas
7.Participantes con una reducción de ≥ 2 puntos (PAC) o 2 mm (proptosis) entre la selección y el inicio.
8.Nivel de IgG total < 6 g/l en la selección.
9.Recuento absoluto de neutrófilos < 1500 células/mm3 en la selección
10.Participantes con disminución de la mejor agudeza visual corregida debido a neuropatía óptica, definida por una disminución de la visión de 2 líneas en la tabla optométrica de Snellen, nuevo defecto del campo visual, o un defecto de color secundario a la afectación del nervio óptico en los 6 meses anteriores a la selección.
11.Irradiación o cirugía orbital previa para la OG
12.El/La participante tiene cualquier otra anomalía de laboratorio que, en opinión del investigador, es clínicamente significativa, no se ha resuelto al inicio del estudio y podría poner en peligro o comprometer su capacidad para participar en este estudio.
13.Tener otra enfermedad autoinmunitaria distinta de la OG que, en opinión del investigador y el supervisor médico, podría interferir en el desarrollo y la realización del estudio
14.Antecedentes médicos de inmunodeficiencia primaria, de linfocitos T o humoral, incluida la inmunodeficiencia variable común.
15.Tener una infección activa, una infección grave reciente en las 8 semanas anteriores a la selección.
16.Antecedentes de o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o Mycobacterium tuberculosis. Los participantes deben tener un resultado negativo para el antígeno de superficie del VHB, el anticuerpo nuclear del VHB, el anticuerpo del VHC, los anticuerpos del VIH 1 y 2 y un resultado negativo en la prueba QuantiFERON®-TB Gold en la selección. Se permitirá que los participantes con un resultado indeterminado en la prueba QuantiFERON®-TB Gold puedan repetir la prueba 1 vez; si no es negativo en la prueba repetida, el participante será excluido.
17.El/La participante tiene antecedentes clínicamente significativos de afecciones alérgicas (incluyendo alergias farmacológicas y reacciones anafilácticas) que, en opinión del investigador o del supervisor médico, contraindican su participación.
18.El/La participante tiene cualquier afección médica (enfermedad aguda o crónica) o trastorno psiquiátrico que, en opinión del investigador, podría poner en peligro o comprometer la capacidad del participante para participar en este estudio
19.Índice de masa corporal en la selección ≥ 35 kg/m2.
20.Uso de un fármaco en investigación en el plazo de 3 meses o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes de la selección.
21.Participa actualmente o ha participado en otro estudio clínico de OG en los 28 días anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado.
22.El/La participante ha recibido una vacuna viva en las 8 semanas anteriores a la visita inicial; o tiene previsto recibir una vacuna viva durante el transcurso del estudio o en un plazo de 7 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio.
23.El/La participante ha recibido una transfusión de sangre o hemoderivados en los 60 días anteriores al inicio o ha donado plasma en los 7 días anteriores al inicio.
24.Antecedentes de sensibilidad a alguno de los tratamientos del estudio, o los componentes de los mismos, o antecedentes de alergia farmacológica o de otro tipo que, en opinión del investigador o del supervisor médico, contraindican su participación.
25.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, según lo determinado por un resultado positivo en suero o en orina de la prueba de gonadotropina coriónica humana en la selección o al inicio.
26.Al participante se le ha extirpado el bazo.
27.Intervalo QT corregido mediante la fórmula Fridericia (QTcF) l > 450 milisegundos para los hombres y > 470 milisegundos para las mujeres en la selección (se permite una sola repetición para la determinación de la aptitud). QTcF > 480 ms en los participantes con bloqueo de rama |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
-Proptosis responder rate (defined as percentage with ≥2 mm reduction in study eye without deterioration (≥2 mm increase) in fellow eye).
-Assessment of safety and tolerability by analysis of adverse event (AE) data and changes from baseline in vital signs, ECGs, and clinical laboratory values |
-Tasa de respuesta de proptosis (definida como el porcentaje de pacientes con ≥ 2 mm de reducción en el ojo del estudio sin deterioro [aumento de ≥ 2 mm] en el otro ojo)
-Evaluación de la seguridad y la tolerabilidad mediante el análisis de los datos de acontecimientos adversos y los cambios desde el inicio en las constantes vitales, electrocardiograma y los valores de los análisis clínicos |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Proptosis responder rate (defined as percentage with ≥2 mm reduction in study eye without deterioration (≥2 mm increase) in fellow eye).
-Proportion of patients with CAS of 0 or 1
-Change from baseline in proptosis
-Change from baseline in CAS
-Proportion of patients with overall ophthalmic improvement defined as when at least two of the following outcome measures improves in one eye, without worsening in any of these measures in either eye:
• Reduction in proptosis by at least 2 mm;
• Improvement of ≥ 8 degrees in motility in any duction or improvement in diplopia (disappearance or change in degree);Improvement in CAS by at least 2 points
-Change from baseline in the Gorman Score for Diplopia
-Change from baseline in the GO-QOL visual functioning and appearance subscale scores
-Change from baseline in levels of anti-TSHR antibodies
-Change from baseline in levels of total IgG and IgG subclasses (1-4)
-Concentration of RVT-1401 pre-dose (Ctrough)
-Immunogenicity determined by number of participants with positive anti-RVT-1401 antibodies |
-Tasa de respuesta de proptosis (definida como el porcentaje de pacientes con ≥ 2 mm de reducción en el ojo del estudio sin deterioro [aumento de ≥ 2 mm] en el otro ojo)
-Proporción de pacientes con PAC de 0 o 1
-cambio desde el inicio en la proptosis
-Cambio desde el inicio en la PAC
-Proporción de pacientes con una mejoría oftalmológica general definida como el momento en que al menos dos de las siguientes medidas de resultados mejoran en 1 ojo, sin empeoramiento en ninguna de estas medidas en ningún ojo:
Reducción de la proptosis en al menos 2 mm;
Mejoría de ≥ 8 grados en la motilidad en cualquier ducción o mejoría en la diplopía (desaparición o cambio en el grado);
Mejoría en PAC de al menos 2 puntos.
-Cambio desde el inicio en la puntuación Gorman para la diplopía
-Cambio desde el inicio en las puntuaciones de la subescala de función visual y aspecto de la GO-QOL
-Cambio desde el inicio en los niveles de anticuerpos anti-TSHR
-Cambio desde el inicio en los niveles de IgG total y subclases de IgG 1-4
-Concentración de RVT-1401 antes de la dosis (Cvalle)
-Inmunogenicidad determinada por el número de participantes con resultado positivo para anticuerpos anti-RVT-1401 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| a lo largo de todo el estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del ultimo sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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