E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Male and female participants at least 18 years of age who have untreated metastatic or unresectable urothelial carcinoma. |
Partecipanti di sesso maschile e femminile di almeno 18 anni di età con carcinoma uroteliale metastatico o non resecabile non trattato. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Male and female participants at least 18 years of age who have bladder cancer. |
Partecipanti di sesso maschile e femminile di almeno 18 anni di età che hanno un tumore alla vescica. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10005003 |
E.1.2 | Term | Bladder cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate and compare PFS in participants treated with pemigatinib in combination with pembrolizumab (Treatment Group A) and pemigatinib alone (Treatment Group B) versus SOC (Treatment Group C). Differences in PFS will be evaluated hierarchically, and the comparison between pemigatinib in combination with pembrolizumab (Treatment Group A) and SOC (Treatment Group C) will be evaluated first, and if significant difference is detected, a second comparison will be made in PFS between pemigatinib alone (Treatment Group B) and SOC (Treatment Group C). Hypothesis: The combination of pembrolizumab plus pemigatinib has superior PFS as compared with SOC. Contribution of pemigatinib alone to combination will be tested by comparing Treatment Groups A and C and Treatment Groups B and C. |
Valutare e confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei partecipanti trattati con pemigatinib in combinazione con pembrolizumab (Gruppo di trattamento A) e pemigatinib in monoterapia (Gruppo di trattamento B) rispetto allo standard di cura (SOC) (Gruppo di trattamento C). Le differenze nella PFS saranno valutate gerarchicamente, e il confronto tra pemigatinib in combinazione con pembrolizumab (Gruppo di trattamento A) e lo SOC (Gruppo di trattamento C) sarà valutato per primo; qualora venga rilevata una differenza significativa, verrà effettuato un secondo confronto nella PFS tra pemigatinib in monoterapia (Gruppo di trattamento B) e lo SOC (Gruppo di trattamento C). Ipotesi: la combinazione di pembrolizumab più pemigatinib offre una PFS migliore rispetto allo SOC. Il contributo di pemigatinib in monoterapia alla combinazione sarà testato confrontando i Gruppi di trattamento A e C e i Gruppi di trattamento B e C. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate and compare the efficacy of the 3 treatment groups with respect to OS. - To evaluate and compare the efficacy of the 3 treatment groups with respect to overall tumor response and DOR. - To evaluate the safety of the 3 treatment groups. - To evaluate changes from baseline in patient-reported outcomes. |
- Valutare e confrontare l’efficacia dei 3 gruppi di trattamento in termini di sopravvivenza complessiva (OS). - Valutare e confrontare l’efficacia dei 3 gruppi di trattamento in termini di risposta complessiva del tumore e durata della risposta (DOR). - Valutare la sicurezza dei 3 gruppi di trattamento. - Valutare i cambiamenti negli esiti riferiti dal paziente rispetto al basale. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women, aged 18 years and older. 2. Histologically documented metastatic or unresectable UC; may include primary site from bladder, ureters, upper tract, renal pelvis, urethra, or urachus. Both transitional cell and mixed transitional cell histologies are allowed, provided urothelial component is = 50%. Note: Participants with non-UC of the urinary tract are not allowed. 3. Have at least 1 measurable target lesion per RECIST v1.1 as assessed by the local site investigator/radiologist. Eligibility for chemotherapy is defined as meeting either criterion #4 OR #5 as described below. 4. Cisplatin ineligibility, defined by the presence of one of the following criteria: a. Creatinine clearance of < 60 mL/min but = 30 mL/min (measured by the Cockcroft-Gault formula or 24-hour urine). b. ECOG performance status 2 (within 7 days prior to randomization). c. = Grade 2 audiometric hearing loss (25 db in 2 consecutive wave ranges; CTCAE v4.03). d. New York Heart Association Class III heart failure. e. = Grade 2 peripheral neuropathy (CTCAE v4.03). OR 5. Ineligibility to receive any platinum-based chemotherapy (ie, ineligible for cisplatin and carboplatin), defined as ECOG performance status 2 (within 7 days prior to randomization) AND at least one of the following: a. Documented visceral metastatic disease. b. Creatinine clearance of < 60 mL/min but = 30 mL/min (measured by the Cockcroft-Gault formula or 24-hour urine). c. = Grade 2 audiometric hearing loss (25 db in 2 consecutive wave ranges; CTCAE v4.03). d. = Grade 2 peripheral neuropathy (CTCAE v4.03). e. Other reason, identified on the eCRF, for the participant being unable to receive carboplatin safely. Additional criteria for platinum ineligibility will be considered and allowed on a case-by-case basis, following consultation with the sponsor. |
1. Uomini e donne, a partire dai 18 anni di età. 2. Carcinoma uroteliale (UC) metastatico o non resecabile istologicamente documentato; possono essere incluse sedi primarie a livello di vescica, ureteri, tratto superiore, pelvi renale, uretra o uraco. Sono consentite istologie sia a cellule transizionali che a cellule miste transizionali, a condizione che la componente uroteliale sia =50%. Nota: non sono ammessi partecipanti con tumori del tratto urinario diversi dall’UC. 3. Presenza di almeno 1 lesione target misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, come valutato dallo sperimentatore/dal radiologo del centro locale. L’idoneità alla chemioterapia è definita come soddisfacimento del criterio n. 4 OPPURE 5, come descritto sotto. 4. Mancata idoneità al cisplatino, definita dalla presenza di uno dei seguenti criteri: a. Clearance della creatinina <60 ml/min ma =30 ml/min (misurata mediante la formula di Cockcroft-Gault o urine delle 24 ore). b. Stato di validità secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) pari a 2 (entro 7 giorni prima della randomizzazione). c. Perdita dell’udito di Grado =2 (25 db in 2 intervalli d’onda consecutivi; Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE] v4.03). d. Insufficienza cardiaca di classe III in base alla New York Heart Association. e. Neuropatia periferica di Grado =2 (CTCAE v4.03). OPPURE 5. Mancata idoneità a ricevere qualsiasi chemioterapia a base di platino (ossia, mancata idoneità a cisplatino e carboplatino), definita come stato di validità ECOG pari a 2 (entro 7 giorni prima della randomizzazione) E almeno uno dei seguenti: a. Presenza documentata di malattia metastatica viscerale. b. Clearance della creatinina <60 ml/min ma =30 ml/min (misurata mediante la formula di Cockcroft-Gault o urine delle 24 ore). c. Perdita dell’udito di Grado =2 (25 db in 2 intervalli d’onda consecutivi; Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE] v4.03). d. Neuropatia periferica di Grado =2 (CTCAE v4.03). e. Altro motivo, identificato nella Scheda raccolta dati elettronica (eCRF), per cui il partecipante non è in grado di ricevere carboplatino in modo sicuro. Saranno ammessi e presi in considerazione ulteriori criteri per la mancata idoneità a ricevere platino su base individuale, in seguito a una consultazione con lo sponsor. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior receipt of a selective FGFR inhibitor (eg, erdafitinib, rogaratinib, dovitinib, vofatamab) for any indication or reason. 2. Prior receipt of an anti–PD-1, anti–PD-L1, or anti–PD-L2 agent, or with an agent directed to another co-inhibitory T-cell receptor. 3. Receipt of anticancer medications or investigational drugs for unresectable and/or metastatic disease (not including adjuvant/neoadjuvant treatment with platinumcontaining chemotherapy completed = 12 months prior to the start of treatment for this study). 4. Concurrent anticancer therapy (eg, chemotherapy, radiation therapy, surgery, immunotherapy, biologic therapy, hormonal therapy, investigational therapy, tumor embolization), except for treatment allowed per protocol. 5. Has disease that is suitable for local therapy administered with curative intent. 6. Has tumor with any neuroendocrine or small cell component. 7. Current evidence of clinically significant corneal (including but not limited to bullous/band keratopathy, corneal abrasion, inflammation/ulceration, and keratoconjunctivitis, etc) or retinal disorder (including but not limited to macular/retinal degeneration, diabetic retinopathy, retinal detachment, etc) as confirmed by ophthalmologic examination. 8. Has received prior radiotherapy to a metastatic site without the use of
chemotherapy radiosensitization within 3 weeks of the first dose of study treatment, with the exception of palliative radiotherapy to bone lesions, which is allowed if completed 2 weeks before the start of study treatment. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities and must not require corticosteroids. 9. Has CNS metastases, unless the participant has completed local therapy (eg, whole brain radiation therapy, surgery, radiosurgery) and has discontinued use of corticosteroids for this indication for at least 4 weeks before starting treatment in this study. Any signs (eg, radiologic) or symptoms of CNS metastases must be stable for at least 4 weeks before starting study treatment. |
1. Pregressa terapia con un inibitore selettivo di FGFR (ad es., erdafitinib, rogaratinib, dovitinib, vofatamab) per qualsiasi indicazione o motivo. 2. Pregressa terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o un agente anti-PD-L2 oppure con un agente diretto contro un altro recettore co-inibitorio delle cellule T. 3. Terapia con farmaci antitumorali o medicinali sperimentali per malattia non resecabile e/o metastatica (non includendo il trattamento adiuvante/neoadiuvante con chemioterapia a base di platino completato =12 mesi prima dell’inizio del trattamento per questo studio). 4. Terapia antitumorale concomitante (ad es. chemioterapia, radioterapia, intervento chirurgico, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, terapia sperimentale, embolizzazione tumorale), ad eccezione dei trattamenti consentiti dal protocollo. 5. Presenza di malattia idonea a terapia locale somministrata con intento curativo. 6. Presenza di tumore con qualsiasi componente neuroendocrina o a piccole cellule. 7. Attuale evidenza di disturbo clinicamente significativo della cornea (inclusi in via non limitativa cheratopatia bollosa/a banda, abrasione corneale, infiammazione/ulcera, cheratocongiuntivite, ecc.) o della retina (inclusi in via non limitativa degenerazione maculare/retinica, retinopatia diabetica, distacco della retina, ecc), come confermato da un esame oftalmologico. 8. Precedente radioterapia su sede metastatica senza l’uso di chemioterapia radiosensibilizzante entro 3 settimane dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa per lesioni ossee, che è consentita se completata 2 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ristabiliti da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non devono necessitare di corticosteroidi. 9. Presenza di metastasi al SNC, salvo se il partecipante ha completato una terapia locale (ad es. radioterapia panencefalica, intervento chirurgico o radiochirurgia) e ha interrotto l’uso di corticosteroidi per questa indicazione per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in questo studio. Qualsiasi segno (ad es., radiologico) o sintomo di metastasi al SNC deve essere stabile per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival, defined as the time from randomization date until the date of disease progression (as measured by BICR per RECIST v1.1) or death due to any cause, whichever occurs first. |
Sopravvivenza libera da progressione, definita come il tempo dalla data di randomizzazione fino alla data di progressione della malattia (come misurato in base alla revisione centrale indipendente in cieco [BICR] secondo i criteri RECIST v1.1) o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The schedule for efficacy assessments will be at screening (this will be considered the baseline scan), every 9 weeks (every 3 cycles) from date of randomization until 1 year, then every 12 weeks (every 4 cycles) thereafter, and then at EOT (if applicable). Please refer to the schedule of activities reported in table 4 of the protocol. |
Il programma contempla valutazioni dell’efficacia allo screening (questa sarà considerata la scansione al basale), ogni 9 settimane (ogni 3 cicli) dalla data della randomizzazione fino a 1 anno, successivamente ogni 12 settimane (ogni 4 cicli) e quindi alla fine del trattamento (EOT) (se applicabile). Si prega di fare riferimento al programma delle attività riportato nella tabella 4 del protocollo. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall survival, defined the time from the date of randomization until death due to any cause. - Objective response rate, defined as the proportion of participants with best overall response of CR or PR determined by BICR per RECIST v1.1. - Duration of response, defined as the time from the date of the first assessment of CR or PR until the date of the first disease progression per BICR per RECIST v1.1 or death, whichever occurs first. - Safety and tolerability of pemigatinib with or without pembrolizumab and SOC will be assessed by evaluating the frequency, duration and severity of AEs, physical examination findings, vital sign changes, and clinical laboratory assessments. - Patient-reported outcome scales (ie, EORTC QLQ-C30, EQ-5D-5L) at each timepoint and change from baseline to each timepoint. |
- Sopravvivenza complessiva, definita come il tempo trascorso dalla data della randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa. - Tasso di risposta obiettiva, definito come la percentuale di partecipanti con la migliore risposta complessiva di RC o RP valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1. - Durata della risposta, definita come l’intervallo di tempo compreso tra la data della prima valutazione della RC o RP fino alla data della prima progressione della malattia valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1 o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per prima. - La sicurezza e la tollerabilità di pemigatinib con o senza pembrolizumab e SOC saranno valutate analizzando frequenza, durata e gravità degli EA, i riscontri dell’esame obiettivo, le variazioni dei segni vitali e tramite valutazioni cliniche di laboratorio. - Scale di valutazione degli esiti riferiti dal paziente (ovvero, Questionario per misurare la qualità della vita a 30 voci della European Organization for Research and Treatment of Cancer [Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento dei tumori] EORTC QLQ-C30, Questionario europeo sulla qualità della vita a 5 dimensioni e 5 livelli EQ-5D-5L) in ciascun punto temporale e variazione rispetto al basale a ciascun punto temporale. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The schedule for efficacy assessments will be at screening (this will be considered the baseline scan), every 9 weeks (every 3 cycles) from date of randomization until 1 year, then every 12 weeks (every 4 cycles) thereafter, and then at EOT (if applicable). Adverse events (CTCAE v4.03) will be monitored from the time the participant signs the ICF until at least 30 days for after the last dose of study treatment. A comprehensive eye examination should be performed by a qualified ophthalmologist at screening on all participants, once every 3 cycles (± 7 days) for participants randomized to Treatment Groups A and B only, at EOT for all participants, and as clinically indicated. Please refer to the schedule of activities reported in table 4 of the protocol. |
Il programma contempla valutazioni dell’efficacia allo screening, ogni 9 settimane (ogni 3 cicli) dalla data della randomizzazione fino a 1 anno, successivamente ogni 12 settimane (ogni 4 cicli) e quindi alla fine del trattamento (EOT) (se applicabile). Gli eventi avversi saranno monitorati dal momento in cui il partecipante firma il modulo di consenso informato fino ad almeno 30 giorni dopo l’ultima dose del trattamento in studio. Una visita oculistica completa dovrà essere eseguita allo screening su tutti i partecipanti, una volta ogni 3 cicli (±7 giorni) solamente per i partecipanti randomizzati ai Gruppi di trattamento A e B, all’EOT per tutti i partecipanti e come clinicamente indicato. Si prega di fare riferimento al programma delle attività riportato nella tabella 4 del protocollo. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | Yes |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 19 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 76 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Israel |
United States |
Austria |
Belgium |
Finland |
France |
Germany |
Ireland |
Italy |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |