Clinical Trial Results:
A phase II, open label study to investigate the efficacy and safety of domatinostat in combination with avelumab in patients with advanced unresectable/metastatic Merkel Cell Carcinoma progressing on anti-PD(L)1 antibody therapy – the MERKLIN 2 study
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Summary
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EudraCT number |
2018-004788-30 |
Trial protocol |
DE ES BE NL FR IT |
Global end of trial date |
26 Feb 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
08 Feb 2025
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First version publication date |
08 Feb 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
4SC-202-3-2018
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04393753 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
4SC AG
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Sponsor organisation address |
Fraunhoferstr. 22, Planegg-Martinsried, Germany, 82152
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Public contact |
Corporate Communications, 4SC AG, 0049 897007630, public@4sc.com
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Scientific contact |
Clinical Operations, 4SC AG, 0049 897007630, MERKLIN2@4sc.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
20 Mar 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
26 Feb 2024
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Feb 2024
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To investigate the anti-tumor efficacy of domatinostat in combination with avelumab in patients with advanced unresectable/metastatic Merkel cell carcinoma (MCC) progressing on anti-PD-(L)1 antibody monotherapy.
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Protection of trial subjects |
An independent Safety Review Committee (SRC) was implemented to regularly review the safety data of the study. The SRC reviewed selected safety and other relevant data across the clinical study at regular, pre-defined intervals with special attention to the first patients treated in the clinical study to confirm the safety of the treatment regimen and to continuously reassess the risk-benefit ratio of the study treatment. The SRC was asked to make recommendations about overall safety aspects, as well as continuation, modification or termination of the clinical study for safety concerns. Additionally, after the first 6 patients were enrolled in the study and received domatinostat and 2 infusions of avelumab, the SRC reviewed the safety data for these patients and recommended either continuing the study at the same dose level or reducing the dose of domatinostat, in case safety issues were identified.
Before the start of a new treatment cycle, subjects were assessed including adverse events, physical examination, and measurement of hematological and biochemical parameters. Depending on the observed toxicities, the dose of domatinostat could be individually reduced by 50% of the total daily dose. Guidance was given in the study protocol concerning actions to be taken due to the observed toxicities (dose reduction, interruption, discontinuation). Subjects requiring more than one dose reduction had to be discontinued.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Oct 2020
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 4
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Worldwide total number of subjects |
19
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EEA total number of subjects |
19
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
8
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From 65 to 84 years |
10
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
Study participants were screened in 22 centers, in Belgium (1 center), France (4 centers), Germany (10 centers), Italy (4 centers), The Netherlands (2 centers), and Spain (1 center); 16 centers (1 in Belgium, 4 in France, 7 in Germany, 3 in Italy and 1 in the Netherlands) enrolled 19 patients in the study between 30-Oct-2020 and 23-Dec-2021. | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Subjects were screened during a 28-day screening period, prior to the start of study drug. 30 subjects were screened from 13-Oct-2020 to 11-Jan-2022; 11 subjects were screening failures due to violation of inclusion or exclusion criteria (N=9), withdrawal of consent (N=1) or sponsor's decision (N=1). | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 1 | |||||||||
Arm description |
Included subjects progressing on avelumab (anti-PD-L1 antibody). | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Domatinostat
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Investigational medicinal product code |
4SC-202
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Domatinostat was taken every day twice daily with a total daily dose of 400 mg/d, in fasting conditions (two hours prior and one hour after domatinostat intake) together with 200 mL of water.
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Investigational medicinal product name |
Avelumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Avelumab was given intravenously as a short-infusion over 60 minutes at a dose of 800 mg every 2 weeks corresponding to 4 vials each containing 200 mg avelumab.
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Arm title
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Cohort 2 | |||||||||
Arm description |
Included subjects progressing on any anti-PD-1 antibody. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Domatinostat
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Investigational medicinal product code |
4SC-202
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Domatinostat was taken every day twice daily with a total daily dose of 400 mg/d, in fasting conditions (two hours prior and one hour after domatinostat intake) together with 200 mL of water.
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Investigational medicinal product name |
Avelumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Avelumab was given intravenously as a short-infusion over 60 minutes at a dose of 800 mg every 2 weeks corresponding to 4 vials each containing 200 mg avelumab.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
Included subjects progressing on avelumab (anti-PD-L1 antibody). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2
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Reporting group description |
Included subjects progressing on any anti-PD-1 antibody. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
Included subjects progressing on avelumab (anti-PD-L1 antibody). | ||
Reporting group title |
Cohort 2
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Reporting group description |
Included subjects progressing on any anti-PD-1 antibody. | ||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The Full Analysis Set (FAS) population includes all subjects who received at least one dose of study medication (domatinostat or avelumab).
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) [1] | |||||||||||||||
End point description |
Percentage of patients having a confirmed CR or PR according to RECIST v1.1.
Assessment was done by radiological imaging and response evaluation according to RECIST v1.1 by the investigator. CT or MRI scans (CT preferred) were done every 8 weeks for the first 6 months and every 12 weeks thereafter. The same imaging technique as used at baseline/screening should be used throughout the study.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Entire study participation
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Study was discontinued prematurely. Therefore only descriptive analysis of the data was performed: categorical variables were summarized using frequency tables showing the number and percentage of patients within a particular category. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Disease Control Rate (DCR) | |||||||||||||||
End point description |
Proportion of patients with either an objective response (CR, PR) or stable disease (SD) according to RECIST v1.1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Entire study participation
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
Time from first dosing (day 1) to the date of progressive disease or death from any cause (whichever comes first).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dosing to progression or death
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
The period of observation for collection of adverse events extended from signing informed consent form until 90 days after last administration of study treatment.
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Adverse event reporting additional description |
At each visit, the investigator asked for well-being and AEs by using neutral and non-leading questions. Additionally, clinically significant changes from baseline physical examination or other safety assessments were recorded as AEs.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
Subjects progressing on avelumab (anti-PD-L1 antibody) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2
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Reporting group description |
Subjects progressing on any anti-PD-1 antibody. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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11 Mar 2020 |
• Introduction of additional safety information and toxicity management guidelines regarding the delayed hypersensitivity for combination of domatinostat with anti-PD-(L)1 antibodies
• Updates to Schedule of Activities to clarify study timepoints
• Other administrative changes to clarify wording in protocol
• All tables in protocol numbered |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| The study was prematurely terminated based on a sponsor’s data review of 2 ongoing clinical trials with domatinostat, concluding that it is very unlikely that domatinostat may provide significant benefit to these patients due to lack of efficacy. | |||
