| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mielógena Aguda |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mielógena Aguda |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To further characterize the safety profile of single agent SEL24/MEN1703 |
| Caracterizar mejor el perfil de seguridad de SEL24/MEN1703 en monoterapia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess anti-leukemic activity of single agent SEL24/MEN1703
To evaluate the PK profile of SEL24/MEN1703 and its metabolites, as appropriate |
Evaluar la actividad antileucémica de
SEL24/MEN1703 en monoterapia
Evaluar el perfil farmacocinético de SEL24/MEN1703 y sus metabolitos según corresponda |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacokinetics
The PK profile of SEL24/MEN1703 and its metabolites (as appropriate)
will be evaluated by analysis of concentration levels in plasma.
Evaluation of CYP2D6 phenotyping will be carried out. Results will be
reported separately. Left over sample aliquots may be analyzed for
metabolite identification purposes.
Pharmacodynamics
The PD activity of SEL24/MEN1703 will be assessed by changes between
pre- and post-treatment levels of relevant biomarkers e.g. pS6 in
peripheral blood by using flow cytometry.
Genetic profile of AML cells
The genetic profile of AML cells of each patient will be performed by
using Next Generation Sequencing and/or qRT-PCR. The mutational
status of patients before and after treatment with SEL24/MEN1703 will
be assessed by the analysis of a panel of relevant AML mutated genes in
bone marrow. |
Farmacocinética
El perfil farmacocinético de SEL24/MEN1703 y sus metabolitos (según proceda) se determinará
mediante un análisis de sus concentraciones plasmáticas.
Se realizará una evaluación del fenotipo de CYP2D6. Las alícuotas
sobrantes de las muestras podrán analizarse con fines de identificación de metabolitos.
Farmacodinámica
La actividad farmacodinámica de SEL24/MEN1703 se evaluará mediante las variaciones entre las
concentraciones previas y posteriores al tratamiento de biomarcadores pertinentes, como pS6 en sangre
periférica, mediante citometría de flujo.
Perfil genético de las células de LMA
El perfil genético de las células de LMA de cada paciente se realizará mediante secuenciación de última generación o qRT-PCR. El estado mutacional de los pacientes antes y después del tratamiento con
SEL24/MEN1703 se evaluará mediante el análisis en la médula ósea de un conjunto de genes
pertinentes que aparecen mutados en la LMA. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with diagnosis of AML i.e. ≥20% blasts in bone marrow or peripheral blood.
2. Provide written informed consent prior to Screening.
3. Male or female patients, age ≥18 years old.
4. Patient has no standard therapeutic options available and has:
a) Relapsed AML unsuitable for intensive chemotherapy and not eligible for any approved targeted therapy;
b) Primary refractory AML not eligible for any approved chemo- or targeted therapy
5. ECOG Performance Status 0, 1 or 2.
Menarini Ricerche S.p.A. Confidential
6. Adequate organ function at Screening, including:
a) Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤2.5X the upper limit of normal (ULN);
b) Total bilirubin ≤2X ULN;
c) Creatinine clearance ≥40 mL/min (Cockcroft-Gault formula) (see Appendix B);
d) Left ventricular ejection fracture (LVEF) ≥40% as per local assessment practice.
7. A female of childbearing potential, defined as any female who has experienced menarche and who has not undergone successful surgical sterilization or is not postmenopausal (i.e. has serum follicle stimulating hormone level ≥30 IU/L in the absence of hormone replacement therapy, or complete absence of menses for at least 12 consecutive months which is not due to medication), must have a negative pregnancy test within 7 days prior to receiving study drug.
8. Sexually active male or female patients of childbearing potential must agree to use two medically accepted forms of effective contraception e.g. oral, parenteral or implanted contraceptives, intrauterine devices and barrier methods with spermicides, for the entire duration of the study and for 30 days after the final administration of study drug. |
1. Paciente con diagnóstico de LMA, es decir, ≥ 20% de blastos en médula ósea o sangre periférica.
2. Obtención del consentimiento
informado por escrito antes de la selección.
3. Paciente de cualquier sexo de 18 años o más de edad.
4. El paciente no dispone de opciones terapéuticas convencionales y presenta:
a) LMA en recaída no adecuada para quimioterapia intensiva y no apta para ningún tratamiento dirigido aprobado.
b) LMA resistente primaria no apta para ninguna quimioterapia ni ningún tratamiento dirigido aprobados.
5. Estado funcional del ECOG de 0, 1 o 2.
6. Función orgánica adecuada en la selección, definida como:
a) Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior de la
normalidad (LSN).
b) Bilirrubina total ≤ 2 veces el LSN.
c) Aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault) (véase el apéndice B).
d) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40% según la práctica de evaluación local.
7. Las mujeres en edad fértil, definidas como aquellas que han tenido la menarquia y que no
se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria ni son posmenopáusicas (es decir, concentración sérica de folitropina ≥ 30 UI/l en ausencia de tratamiento hormonal sustitutivo o ausencia completa de menstruación durante al menos 12 meses consecutivos
que no se debe a medicación), deberán tener una prueba de embarazo negativa en los 7 días previos a la recepción del fármaco del estudio.
8. Los pacientes de ambos sexos en edad fértil y sexualmente activos deberán comprometerse a utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces médicamente aceptados, por ejemplo, anticonceptivos orales, parenterales o implantados, dispositivos intrauterinos y métodos de barrera con espermicidas, durante todo el estudio y hasta 30 días después de la última administración del fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Received anti-cancer treatments (including cytotoxic chemotherapy, radiotherapy, hormonal therapy, biologic, immunotherapy or investigational drugs) within 14 days or 5 half-lives for targeted therapies (whichever is shorter) before first dose of study drug.
2. Prior treatment with a PIM inhibitor.
3. Hyperleukocytosis (leukocytes >30 x109/L) immediately prior to the first dose of study drug and/or clinical concerns of leukostasis.
Note: Patients may undergo leukapheresis according to routine practice before the first dose of study drug; where hydroxyurea is used prior to receiving study drug, it may be continued up to Cycle 1, Day 21, although Investigators are asked to stop treatment prior to the first dose of study drug or before Day 7, wherever possible.
4. Clinically significant active central nervous system (CNS) leukemia.
Note: Previously treated and controlled CNS leukemia and ongoing standard CNS prophylaxis (e.g. with intrathecal cytarabine) is acceptable.
5. Patients who have undergone major surgery within 1 month prior to first dose of study drug.
6. Hematopoietic stem cell transplant within 4 months of first dose of study drug.
7. Requires systemic immune-modulating therapy (regardless of dose) for the prophylaxis or treatment of GVHD.
8. Evidence of ongoing and uncontrolled systemic bacterial, fungal, or viral infection, with the exception of patients with documented infections who are receiving therapy with evidence of improvement or without evidence of worsening infection.
9. Known positive serology for human immunodeficiency virus (HIV).
10. Ongoing drug-induced liver injury, known chronic active hepatitis C (HCV) infection, known chronic active hepatitis B (HBV) infection, alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, extrahepatic obstruction cause by cholelithiasis, cirrhosis of the liver, or portal hypertension.
11. Ongoing drug-induced pneumonitis.
12. Ongoing inflammatory bowel disease.
13. Pregnancy or breastfeeding.
14. Concurrent participation in another therapeutic clinical study.
15. Ongoing toxicity from any prior anti-cancer therapy that has not resolved to Grade 1 or less prior to the first dose of study drug.
16. Received an agent known to be a sensitive CYP2D6 substrate or a CYP2D6 substrate with a narrow therapeutic range, a strong or moderate CYP2D6 inhibitor, or a BCRP inhibitor within 7 days or a period corresponding to 4-5 half-lives of the agent, prior to the first dose of study drug.
17. Cardiac dysfunction defined as myocardial infarction within 6 months of study entry, New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure, uncontrolled dysrhythmias or poorly controlled angina.
18. Are receiving any active treatment for thrombosis.
19. History of serious ventricular arrhythmia (e.g. VT or VF, ≥3 beats in a row), or QT interval corrected for heart rate (QTc) ≥480 ms.
Note: QTc values up to 500 ms will be acceptable where patient’s medical history e.g. bundle branch block, is known to cause mild QTc prolongation and the condition is well controlled.
20. Any disease, syndrome or condition which may affect significantly drug intake via oral route.
21. Any other prior or current medical condition, intercurrent illness, surgical history, physical or lead II electrocardiogram (ECG) findings, laboratory abnormalities, or extenuating circumstance (e.g. alcohol or drug addiction) that, in the investigator’s opinion, could jeopardize patient safety or interfere with the objectives of the study. |
1. Tratamiento antineoplásico (como quimioterapia citotóxica, radioterapia, hormonoterapia, biofármacos, inmunoterapia o fármacos experimentales) en los 14 días previos a la primera
dosis del fármaco del estudio o el equivalente a 5 semividas de los tratamientos dirigidos (lo que suponga menos tiempo).
2. Tratamiento previo con un inhibidor de PIM.
3.Hiperleucocitosis (recuento de leucocitos > 30 x 10
9/l) inmediatamente antes de la primera dosis del fármaco del estudio o problemas clínicos de leucostasis.
Nota: Los pacientes podrán someterse a una leucaféresis según la práctica habitual antes de la primera dosis del fármaco del estudio; cuando se utilice hidroxicarbamida antes de recibir el fármaco del estudio, podrá mantenerse hasta el día 21 del ciclo 1, aunque se
pedirá a los investigadores que suspendan el tratamiento antes de la primera dosis del fármaco del estudio o antes del día 7, siempre que sea posible.
4. Leucemia del sistema nervioso central (SNC) activa y clínicamente significativa.
Nota: Se acepta la leucemia del SNC tratada previamente y controlada y la profilaxis habitual en curso del SNC (p. ej., con citarabina intratecal).
5. Intervención de cirugía mayor en el mes previo a la primera dosis de fármaco del estudio.
6. Trasplante de células madre hematopoyéticas en los 4 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Necesidad de tratamiento inmunomodulador sistémico (con independencia de la dosis) para la profilaxis o tratamiento de una EICH.
8. Signos de infección bacteriana, micótica o vírica sistémica en curso y no controlada, con la excepción de los pacientes con infecciones documentadas que estén recibiendo tratamiento
con signos de mejoría o sin signos de empeoramiento de la infección.
9. Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
10. Lesión hepática medicamentosa en curso, hepatitis crónica activa conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) o B (VHB), hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática por colelitiasis, cirrosis hepática o hipertensión portal.
11. Neumonitis medicamentosa en curso.
12. Enfermedad inflamatoria intestinal en curso.
13. Embarazo o lactancia.
14. Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico.
15. Toxicidad en curso de cualquier tratamiento antineoplásico previo que no se haya resuelto a un grado 1 o inferior antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Recepción de un fármaco que sea un sustrato sensible de la enzima CYP2D6 o un sustrato de la CYP2D6 con un margen terapéutico estrecho, un inhibidor potente o moderado de la enzima CYP2D6 o un inhibidor de la BCRP en los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio o un período equivalente a 4-5 semividas del fármaco.
17. Disfunción cardíaca definida como infarto de miocardio en los 6 meses previos a la incorporación al estudio, insuficiencia cardíaca en clase III o IV según la New York Heart Association (NYHA), arritmias no controladas o angina de pecho mal controlada.
18. Recepción cualquier tratamiento activo contra las trombosis.
19. Antecedentes de arritmia ventricular grave (p. ej., TV o FV, ≥ 3 latidos seguidos) o intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 480 ms.
Nota: Se aceptarán valores de intervalo QTc de hasta 500 ms cuando en los antecedentes médicos del paciente exista un trastorno, por ejemplo, bloqueo de rama, que cause una
prolongación leve del intervalo QTc y dicho trastorno esté bien controlado.
20. Cualquier enfermedad, síndrome o trastorno que pueda afectar significativamente a la toma del fármaco por vía oral.
21. Cualquier otra enfermedad previa o actual, enfermedad intercurrente, antecedentes quirúrgicos, hallazgos de la exploración física o del electrocardiograma (ECG) en la
derivación II, anomalías analíticas o circunstancias atenuantes (p. ej., adicción al alcohol o a las drogas) que, en opinión del
investigador, puedan poner en peligro la seguridad del paciente o interferir en los objetivos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The number and frequency of AE, safety laboratory, vital signs and ECG assessments |
| Número y frecuencia de AA, análisis clínicos, constantes vitales y ECG |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
There will be ongoing assessment of all adverse events (AEs), changes in laboratory values (clinical chemistry, hematology, coagulation, lipid profile, and urinalysis) and electrocardiograms as further measures of safety and tolerability. All safety parameters will continue to be assessed beyond Cycle 1.
Vital Signs- Screening, Day 1 of Cycle 1-Cycle2-Cycle 3; Final Study Visit
ECG- Sreeining, Day 1&Day 7 of Cycle 1; Day 1 of Cycle2-Cycle3; Final Study Visit. |
Se hará una evaluación continua de todos los acontecimientos adversos (AA), las variaciones de los valores analíticos (bioquímica clínica, hematología, coagulación, lipograma y análisis de orina) y los electrocardiogramas como medidas adicionales de la seguridad y tolerabilidad. Todos los parámetros de seguridad seguirán evaluándose después del ciclo 1.
Signos Vitales- Selección, Día 1 del Ciclo 1-Ciclo 2-Ciclo 3; Visita Final Del Estudio.
ECG-Selección, Día 1 y Día 7 del Ciclo 1-Ciclo 2-Ciclo 3; Visita Final Del Estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Assessment of bone marrow and peripheral blast % and other assessments of clinical benefit including ORR (CR, CRi, CRh and MLFS), PR rate, DoR, RFS, EFS and OS
Assessment of PK variables, including Cmax, AUC and t½ |
Evaluación del porcentaje de blastos en médula ósea y sangre periférica y otras evaluaciones del beneficio clínico, entre ellas, TRO (RC, RCi, RCh y ESLM), tasa de RP, DR, SSR, SSE y SG
Evaluación de variables farmacocinéticas, como Cmáx, AUC y t1/2 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Bone marrow aspirate/biopsy shall be taken at the following time points: at Screening, either as soon as peripheral lab results become consistent with an objective response or at C3 D1 whichever comes first, at a recommended frequency of every 2 cycles thereafter e.g. C5 D1, C7 D1, etc. (-2 d tolerance) or as clinically indicated, at relapse and FSV.
Assessment of blasts in peripheral blood will be carried out at Screening, C1 D1 pre-dose, C1 onwards at D14 (or last day of dosing in each cycle; -2 d tolerance from C3 onwards), and FSV. |
Se obtendrá un aspirado/biopsia de médula ósea en los momentos siguientes: en la fase de selección, en cuanto los resultados analíticos de sangre periférica sean compatibles con
una respuesta objetiva o el D1C3, lo que ocurra antes, con una frecuencia recomendada de cada 2 ciclos a partir de entonces, por ejemplo, D1C5, D1C7, etc. (-2 días de tolerancia) o
cuando esté clínicamente indicado, en caso de recaída y en la VFE.
Se realizará una evaluación de blastos en sangre periférica en la fase de selección, el D1C1 antes de la administración, el D14 del C1 y siguientes (o el último día de administración en
cada ciclo; -2 días de tolerancia a partir del C3) y la VFE. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 14 days SEL24/MEN1703 treatment in 21-day cycles. The study will end with the collection and analysis of study data and the issue of the clinical study report. |
14 días de tratamiento con SEL24/MEN1703 en ciclos de 21 días.
El estudio terminará con la recopilación y análisis de los datos del estudio y la publicación del informe del estudio clínico . |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 21 |
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