E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Graves´Ophtalmopathy |
Oftalmopatia di Graves |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
TED (Thyroid Eye Disease) |
TED |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10057889 |
E.1.2 | Term | Graves' ophthalmopathy |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004853 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10057889 |
E.1.2 | Term | Graves' ophthalmopathy |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004853 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• to examine the effects of RVT-1401 versus placebo on proptosis responder rate at week 13 • to assess the safety and tolerability of RVT-1401 in patients with active, moderate to severe GO |
• esaminare gli effetti di RVT-1401 rispetto al placebo sul tasso di responder alla proptosi alla Settimana 13 • valutare la sicurezza e la tollerabilità di RVT-1401 in pazienti con oftalmopatia di Graves (Graves´ ophthalmopathy, GO) attiva da moderata a grave |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to examine the effect of RVT-1401 versus placebo on • proptosis responder rate at weeks 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, and 20 • proportion of patients with a CAS score of 0 or 1 • mean change from baseline in proptosis • mean change from baseline in CAS • overall ophthalmic improvement • diplopia • the Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life (GO-QOL) score in the visual functioning and appearance subscales - to assess the change in serum levels of anti-TSHR and anti-IGF-1R antibodies and total IgG & IgG subclasses (1-4) - to examine RVT-1401 PK following repeated doses in patients with active, moderate to severe GO - to measure anti-RVT-1401 antibodies following repeated doses in patients with moderate to severe active GO |
- esaminare l'effetto di RVT-1401 rispetto al placebo • sul tasso di responder alla proptosi alle Settimane 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 e 20 • sulla percentuale di pazienti con un punteggio di attività clinica (clinical activity score, CAS) di 0 o 1 • sulla variazione media della proptosi dal basale • sulla variazione media del CAS dal basale • sul miglioramento oftalmologico globale • sulla diplopia • sul punteggio relativo alla qualità della vita nell’oftalmopatia di Graves (Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life, GO-QOL) nelle sottoscale di funzionalità visiva e aspetto - valutare la variazione dei livelli sierici degli anticorpi diretti contro il recettore del TSH (anti-thyroid-stimulating hormone receptor, anti-TSHR) e contro il recettore del fattore di crescita insulino simile 1 (anti-insulin-like growth factor-1 receptor, anti-IGF-1R) nonché dell’immunoglobulina G (IgG) e delle sottoclassi di IgG (1-4)
= Per tutti gli obiettivi consultare il Protocollo = |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female = 18 years of age. 2. A female participant is eligible to participate if she is of: a. Non-childbearing potential defined as pre-menopausal females with a documented bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy (removal of the ovaries) or hysterectomy; hysteroscopic sterilization, or postmenopausal defined as 12 months of spontaneous amenorrhea [in questionable cases a blood sample with simultaneous follicle stimulating hormone (FSH) in the post-menopausal range is confirmatory]. b. Child-bearing potential and agrees to use one of the contraception methods listed in Section 6.6.1 for an appropriate period of time (as determined by the product label or Principal Investigator) prior to the start of dosing to sufficiently minimize the risk of pregnancy at that point. Female participants must agree to use contraception until 90 days after the last dose of study treatment. 3. Male participants must agree to use one of the contraception methods listed in Section 6.6.1. This criterion must be followed from the time of the first dose of study treatment until 90 days after the last dose of study treatment. 4. Clinical diagnosis of Graves' disease with hyperthyroidism associated with active, moderate to severe GO with a CAS = 4 for the most severely affected eye at Screening (on the 7-item scale) and Baseline (on the 10-item scale). 5. Onset of active GO within 9 months of screening. 6. Documented evidence at Screening of detectable autoantibodies (anti-TSHR-Ab, anti-IGF-1R-Ab, or both). 7. Participant does not require immediate surgical intervention and is not planning corrective surgery/irradiation or medical therapy for GO during the course of the study. 8. Moderate-to-severe active GO (not sight-threatening but has an appreciable impact on daily life), usually associated with one or more of the following: lid retraction = 2 mm, moderate or severe soft tissue involvement, proptosis = 3 mm above normal for race and gender (see SRM), and/or inconstant or constant diplopia. 9. Stable medical regimen; unlikely to require adjustment of thyroid medications during the 6-week treatment period. 10. Participants must be euthyroid with the baseline disease under control or have mild hypo- or hyperthyroidism (defined as free thyroxine [FT4] and free triiodothyronine [FT3] levels < 50% above or below the normal limits) at Screening. Every effort should be made to correct the mild hypo- or hyperthyroidism promptly and to maintain the euthyroid state for the entire duration of the clinical trial. 11. Stable dose of allowed concomitant medications (e.g. antidepressants) for 3 months from Baseline. 12. Participants who are rendered euthyroid by the block-and-replace regimen (methimazole + adding levothyroxine) when FT4 and T3 have become normal are allowed. 13. Participants who have received radioactive iodine treatment for Graves’ hyperthyroidism >6 months from Screening are allowed. 14. Willing and capable of giving written informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the consent form. |
1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ¿ 18 anni. 2. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se: a. Non in età fertile definita come donne in pre-menopausa con una documentata legatura bilaterale delle tube, ooforectomia bilaterale (rimozione delle ovaie) o isterectomia; sterilizzazione isteroscopica o in post-menopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi si ottiene conferma mediante un campione di sangue con ormone follicolo stimolante simultaneo nel range post-menopausale]. b. In età fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nella Versione 02 del protocollo per un periodo di tempo appropriato (come stabilito dall'etichetta del prodotto o dallo Sperimentatore principale) prima dell'inizio del dosaggio per ridurre sufficientemente al minimo il rischio di gravidanza in quel momento. Le partecipanti di sesso femminile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio. 3. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nella Sezione 6.6.1. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose di trattamento dello studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio. 4. Diagnosi clinica di malattia di Graves con ipertiroidismo associato a GO attiva, da moderata a grave con un CAS = 4 per l’occhio colpito più gravemente allo screening e al basale. 5. Insorgenza di GO attiva entro 9 mesi dallo screening. 6. Evidenza documentata allo screening degli anticorpi rilevabili anti-TSHR. 7. Il partecipante non richiede un intervento chirurgico immediato e non ha in programmazione interventi chirurgici correttivi/irradiazione o terapia medica per la GO durante il corso dello studio. 8. GO attiva da moderata a grave (senza pericolo per la vista ma con un impatto significativo sulla vita quotidiana), di solito associata a uno o più dei seguenti: retrazione palpebrale = 2 mm, coinvolgimento dei tessuti molli da moderato a grave, proptosi = 3 mm sopra la norma di razza e sesso del paziente (vedere manuale specifico dello studio) e/o diplopia inconstante o costante. 9. Schema posologico medico stabile; improbabile che vi sia la necessità di una modifica dei farmaci tiroidei durante il periodo di trattamento di 6 settimane. 10. I partecipanti devono essere in stato eutiroideo, con la malattia al basale sotto controllo o avere un lieve ipo- o ipertiroidismo (definito come livelli di FT4 e FT3 < 50% al di sotto o al di sopra dei limiti normali) allo screening. Deve essere posto il massimo impegno per correggere il lieve ipo- o ipertiroidismo tempestivamente e mantenere lo stato eutiroideo per l'intera durata della sperimentazione clinica. 11. Dose stabile di farmaci concomitanti consentiti (per es. antidepressivi) per 3 mesi dal basale. 12. I partecipanti che vengono resi eutiroidei dallo schema posologico di blocco-sostituzione (metimazolo + aggiunta di levotiroxina) quando FT4 e FT3 si sono normalizzati sono ammessi. 13. Sono ammessi i partecipanti che hanno ricevuto un trattamento con iodio radioattivo per ipertiroidismo di Graves > 6 mesi dallo screening. 14. Soggetto disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of any steroid (IV, oral, steroid eye drops) for the treatment of GO or other conditions within 3 weeks prior to Screening. Steroids cannot be initiated during the trial. Exceptions include topical and inhaled steroids which are allowed. 2. Use of rituximab, tocilizumab, or any monoclonal antibody for immunomodulation within the past 9 months prior to Baseline. 3. Use of selenium 3 months prior to Baseline and use during the clinical trial (this includes multivitamins that include selenium). 4. Use of biotin within 48 hours prior to any laboratory collection (this includes multivitamins that include biotin). 5. Participants with at least a 2-point decrease = 2 pts (in CAS) or 2 mm decrease in (proptosis) decrease between screen & baseline assessments. 6. Total IgG level < 6g/L at Screening. 7. Absolute neutrophil count <1500 cells/mm3 at Screening. 8. Albumin level <3.5 g/dL at Screening. 9. Known advanced liver disease including any diagnosis of cirrhosis of any stage. Non- alcoholic fatty liver disease (NAFLD) including non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is allowable if there has been a recent (within 6 months) normal ultrasound, CT, or MRI. If the ultrasound, CT, or MRI demonstrate fatty changes alone, the participant may be enrolled if s/he has a normal range fibroscan for liver fibrosis. 10. AST or ALT =1.5x ULN at Screening. The participant may only be enrolled if s/he has a recent (within 6 months) normal ultrasound, CT, or MRI. If ther ultrasound, CT, or MRI demonstrate fatty changes alone, the participant may be enrolled if s/he has a normal range fibroscan for liver fibrosis. 11. Participants with decreased best corrected visual acuity due to optic neuropathy as defined by a decrease in vision of 2 lines on the Snellen chart, new visual field defect, or color defect secondary to optic nerve involvement within the last 6 months at Screening. 12. Previous orbital irradiation or surgery for GO. 13. Participant has any laboratory abnormality (at screening) that, in the opinion of the investigator, is clinically significant, has not resolved at baseline, and could jeopardize or would compromise the participant's ability to participate in this study. 14. Have known autoimmune disease other than GO, that would in the opinion of the Investigator and Medical Monitor, that would interfere with the course and conduct of the study. 15. Medical history of primary immunodeficiency, T-cell or humoral, including common variable immunodeficiency. 16. Have an active infection, a recent serious infection (i.e., requiring injectable antimicrobial therapy or hospitalization) within the 8 weeks prior to Screening.
= For the exclusion criteria from 17 to 30 consult the Protocol = |
1. Uso di qualsiasi steroide (IV, orale, colliri steroidei) per il trattamento di GO o altre condizioni entro 3 settimane prima dello screening. Gli steroidi non possono essere iniziati durante lo studio. Le eccezioni includono steroidi topici e per inalazione consentiti. 2. Uso di rituximab, tocilizumab o qualsiasi anticorpo monoclonale/biologico di fusione con la parte Fc a scopo di immunomodulazione nei 9 mesi precedenti il basale. 3. Uso di selenio nelle 3 settimane precedenti il basale e durante la sperimentazione clinica (i multivitaminici che contengono selenio sono concessi). 4. Uso di biotina nelle 48 ore precedenti ogni prelievo di laboratorio (ciò include i multivitaminici che contengono la biotina). 5. I partecipanti con una riduzione di almeno 2 punti = 2 punti (in CAS) o una riduzione di 2 mm nella (proptosi) tra lo screening e il basale. 6. Livello di IgG totale < 6 g/l allo screening. 7. Conta assoluta dei neutrofili < 1500 cellule/mm3 allo screening. 8. Livello di albumina <3,5 g / dL allo screening. 9. Malattia epatica avanzata nota inclusa qualsiasi diagnosi di cirrosi di qualsiasi stadio. La malattia epatica grassa non alcolica (NAFLD), inclusa la steatoepatite non alcolica (NASH), è consentita se si sono verificati ecografia, TC o RM normale recente (entro 6 mesi). Se l'ecografia, la TC o la risonanza magnetica mostrano solo cambiamenti di grasso , il partecipante può essere arruolato se ha un fibroscan di intervallo normale per la fibrosi epatica. 10. AST o ALT =1,5x ULN allo screening. Il partecipante può essere iscritto solo se ha un'ecografia, una TC o una risonanza magnetica recente (entro 6 mesi). Se l'ultrasuono, la TC o la risonanza magnetica mostrano solo cambiamenti di grasso, il partecipante può essere arruolato se ha un fibroscan di intervallo normale per la fibrosi epatica. 11. Partecipanti con riduzione della migliore acuità visiva corretta a causa di neuropatia ottica, come definita da una diminuzione nella visione di 2 linee sulla tavola di Snellen, nuovi difetti del campo visivo o difetto nella visione dei colori secondario a un interessamento del nervo ottico nei 6 mesi precedenti lo screening. 12. Precedente irradiazione orbitale o intervento chirurgico per GO. 13. Il partecipante presenta qualsiasi anomalia di laboratorio (allo screening) che, a giudizio dello sperimentatore, sia clinicamente significativa, non sia risolta al basale e potrebbe pregiudicare o compromettere la sua capacità di partecipare a questo studio. 14. Presenza di malattia autoimmune nota diversa da GO, che a giudizio dello sperimentatore e del responsabile del monitoraggio medico, potrebbe interferire con lo svolgimento e la conduzione dello studio. 15. Anamnesi medica di immunodeficienza primaria, di cellule T o umorale, compresa immunodeficienza variabile comune. 16. Presenza di un’infezione attiva, una recente infezione grave (ovvero, che richieda una terapia antimicrobica iniettabile o il ricovero) nelle 8 settimane precedenti lo screening.
= Per i criteri di esclusione da 17 a 30 consultare il Protocollo = |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• proptosis responder rate (defined as percentage with =2 mm reduction in study eye without deterioration (=2 mm increase) in fellow eye). For participants with proptosis that is < 3 mm at baseline, response will be defined as returning to normal limits for race and gender • assessment of safety and tolerability by analysis of adverse event (AE) data and changes from baseline in vital signs, ECGs, and clinical laboratory values |
• tasso di responder alla proptosi (definito come la percentuale che presenta una riduzione di = 2 mm nell’occhio in studio senza deterioramento [aumento di = 2 mm] nell’occhio non in studio) • valutazione della sicurezza e della tollerabilità mediante analisi dei dati sugli eventi avversi e delle variazioni rispetto al basale di segni vitali, elettrocardiogramma e valori clinici di laboratorio |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- proptosis responder rate (defined as percentage with =2 mm reduction in study eye without deterioration (=2 mm increase) in fellow eye). For participants with proptosis but < 3 mm at baseline, response will be defined as returning to normal limits for race and gender. - proportion of patients with CAS of 0 or 1 - change from baseline in proptosis - change from baseline in CAS - proportion of patients with overall ophthalmic improvement defined as when at least two of the following outcome measures improves in one eye, without worsening in any of these measures in either eye: • reduction in proptosis by at least 2 mm; • improvement of = 8 degrees in motility in any duction or improvement in diplopia (disappearance or change in degree); • improvement in CAS by at least 2 points - change from baseline in the Gorman Score for Diplopia - change from baseline in the GO-QOL visual functioning and appearance subscale scores - change from baseline in levels of anti-TSHR and anti-IGF-1R antibodies - change from baseline in levels of total IgG and IgG subclasses (1-4) - concentration of RVT-1401 pre-dose (Ctrough) - immunogenicity determined by number of participants with treatment-emergent positive anti-RVT-1401 antibodies; Exploratory • change from baseline in the level of gene expression • change from baseline in the circulating level of pro-inflammatory cytokines/chemokines • change from baseline in the levels of anti-TPO antibodies and anti-thyroglobulin antibodies • change from baseline in levels of TSH, free T3, and free T4 • change from baseline in methimazole (or other anti-thyroid treatment) dose • change from baseline in ratios of stimulatory/total anti-TSHR and anti-IGF-1R antibodies • change from baseline in CT-measured muscle volume, fat volume, total orbital volume, and proptosis |
• tasso di responder alla proptosi (definito come la percentuale che presenta una riduzione di = 2 mm nell’occhio in studio senza deterioramento [aumento di = 2 mm] nell’occhio non in studio) • percentuale di pazienti con CAS di 0 o 1 • variazione rispetto al basale della proptosi • variazione rispetto al basale del CAS • percentuale di pazienti con miglioramento oftalmico complessivo definito come quando almeno due delle seguenti misure degli esiti migliorano in 1 occhio, senza peggioramento di una qualsiasi di queste misure in entrambi gli occhi: - riduzione della proptosi di almeno 2 mm; - miglioramento di = 8 gradi della motilità di qualsiasi duzione o miglioramento della diplopia (scomparsa o modifica di grado); - miglioramento del CAS di almeno 2 punti • variazione dal basale del punteggio Gorman per la diplopia • variazione rispetto al basale dei punteggi delle sottoscale GO-QOL per la funzionalità visiva e l’aspetto • variazione rispetto al basale dei livelli di anticorpi anti-TSHR • variazione rispetto al basale dei livelli di IgG totali e delle sottoclassi di IgG (1-4) • concentrazione di RVT-1401 pre-dosaggio (Cdi valle) • immunogenicità determinata dal numero di partecipanti con trattamento di emergenza positivo agli anticorpi anti-RVT-1401; Esplorativi • variazione rispetto al basale dei livelli di anticorpi anti-IGF-1R • variazione rispetto al basale del livello di espressione del gene FcRn • variazione rispetto al basale dei livelli circolanti di citochine pro-infiammatorie/chemochine • variazione rispetto al basale dei livelli di anticorpi anti-TPO e di anticorpi anti-tireoglobulina • variazione rispetto al basale dei livelli di TSH, FT3 e FT4 • variazione rispetto al basale del dosaggio di metimazolo (o di un altro trattamento antitiroideo) • variazione rispetto al basale del rapporto tra livelli sierici stimolatori e totali degli anticorpi anti-TSHR e anti-IGF-1R • variazione rispetto al basale del volume muscolare, volume adiposo, volume orbitale totale e proptosi, misurati con tomografia computerizzata (TC) (solo nei centri partecipanti) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the study.; Throughout the study |
Durante lo studio.; Durante lo studio. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
United States |
Germany |
Italy |
Spain |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |