| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HIV-1 infection and naïve to antiretroviral therapy |
| Infezione da HIV-1 e naïve alla terapia antiretrovirale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HIV-1 infection |
| Infezione da HIV-1 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068341 |
| E.1.2 | Term | HIV-1 infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the antiretroviral activity of doravirine/islatravir (DOR/ISL) compared to bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide (BIC/FTC/TAF) as assessed by the percentage of participants with human immunodeficiency virus 1 (HIV-1) ribonucleic acid (RNA) <50 copies/mL at Week 48
2. To evaluate the safety and tolerability of DOR/ISL compared to BIC/FTC/TAF as assessed by review of the accumulated safety data through Weeks 48 and 96
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1. Valutare l'attività antiretrovirale di Doravirina/Islatravir (DOR/ISL) rispetto a bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide (BIC/FTC/TAF), in termini di percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA <50 copie/ml alla Settimana 48
2. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di DOR/ISL rispetto a BIC/FTC/TAF esaminando i dati sulla sicurezza raccolti fino alle Settimane 48 e 96 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the antiretroviral activity of DOR/ISL compared to BIC/FTC/TAF based on the percentage of participants with HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 96
2. To evaluate the antiretroviral activity of DOR/ISL compared to BIC/FTC/TAF based on the percentage of participants with HIV-1 RNA <40 and <200 copies/mL at Week 48
3. To evaluate the antiretroviral activity of DOR/ISL compared to BIC/FTC/TAF as assessed by the percentage of participants with HIV-1 RNA <40 and <200 copies/mL at Week 96
4. To evaluate the immunologic effect of DOR/ISL as measured by the change from baseline in cluster of differentiation 4+ (CD4+) T-cell count at Weeks 48 and 96
5. To evaluate the development of viral drug resistance in participants who receive DOR/ISL and in those who receive BIC/FTC/TAF
6. To evaluate the effect of DOR/ISL compared to BIC/FTC/TAF on weight, as measured by the mean change from baseline to Weeks 48 and 96
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1. Valutare l'attività antiretrovirale di DOR/ISL rispetto a BIC/FTC/TAF in termini di percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA <50 copie/ml alla Settimana 96
2. Valutare l'attività antiretrovirale di DOR/ISL rispetto a BIC/FTC/TAF in termini di percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA <40 copie/ml e con HIV-1 RNA <200 copie/ml alla Settimana 48
3. Valutare l'attività antiretrovirale di DOR/ISL rispetto a BIC/FTC/TAF in termini di percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA <40 copie/ml e con HIV-1 RNA <200 copie/ml alla Settimana 96
4. Valutare l'effetto immunologico di DOR/ISL in termini di variazione dal basale nella conta delle cellule T CD4+ alle Settimane 48 e 96
5. Valutare lo sviluppo di farmacoresistenza virale nei partecipanti trattati con DOR/ISL e in quelli che ricevono BIC/FTC/TAF
6. Valutare l'effetto di DOR/ISL sul peso rispetto a BIC/FTC/TAF in termini di variazione media dal basale alle Settimane 48 e 96 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Is HIV-1 positive with plasma HIV-1 RNA >=500 copies/mL at screening.
2. Is naïve to ART defined as having received <=10 days of prior therapy with any antiretroviral agent following a diagnosis of HIV-1 infection including prevention of mother-to-child transmission up to 1 month prior to screening.
3. Is male or female >=18 years of age inclusive at the time of signing informed consent.
4. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
- Is not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
- Is a WOCBP and using an acceptable contraceptive method, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis), as described in Appendix 5 during the intervention period and for at least 6 weeks, corresponding to the time needed to eliminate any study intervention(s) (eg, 5 terminal half-lives) after the last dose of study intervention. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie,noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention.
- A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test ([urine or serum] as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention.
- If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention are located in the protocol.
The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy.
5. The participant provides written informed consent for the study. The participant may also provide consent for future biomedical research. However, the participant may participate in the main study without participating in future biomedical research. |
1. È HIV-1 positivo/a con HIV-1 RNA plasmatico >=500 copie/ml allo screening
2. È naïve alla terapia antiretrovirale definita come la somministrazione di <=10 giorni di terapia precedente con qualsiasi agente antiretrovirale dopo una diagnosi di infezione da HIV-1, inclusa la prevenzione della trasmissione da madre a figlio fino a 1 mese prima dello screening
3. Il/La partecipante deve avere un'età >= 18 anni, inclusi, al momento della firma del consenso informato
4. Una partecipante è ritenuta idonea allo studio se non è in gravidanza o in allattamento e soddisfa almeno una delle seguenti condizioni:
- Non è una donna in età fertile
OPPURE
- E' una donna in età fertile e utilizza un metodo contraccettivo accettabile, o pratica l'astinenza dai rapporti eterosessuali come propria scelta di stile di vita (astinenza continuativa e a lungo termine), come descritto nell'Appendice 5, durante il periodo di intervento e per almeno 6 settimane, corrispondente al periodo necessario per eliminare eventuali interventi dello studio (ad esempio, 5 emivite terminali) dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio. Lo sperimentatore deve valutare la possibilità di un insuccesso del metodo contraccettivo (ovvero, mancata compliance, recente avvio) rispetto alla prima dose dell'intervento dello studio
- una donna in età fertile deve ottenere un risultato negativo di un test di gravidanza altamente sensibile ([analisi delle urine o esame del sangue] come richiesto dalle normative locali) nelle 24 ore precedenti alla prima dose dell'intervento dello studio
- Se non è possibile confermare un risultato negativo con l'analisi delle urine (ad esempio, il risultato è ambiguo), è necessario eseguire un test di gravidanza sierico. In questi casi, la partecipante deve essere esclusa dallo studio se il risultato del test di gravidanza sierico è positivo
Ulteriori informazioni su altri requisiti per il test di gravidanza durante e dopo l'intervento dello studio sono contenute nel protocollo
Lo sperimentatore ha la responsabilità di prendere in esame l'anamnesi medica, i cicli mestruali e la recente attività sessuale della partecipante per ridurre il rischio di includere nello studio una donna con una gravidanza allo stato iniziale non rilevata
5. Il/La partecipante fornisce il consenso informato scritto allo studio. Il/La partecipante può anche fornire il consenso per future ricerche biomediche. Tuttavia, il/la partecipante può prendere parte allo studio principale senza partecipare alle ricerche biomediche future. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has HIV-2 infection.
2. Has hypersensitivity or other contraindication to any of the components of the study interventions as determined by the investigator.
3. Has an active diagnosis of hepatitis due to any cause, including active HBV infection (defined as HBsAg-positive or HBV DNA positive).
4. Has a history of malignancy <=5 years prior to signing informed consent except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer, or cutaneous Kaposi’s sarcoma.
5. Has a history or current evidence of any condition (including active tuberculosis infection), therapy, laboratory abnormality or other circumstance (including drug or alcohol use or dependence) that might, in the opinion of the investigator, confound the results of the study or interfere with the participant’s participation for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the participant to participate.
6. Has been treated for a viral infection other than HIV-1, such as hepatitis B, with an agent that is active against HIV-1, including, but not limited to, the following: adefovir, TDF,TAF, FTC, or 3TC.
7. Is taking or is anticipated to require systemic immunosuppressive therapy, immune modulators, or any of the prohibited therapies outlined in Section 6.5 from 45 days prior to Day 1 through the study intervention period.
8. Is currently participating in or has participated in a clinical study with an investigational compound or device from 45 days prior to Day 1 through the study intervention period.
9. Has a documented or known virologic resistance to any approved HIV-1 reverse transcriptase inhibitor, or any study intervention, as demonstrated by any of the following resistance substitutions (according to the 2017 IAS-USA drug resistance mutations list)
[Wensing, A. M., et al 2017]:
a. FTC: K65R/E/N or M184I/V
b. TAF: K65R/E/N or K70E
c. Multi-NRTI resistance substitutions: T69insert, Q151M, or 3 or more of thymidine analogue-associated mutations (M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219E/Q).
d. DOR resistance substitutions: V106A/M, V108I, Y188L, H221Y, P225H, F227C/L, M230I/L, L234I, P236L, or Y318F.
10. Has exclusionary laboratory values (completed by the central laboratory) within 45 days prior to Day 1
11. Is female and is expecting to conceive or donate eggs at any time during the study |
1. Presenta un'infezione da HIV-2
2. Presenta ipersensibilità o altre controindicazioni a uno qualsiasi dei componenti degli interventi dello studio in base a quanto stabilito dallo sperimentatore
3. Presenta una diagnosi attiva di epatite per qualsiasi causa, inclusa co-infezione da HBV attiva (definita HBsAg-positiva o HBV DNA positiva)
4. Presenta un'anamnesi di tumore maligno <=5 anni prima della firma del consenso informato, ad eccezione del cancro della cute a cellule squamose o a cellule basali trattato adeguatamente, cancro cervicale in situ o sarcoma cutaneo di Kaposi
5. Presenta un'anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione (inclusa l'infezione da tubercolosi attiva), terapia, valori di laboratorio anormali o altre circostanze (inclusi uso di droghe o alcol oppure dipendenza da sostanze d'abuso) che potrebbero, secondo il parere dello sperimentatore, confondere i risultati dello studio o interferire con la presenza dei partecipanti per l'intera durata dello studio, a un punto tale che prendere parte allo studio non sia nel migliore interesse del/della partecipante
6. È stato/a trattato/a per un'infezione virale diversa dall'HIV-1, come l'epatite B, con un agente attivo contro l'HIV-1, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: adefovir, TDF, TAF, FTC o 3TC
7. Sta assumendo o si prevede che necessiterà di terapia immunosoppressiva sistemica, immunomodulatori o qualsiasi terapia vietata descritta nella Sezione 6.5 del protocollo a partire da 45 giorni precedenti al Giorno 1 per tutto il periodo di intervento dello studio
8. Sta partecipando o ha partecipato a uno studio clinico con un composto o dispositivo sperimentale da 45 giorni prima del Giorno 1 per tutto il periodo dell'intervento dello studio
9. Presenta una resistenza virologica documentata o nota a qualsiasi inibitore approvato della transcriptasi inversa dell'HIV-1 o a qualsiasi intervento dello studio, come dimostrato da una qualsiasi delle seguenti sostituzioni di resistenza (secondo l'elenco delle mutazioni di farmacoresistenza dello IAS-USA del 2017):
a. FTC: K65R/E/N o M184I/V
b. TAF: K65R/E/N or K70E
c. Sostituzioni di resistenza multi-NRTI: inserto T69, Q151M o 3 o più di timidina mutazioni associate ad analoghi (M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219E/Q)
d. Sostituzioni di resistenza di DOR: V106A/M, V108I, Y188L, H221Y, P225H, F227C/L, M230I/L, L234I, P236L o Y318F
10. Presenta valori di laboratorio considerati criteri di esclusione (in base ai
risultati del laboratorio centrale) entro 45 giorni prima del Giorno 1
11. Le partecipanti che sono in attesa di concepire o donare ovuli in un momento qualsiasi durante lo studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Percentage of participants with HIV-1 RNA <50 copies/mL
2. Percentage of participants experiencing >=1 adverse events (AEs)
3. Percentage of participants discontinuing from study treatment due to AE(s) |
1. Percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA <50 copie/ml
2. Percentuale di partecipanti che hanno presentato >=1 eventi avversi
3. Percentuale di partecipanti che hanno interrotto il trattamento dello studio a
causa degli eventi avversi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 48
2. Up to 98 weeks
3. Up to 96 weeks
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1. Settimana 48
2. Fino a 98 settimane
3. Fino a 96 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Percentage of participants with HIV-1 RNA <50 copies/mL
2. Percentage of participants with HIV-1 RNA <40 copies/mL
3. Percentage of participants with HIV-1 RNA <200 copies/mL
4. Percentage of participants with HIV-1 RNA <40 copies/mL
5. Percentage of participants with HIV-1 RNA <200 copies/mL
6. Change from baseline in CD4+ T-cell counts
7. Change from baseline in CD4+ T-cell counts
8. Incidence of viral resistance-associated substitutions (RASs)
9. Incidence of viral resistance-associated substitutions (RASs)
10. Change from baseline in body weight
11. Change from baseline in body weight
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1. Percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA <50 copie/ml
2. Percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA <40 copie/ml
3. Percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA <200 copie/ml
4. Percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA <40 copie/ml
5. Percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA <200 copie/ml
6. Variazione media della conta di cellule T CD4+ a partire dal basale
7. Variazione media della conta di cellule T CD4+ a partire dal basale
8. Incidenza di sostituzioni associate a resistenza virale
9. Incidenza di sostituzioni associate a resistenza virale
10. Variazione del peso corporeo rispetto al basale
11. Variazione del peso corporeo rispetto al basale |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 96
2. Week 48
3. Week 48
4. Week 96
5. Week 96
6. Day 1 (baseline) and Week 48
7. Day 1 (baseline) and Week 96
8. Up to 48 weeks
9. Up to 96 weeks
10. Day 1 (baseline) and Week 48
11. Day 1 (baseline) and Week 96 |
1. Settimana 96
2. Settimana 48
3. Settimana 48
4. Settimana 96
5. Settimana 96
6. Giorno 1 (basale) e Settimana 18
7. Giorno 1 (basale) e Settimana 96
8. Fino a 48 settimane
9. Fino a 96 settimane
10. Giorno 1 (basale) e Settimana 48
11. Giorno 1 (basale) e Settimana 96 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Israel |
| Japan |
| South Africa |
| Taiwan |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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