| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patients with advanced unresectable/metastatic Merkel Cell Carcinoma progressing on anti-PD(L)1 antibody therapy |
| pacientes con carcinoma de células de Merkel avanzado irresecable/metastásico en progresión con terapia con anticuerpos anti-PD-(L)1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic, unresectable Merkel Cell Carcinoma that continues to grow after trearment with anti-PD-(L)1 antibody therapy |
| Carcinoma metastásico no resecable de células de Merkel que continúa creciendo después del temblor con la terapia con anticuerpos anti-PD- (L) 1 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064025 |
| E.1.2 | Term | Merkel cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to investigate the anti-tumor efficacy of domatinostat in combination with avelumab in advanced unresectable/metastatic MCC patients progressing on anti-PD-(L)1 antibody monotherapy. |
| to investigate the anti-tumor efficacy of domatinostat in combination with avelumab in advanced unresectable/metastatic MCC patients progressing on anti-PD-(L)1 antibody monotherapy. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| to investigate safety, tolerability, pharmacokinetics, avelumab anti-drug antibodies (ADA) and health-related quality of life (HrQoL). |
| para investigar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, los anticuerpos antidrogas de avelumab (ADA) y la calidad de vida relacionada con la salud (HrQoL). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥ 18 years (at signature of ICF), mentally and physically able and willing to provide informed consent for study participation.
2. Histologically confirmed Merkel Cell Carcinoma (MCC).
3. ECOG performance status ≤ 1.
4. MCC in an advanced, unresectable stage III or metastatic stage IV (includes patients who refused surgical resection or are not eligible for such surgical resection) [Note: patients with PD post-R0 surgical resection and adjuvant anti-PD-(L)1 antibody monotherapy of at least 12 weeks will be eligible as long as Inclusion Criterion #6 is fulfilled]
5. RECIST v1.1 evaluable disease.
6. Progressing on previous anti-PD-(L)1 antibody monotherapy within the last 12 weeks before planned first administration of study medication fulfilling at least one of the following criteria:
• Radiology Criteria: - Detection of new lesion(s) or - At least a 20% increase in the sum of diameters; in addition, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm.
• In case of unresectable locoregional tumor not measurable by scan, assessment with a caliper will be allowed: a single, unirradiated/ untreated lesion must have a diameter of > 10 mm, at least a 20% increase in the diameter and an absolute increase of at least 5 mm.
• Biopsy of new lesion(s) and histological confirmation of PD in case of progression during adjuvant anti-PD-(L)1 treatment.
7. Confirmation of PD not earlier than 4 weeks after initial assessment of PD on previous anti-PD-(L)1 monotherapy. [Note: Confirmatory scan can be the baseline scan for this study, if evaluable for RECIST v1.1 and can be performed during screening phase]
8. Pretreatment with avelumab monotherapy (cohort 1) or any antiPD-1 antibody monotherapy (cohort 2) fulfilling the following minimum exposure criteria:
• Anti-PD-(L)1 antibody given every 2 weeks Q2W: at least 6 administrations within the last 6 months, last dose within 3 months before planned first administration of study medication.
• Anti-PD-(L)1 antibody given every 3 weeks Q3W: at least 4 administrations within the last 6 months, last dose within 3 months before planned first administration of study medication. • Anti-PD-(L)1 antibody given every 4 weeks Q4W: at least 3 administrations within the last 6 months, last dose within 3 months before planned first administration of study medication.
9. Patients must have been treated with anti-PD-(L)1 antibody therapy as the most recent systemic anti-neoplastic therapy
10. Patients must have been treated with approved doses and schedules of avelumab or anti-PD-1 antibodies. For investigational anti-PD-1 antibodies, patients must have been treated with the recommended phase 2 dose and schedule.
11. Patients with brain or central nervous system metastases will be eligible, if asymptomatic, treated with surgery, whole brain or stereotactic radiotherapy, clinically stable (at least for a period of 2 months prior to signing ICF) and do not require continued steroid therapy. [Note: patients with known leptomeningeal carcinomatosis must be excluded]
12. Locally advanced/unresectable MCC must not be eligible for radiation therapy due to prior cumulative radiation treatment, judgment of radiation oncologist that the tumor is unlikely to respond to therapy or because radiation treatment is contraindicated for other reasons (e.g. tumor location).
13. Female patients of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test before receiving the first dose of study medication and they must comply with contraception methods as requested by the study protocol. |
1. Edad ≥ 18 años (al firmar el ICF), mental y físicamente en disposición y voluntad de proporcionar su consentimiento informado para la participación en el estudio.
2. Carcinoma de Células de Merkel histológicamente confirmado (MCC).
3. Estado de rendimiento ECOG ≤ 1.
4. CCM en una fase III avanzada, no resecable, o fase IV metastásica (incluyendo pacientes que han rechazado la resección quirúrgica o no son elegibles para dicha resección quirúrgica).
[Nota: los pacientes con progresión de la enfermedad (PD) con resección quirúrgica post-R0 PD y monoterapia de anticuerpos anti-PD-(L)1 adyuvante durante al menos 12 semanas serán elegibles siempre que se cumpla el Criterio de Inclusión nº 6]
5. RECIST v1.1 enfermedad evaluable.
6. En progresión con monoterapia de anticuerpos anti-PD-(L)1 en las últimas 12 semanas antes de la primera administración planeada de medicación del estudio, que cumplan al menos uno de los siguientes criterios:
• Criterios de Radiología:
- Detección de nuevas lesiones o
- Un incremento de al menos 20% de la suma de los diámetros; además, la suma debe asimismo demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm.
• En caso de tumor locorregional no resecable no medible mediante escáner, se permitirá su evaluación con un calibre: una única lesión no radiada/no tratada debe tener un diámetro de > 10 mm, un incremento de al menos 20% del diámetro y un aumento absoluto de al menos 5 mm.
• Biopsia de nuevas lesiones y confirmación histológica de PD en caso de progresión durante el tratamiento adyuvante con anti-PD-(L)1.
7. Confirmación de PD no antes de 4 semanas después de la evaluación inicial de PD en terapia anti-PD-(L)1 anterior.
[Nota: El escáner de confirmación puede ser el escáner de valor inicial para este estudio, si es evaluable para RECIST v1.1 y puede realizarse durante la fase de selección]
8. Tratamiento previo con monoterapia de avelumab (cohorte 1) o cualquier monoterapia con anticuerpos anti-PD-1 (cohorte 2) , cumpliendo los siguientes criterios de exposición mínima:
• Terapia con anticuerpos anti-PD-(L)1 cada 2 semanas Q2W: al menos 6 administraciones en los últimos 6 meses, última dosis en los 3 meses anteriores a la primera administración planeada del medicamento del estudio.
• Terapia con anticuerpos anti-PD-(L)1 cada 3 semanas Q3W: al menos 4 administraciones en los últimos 6 meses, última dosis en los 3 meses anteriores a la primera administración planeada del fármaco del estudio.
• Terapia con anticuerpos anti-PD-(L)1 cada 4 semanas Q4W: al menos 3 administraciones en los últimos 6 meses, última dosis en los 3 meses anteriores a la primera administración planeada del medicamento del estudio.
9. Los pacientes deben haber sido tratados con una terapia de anticuerpos anti-PD-(L)1 como la más reciente terapia anti-neoplásica sistémica
10. Los pacientes deben haber sido tratados con dosis aprobadas y programas de avelumab o anticuerpos anti-PD-1. En el caso de los anticuerpos anti-PD-1 en investigación, los pacientes deben haber sido tratados con el programa y dosis de fase 2 recomendados.
11. Los pacientes con metástasis en el cerebro o el sistema nervioso central serán elegibles si son asintomáticos, han sido tratados con cirugía, han recibido radioterapia en todo el cerebro o estereotáctica, son clínicamente estables (durante un periodo de al menos 2 meses antes de firmar el ICF) y no requieren una terapia continuada con esteroides.
[Nota: los pacientes con carcinomatosis leptomeníngea deben ser excluidos]
12. El CCM localmente avanzado/no resecable no debe ser elegible para terapia con radiación debido al tratamiento con radiación anterior acumulativo, la opinión del oncólogo de radiación de que es improbable que el tumor responda a la terapia o porque el tratamiento de radiación esté contraindicado por otros motivos (por ej. la ubicación del tumor).
13. Las pacientes en edad fértil deben dar negativo en una prueba de embarazo con orina o suero antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio, y deben utilizar métodos contraceptivos, según requiere el protocolo del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of serious anti-PD-(L)1 therapy-related adverse reactions prohibiting further avelumab treatment:
- Pneumonitis: Grade 3 or 4 or recurrent Grade 2
- Hepatitis: AST or ALT more than 5 times the upper limit of normal or total bilirubin more than 3 times the upper limit of normal
- Colitis/diarrhea: Grade 4 or recurrent Grade 3
- Nephritis and renal dysfunction: serum creatinine more than 6 times the upper limit of normal
- Any other immune-mediated adverse reactions which resulted in a life-threatening situation for the patient (excluding endocrinopathies) or infusion-related reactions Grade 3 or 4.
2. More than one line of previous systemic anti-neoplastic therapy other than anti-PD-(L)1 antibody monotherapy.
3. Palliative radiation therapy of single lesions within 2 weeks before planned administration of study medication.
4. Patients currently participating or having participated in a clinical study in which the last administration of the investigational medicinal product was within 2 weeks before consenting to study participation (i.e. signing ICF).
5. Not recovered adequately (≤ Grade 1) from toxicities and/or complications from surgical intervention or from previous anticancer therapies (excluding alopecia, fatigue or endocrine dysfunction on replacement therapy) as judged by the investigator.
6. History or current evidence of clinically relevant allergies or hypersensitivity, which includes known or suspected intolerabilities attributed to domatinostat or avelumab or to constituents of the domatinostat tablets or avelumab infusion including known severe hypersensitivity reactions (Grade ≥ 3) to monoclonal antibodies.
7. Inadequate organ function defined by the following laboratory parameters:
• Absolute Neutrophil Count (ANC) < 1500/µl.
• Hemoglobin (Hb) < 9 g/dl (< Hb 5.6 mmol/L), may have been transfused.
• Platelet count < 100.000/µl.
• Serum creatinine > 1.5 x ULN or eGFR < 60 mL/min (as per Cockroft-Gault formula).
• ALT or AST > 1.5 x ULN.
• Serum total bilirubin > 1.5 x ULN.
8. Any medical condition requiring continuous systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalents) or other systemic immunosuppressive medications (e.g. methotrexate, azathioprine, interferons, mycophenolate, anti-TNF agents and other) within 2 weeks before consenting to study participation (i.e. signing ICF) except for the following: intranasal, inhaled, topical, local steroid applications/injection (e.g., intra-articular injection) or single doses of systemic corticosteroids as premedication/prevention for hypersensitivity reactions (e.g., CT scan premedication).
9. Any active gastrointestinal disorder that could interfere with the absorption of domatinostat characterized by malabsorption or inability to swallow tablets as per judgment of the investigator.
10. Any known or suspected, current or chronic infection, immunodeficiency disorder or autoimmune disease requiring systemic treatment and/or that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent (e.g. chronic lymphocytic leukemia (CLL) or allogeneic stem-cell transplantation).
11. History of other hematologic or primary solid malignancies which received or require any form of active systemic anti-cancer treatment (such as, but not limited to, hormone anti-cancer therapy, immunotherapy or targeted therapy) during the last 12 months before consenting to study participation.
12. Received a live vaccine within 30 days before consenting to study participation.
13. Pregnant or breastfeeding.
14. Conditions requiring systemic anti-arrhythmic therapy known to prolong QT/QTc interval, patients with QTcF interval >480 msec on at least 2 separate and consecutive ECGs at screening or a medical history of long-QT-Syndrome.
15. Clinically significant (i.e. active) cardiovascular and/or thromboembolic diseases:
• Cerebral vascular accident or stroke.
• Uncontrolled hypertension.
• Congestive heart failure (New York Heart Association (NYHA) Class III or IV).
• Serious cardiac arrhythmia requiring medication (patients with status post pace maker and/or defibrillator implantation can be included).
• Symptomatic ischemic or severe valvular heart disease.
• Unstable angina pectoris or a myocardial infarction within 6 months prior to signing ICF. 1
16. Patients with known HIV, acute or chronic active hepatitis B (defined as positive titers for HBsAg, anti-HBc-IgM or DNA) or Hepatitis C (HCV RNA if anti-HCV antibody screening test positive)
17. Significant (current or chronic) diseases or other intercurrent illness, psychiatric illness or social situation that would limit compliance with study requirements or would pose an undue medical hazard, interfere with the conduct of the study or interfere with interpretation of the study results as judged by the investigator. |
1. Historial de reacciones adversas graves relacionadas con la terapia con anti-PD-(L)1 que impida nuevos tratamientos con avelumab:
- Pneumonitis: Grado 3 o 4, o Grado 2 recurrente
- Hepatitis: AST o ALT más de 5 veces el límite superior normal o bilirrubina total más de 3 veces el límite superior normal
- Colitis/diarrea: Grado 4 o Grado 3 recurrente
- Nefritis y disfunción renal: creatinina sérica más de 6 veces el límite superior normal
- Cualquier otra reacción adversa de naturaleza inmune resultante en una amenaza vital para el paciente (excluyendo endocrinopatías) o reacciones relacionadas con la infusión de Grado 3 o 4.
2. Más de una línea de terapia anti-neoplásica sistémica anterior además de la monoterapia con anticuerpos anti-PD-(L)1.
3. Terapia de radiación paliativa de lesiones individuales en las 2 semanas antes de la administración planeada del medicamento del estudio.
4. Los pacientes que participen actualmente o hayan participado en un estudio clínico en el que la última administración del producto medicinal en investigación se produjo en las 2 semanas anteriores al consentir la participación en el estudio (es decir, firmar el ICF).
5. No completamente recuperado (≤ Grado 1) de toxicidades y/o complicaciones por intervención quirúrgica o por terapias anti-cáncer anteriores (excluyendo alopecia, fatiga o disfunción endocrina en terapia de sustitución), según criterio del investigador.
6. Historial o evidencia actual de alergias o hipersensibilidad relevantes clínicamente, incluyendo intolerancias conocidas o sospechadas atribuidas a domatinostat o avelumab o a componentes de los comprimidos de domatinostat o la infusión de avelumab, incluyendo reacciones graves de hipersensibilidad (Grado ≥ 3) a anticuerpos monoclonales.
7. Función inadecuada de los órganos, definida mediante los siguientes parámetros de laboratorio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1500/µl.
• Hemoglobina (Hb) < 9 g/dl (< Hb 5.6 mmol/L), se puede haber recibido de transfusiones.
• Recuento de plaquetas < 100.000/µl.
• Creatinina sérica > 1.5 x ULN o eGFR < 60 mL/min (según la fórmula de Cockroft-Gault).
• ALT o AST > 1.5 x ULN.
• Bilirrubina sérica total > 1.5 x ULN.
8. Cualquier condición médica que requiera un tratamiento sistémico continuo con corticoesteroides (>10 mg diarios de prednisona o equivalentes) u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ej. metotrexato, azatioprina, interferones, micofenolato, agentes anti-TNF y otros) en las 2 semanas anteriores a consentir participar en el estudio (es decir, firmar el ICF), excepto en los casos siguientes: inyección (por ej. inyección intra-articular)/aplicación de esteroides local, tópica, inhalada, intranasal, o dosis únicas de corticoesteroides sistémicos como premedicación/prevención ante reacciones de hipersensibilidad (por ej. premedicación para escáner CT).
9. Cualquier afección gastrointestinal que pueda interferir con la absorción de domatinostat, caracterizada por la mala absorción o la incapacidad para tragar los comprimidos, a juicio del investigador.
10. Cualquier infección actual o crónica, trastorno de inmunodeficiencia o trastorno autoinmune actual o crónico, conocido o sospechado, que requiera tratamiento sistémico y/o que pueda empeorar al recibir un agente inmunoestimulante (por ejemplo leucemina linfocítica crónica (CLL) o trasplante alogénico de células madre).
11. Historial de otras neoplasias hematológicas o sólidas primarias que recibieron o requieren cualquier forma de tratamiento anti-cáncer sistémico activo (como pueda ser, sin limitarse a, terapia hormonal anti-cáncer, inmunoterapia o terapia dirigida) en los 12 meses anteriores a consentir su participación en el estudio.
12. Ha recibido una vacuna viva en los 30 días anteriores a consentir su participación en el estudio.
13. Embarazo o lactancia.
14. Condiciones que requieran terapia anti-arrítmica sistémica que se sabe prolonga el intervalo QT/QTc, pacientes con intervalo QTcF >480 mseg en al menos 2 ECG independientes y consecutivos durante la selección, o un historial médico de Síndrome de QT largo.
15. Afecciones cardiovasculares y/o tromboembólicas clínicamente significativas (es decir, activas):
• Accidente vascular cerebral o embolia.
• Hipertensión no controlada.
• Insuficiencia cardiaca congestiva (Clase III o IV NYHA (New York Heart Association)).
• Arritmia cardiaca grave que requiera medicación (puede incluirse a pacientes en estado de post-implantación de marcapasos y/o desfibrilador).
• Afección cardiaca valvular sintomática isquémica o grave
• Angina de pecho inestable o un infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la firma del ICF.
16. Los pacientes con VIH detectado, hepatitis B activa aguda o crónica (definidos como títulos positivos para HBsAg, anti-HBc-IgM o DNA) o Hepatitis C (HCV RNA si el test de selección de anticuerpos anti-HCV es positivo)
. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective Response Rate (ORR) |
| Tasa de respuesta objetiva (ORR |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Objective Response Rate (ORR), defined as the percentage of patients having a confirmed CR or PR according to RECIST v1.1 based on radiological imaging or for skin lesions not measurable by scan, measurements with a caliper will be allowed. Tumor assessment will be performed every 8 weeks for the first 6 months of study treatment and thereafter every 12 weeks until disease progression (RECIST-PD) or end of treatment period. For patients without confirmed RECIST-PD at the time of treatment discontinuation, tumor assessments should continue in the afore-mentioned intervals until confirmation of RECIST-PD disease progression or start of a new anticancer treatment, whichever occurs earlier. |
Se evaluarán los tumores usando los criterios RECIST v1.1 en base a imágenes radiológicas o, en el caso de lesiones dérmicas no medibles por escáner, se permitirá realizar mediciones con un calibre.
Se realizará valoración de tumores cada 8 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento de estudio, y después cada 12 semanas hasta una progresión de la enfermedad RECISIT-PD o el final del periodo de tratamiento. En el caso de los pacientes sin RECIST-PD confirmada en el momento de interrumpir el tratamiento, las valoraciones de tumores deberían continuar a los intervalos antes mencionados hasta la confirmación de la progresión de la enfermedad o el comienzo de un nuevo tratamiento anti-cáncer, lo que suceda primero. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints:
• Durable Response Rate (DRR), defined as the percentage of patients having a RECIST v1.1 response lasting ≥ 6 months.
• Duration of Response (DoR), defined as the time from an initial objective response (CR or PR) according to RECIST v1.1 until disease progression or death due to any cause.
• Disease Control Rate (DCR), defined as the proportion of patients with either an objective response (CR, PR) or stable disease (SD) according to RECIST v1.1.
• Durable Disease Control Rate (dDCR), defined as the percentage of patients having a RECIST v1.1 disease control lasting ≥ 6 months.
• Best Overall response (BOR), defined as the best response (PD, SD, PR, CR) according to RECIST v1.1 over the course of a patient’s participation in the study, assessed up to 2 years.
• Progression Free Survival (PFS), defined as the time from first dosing (Day +1) to the date of PD or death from any cause (whichever comes first).
• PFS Rate, defined as the percentage of patients without PD at 6 and 12 months after first administration of study drug.
• Overall Survival (OS), defined as the time from the first administration of study medication until death due to any cause.
• OS Rate, defined as the percentage of patients alive at 6 and at 12 months after first administration of study drug.
• Safety and Tolerability of the study medication (determined by number, frequency, duration and severity of AEs using CTCAE v5.0, physical examination, laboratory tests, vital signs, and ECGs).
• Health related Quality of Life (HrQoL).
• Pharmacokinetics of domatinostat and avelumab.
• Avelumab anti-drug antibodies (ADA). |
Criterios de valoración principal:
• Tasa de respuesta objetiva (ORR), definida como el porcentaje de pacientes con confirmación de CR o PR según RECIST v1.1.
Criterios de valoración secundarios:
• Tasa de respuesta duradera (DRR), definida como el porcentaje de pacientes con una respuesta RECIST v.1.1 con una duración de ≥ 6 meses.
• Duración de respuesta (DoR), definida como el tiempo transcurrido entre una respuesta inicial objetiva (CR o PR) según RECIST v1.1 y la progresión de la enfermedad o el fallecimiento por cualquier causa.
• Tasa de control de enfermedad (DCR), definida como la proporción de pacientes con bien una respuesta objetiva (CR, PR) o bien una enfermedad estable (SD) según RECIST v1.1.
• Tasa de control de enfermedad duradera (dDCR), definida como el porcentaje de pacientes con un control de enfermedad RECIST v1.1 de una duración de ≥ 6 meses.
• Mejor respuesta general (BOR), definida como la mejor respuesta (PD, SD, PR, CR) según RECIST v1.1 en el transcurso de la participación de un paciente en el estudio, evaluada por espacio de hasta 2 años.
• Supervivencia sin progresión (PFS), definida como el tiempo transcurrido entre la primera dosis (Día +1) y la fecha de PD o fallecimiento por cualquier causa (lo que suceda primero).
• La tasa PFS, definida como el porcentaje de pacientes sin PD a los 6 y 12 meses de la primera administración del fármaco de estudio.
• Supervivencia general (OS), definida como el tiempo transcurrido entre la primera administración del medicamento del estudio hasta el fallecimiento por cualquier causa.
• Tasa OS, definida como el porcentaje de pacientes vivos a los 6 y 12 meses de la primera administración del fármaco de estudio.
• Seguridad y Tolerabilidad del medicamento del estudio (determinadas por el número, frecuencia, duración y gravedad de AE usando CTCAE v5.0, examen físico, pruebas de laboratorio, constantes vitales y ECG).
• Calidad de vida relacionada con la salud (HrQoL).
• Farmacocinética de domatinostat y avelumab.
• Anticuerpos anti-fármaco de avelumab (ADA). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy: for the first approximately 6 months imaging will be done every 8 weeks; thereafter the imaging interval will increase to every 12 weeks.
Safety: During the regular study visits safety and tolerability assessments will be done.
A full physical examination will be performed at screening, every 8 weeks until week 24 (i.e. weeks 8, 16, 24), every 12 weeks thereafter (i.e. weeks 36, 48, 60, 72, 84, 96) and at EOS Visit; brief physical examinations will be performed at all other visits.
PK: Blood sampling for PK analysis will be performed on Day 1 and weeks 2, 4, 8, 16, 24, 36 and 48 |
Eficacia: durante los primeros 6 meses aproximadamente, las imágenes se realizarán cada 8 semanas; a partir de entonces, el intervalo de imagen aumentará a cada 12 semanas.
Seguridad: durante las visitas de estudio regulares se realizarán evaluaciones de seguridad y tolerabilidad.
Se realizará un examen físico completo en el cribado, cada 8 semanas hasta la semana 24 (es decir, las semanas 8, 16, 24), cada 12 semanas a partir de entonces (es decir, las semanas 36, 48, 60, 72, 84, 96) y en la visita EOS; Se realizarán breves exámenes físicos en todas las demás visitas.
PK: el muestreo de sangre para el análisis PK se realizará el día 1 y las semanas 2, 4, 8, 16, 24, 36 y 48 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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