Clinical Trial Results:
A Phase I/II Study of SEL24 in Patients with Acute Myeloid Leukemia
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Summary
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EudraCT number |
2019-000941-10 |
Trial protocol |
PL ES IT |
Global end of trial date |
13 Apr 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Jan 2025
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First version publication date |
04 Jan 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLI24-001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03008187 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Menarini Ricerche S.p.A
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Sponsor organisation address |
10, Via Tito Speri, Pomezia, Italy, 00071
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Public contact |
Angela Capriati, Menarini Ricerche S.p.A, +39 0555680 9990,
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Scientific contact |
Angela Capriati, Menarini Ricerche S.p.A, +39 0555680 9990,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
13 Apr 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 Apr 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To characterize the safety profile and determine the recommended dose of single agent MEN1703 (SEL24).
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Protection of trial subjects |
All clinical trial information shall be recorded, processed, handled, and stored in such a way that it can be accurately reported, interpreted and verified; at the same time, the confidentiality of records and of the personal data of the participants shall remain protected in accordance with the Laws and Regulation on personal data protection from time to time applicable such as the EU General Data Protection Regulation 679/2016 and the EU Regulation on clinical trials on medicinal products for human use 536/2014 or the US Health Insurance Portability and Accountability Act regulations (HIPAA), the US Common Rule (45 CFR 46.116).
The study protocol defines the appropriate technical and organisational measures that shall be implemented to protect information and personal data processed against unauthorised or unlawful access, disclosure, dissemination, alteration, or destruction or accidental loss as well as to assure the fulfilment of participants' privacy rights.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
10 Mar 2017
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
1 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 17
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Worldwide total number of subjects |
73
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EEA total number of subjects |
43
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
23
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From 65 to 84 years |
50
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This trial examined 6 different doses of MEN1703: 25 milligrams (mg); 50 mg; 75 mg; 100 mg; 125 mg; 150 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants were screened across 4 countries: Unites States, Italy, Spain, and Poland. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 1 (25 mg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received MEN1703 (25 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MEN1703
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
SEL24-B489, SEL24
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
MEN1703 (25 mg) was administered orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days.
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Arm title
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Cohort 2 (50 mg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received MEN1703 (50 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MEN1703
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
SEL24-B489, SEL24
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
MEN1703 (50 mg) was administered orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days.
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Arm title
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Cohort 3 (75 mg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received MEN1703 (75 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MEN1703
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
SEL24-B489, SEL24
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
MEN1703 (75 mg) was administered orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days.
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Arm title
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Cohort 4 (100 mg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received MEN1703 (100 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MEN1703
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
SEL24-B489, SEL24
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
MEN1703 (100 mg) was administered orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days.
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Arm title
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Cohort 5 (125 mg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received MEN1703 (125 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MEN1703
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
SEL24-B489, SEL24
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
MEN1703 (125 mg) was administered orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days.
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Arm title
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Cohort 6 (150 mg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received MEN1703 (150 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MEN1703
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
SEL24-B489, SEL24
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
MEN1703 (150 mg) was administered orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1 (25 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (25 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2 (50 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (50 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3 (75 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (75 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 4 (100 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (100 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 5 (125 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (125 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 6 (150 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (150 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1 (25 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (25 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||
Reporting group title |
Cohort 2 (50 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (50 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||
Reporting group title |
Cohort 3 (75 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (75 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||
Reporting group title |
Cohort 4 (100 mg)
|
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (100 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||
Reporting group title |
Cohort 5 (125 mg)
|
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (125 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||
Reporting group title |
Cohort 6 (150 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (150 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||
Subject analysis set title |
Safety Population
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All participants that received at least 1 dose of MEN1703.
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Subject analysis set title |
Pharmacokinetics (PK) Population
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
All participants who received any dose of MEN1703 and had at least 1 measurable drug concentration.
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Subject analysis set title |
Efficacy Population
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All participants in each cohort that have completed 1 cycle of treatment (considering both the treatment and the washout period) and have taken at least 75% of the study drug during the first cycle.
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Subject analysis set title |
Bone Marrow Assessment
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
A sub-group of participants from every cohort from the Safety Population with available baseline bone marrow assessment and at least 1 post-baseline bone marrow assessment.
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End point title |
Part 1 and Part 2: Number of Participants Experiencing Treatment-emergent Adverse Events [1] | |||||||||||||||||||||
End point description |
An adverse event (AE) was defined as any new untoward medical occurrence or worsening of a pre-existing medical condition in a participant or clinical investigation participant administered a medicinal product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An AE could therefore be any unfavourable and unintended sign (including a clinically significant abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product, whether or not considered related to the investigational medicinal product. A summary of serious and all other non-serious adverse events regardless of causality is located in the Reported Adverse events module.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 21 months
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics (number of participants) are reported for this primary end point, as prespecified in the statistical analysis plan. |
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| Notes [2] - Safety Population [3] - Safety Population [4] - Safety Population [5] - Safety Population [6] - Safety Population [7] - Safety Population |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Part 1: Number of Participants Experiencing Dose-limiting Toxicity (DLT) [8] | |||||||||||||||||||||
End point description |
AEs were graded according to the National Cancer Institute common terminology criteria for adverse events, version 4.03. The following AEs were considered as DLT unless they were clearly and incontrovertibly attributable to the underlying disease or to an extraneous cause: Grade 5 toxicity; Grade 4 neutropenia lasting ≥42 days from the start of the therapy cycle in absence of evidence of active acute myeloid leukemia (AML) (<5% blasts); Grade 3 or 4 non-hematologic toxicity (with protocol-define exceptions). Only clinically significant abnormalities in laboratory findings, physical examination, vital signs, weight or electrocardiogram were considered for DLT assessment. Here, 'Number of subjects analyzed' signifies those participants from Part 1 who were evaluable for this end point.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Day 1 through Day 21 (first treatment cycle)
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| Notes [8] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics (number of participants) are reported for this primary end point, as prespecified in the statistical analysis plan. |
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| Notes [9] - Safety Population [10] - Safety Population [11] - Safety Population [12] - Safety Population [13] - Safety Population [14] - Safety Population |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Part 1 and Part 2: Overall Response Rate (ORR) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants who had a complete remission (CR), complete remission with incomplete hematologic recovery (CRi), complete remission with partial hematologic recovery (CRh), or morphologic leukemia-free state (MLFS) response to therapy. Here, 'Number of subjects analyzed' signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 32 Months
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| Notes [15] - Efficacy Population (N=0) [16] - Efficacy Population (N=1) [17] - Efficacy Population (N=2) [18] - Efficacy Population (N=4) [19] - Efficacy Population (N=37) [20] - Efficacy Population (N=2) |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Part 1 and Part 2: Partial Remission (PR) Rate | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PR rate was defined as the percentage of participants who had a partial remission response to therapy. Here, ‘Number of subjects analyzed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 32 months
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| Notes [21] - Efficacy Population (N=0) [22] - Efficacy Population (N=1) [23] - Efficacy Population (N=2) [24] - Efficacy Population (N=4) [25] - Efficacy Population (N=37) [26] - Efficacy Population (N=2) |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Part 1 and Part 2: Duration of Response (DoR) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
DoR was defined as the time from the date of first CR, CRi, CRh, CR without minimal residual disease (CRMRD-), MLFS or PR until the date of documented relapse of any type, progressive disease or death due to disease progression for participants who achieve CR, CRi, CRh, CRMRD-, MLFS or PR. Results are reported in days. Here, ‘Number of subjects analyzed’ signifies those participants who were evaluable for this end point. '9999'=values were non-estimable (insufficient number of participants with events).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 32 months
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| Notes [27] - Efficacy Population (N=0) [28] - Efficacy Population (N=1) [29] - Efficacy Population (N=2) [30] - Efficacy Population (N=4) [31] - Efficacy Population (N=37) [32] - Efficacy Population (N=2) |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Part 1 and Part 2: Relapse Free Survival (RFS) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
RFS was defined as the time from the date of first CR, CRi, CRh or CRMRD- until the date of documented relapse or death from any cause. Results are reported in days. Here, ‘Number of subjects analyzed’ signifies those participants who were evaluable for this end point. '9999'=values were non-estimable (insufficient number of participants with events).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 32 months
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| Notes [33] - Efficacy Population (N=0) [34] - Efficacy Population (N=1) [35] - Efficacy Population (N=2) [36] - Efficacy Population (N=4) [37] - Efficacy Population (N=37) [38] - Efficacy Population (N=2) |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Part 1 and Part 2: Overall Survival (OS) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the number of days between the first study drug administration and death from any cause. Results are reported in days. Here, ‘Number of subjects analyzed’ signifies those participants who were evaluable for this end point. '9999'=values were non-estimable (insufficient number of participants with events).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 32 months
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| Notes [39] - Safety Population (N=2); Efficacy Population (N=0) [40] - Safety Population (N=3); Efficacy Population (N=1) [41] - Safety Population (N=3); Efficacy Population (N=2) [42] - Safety Population (N=6); Efficacy Population (N=4) [43] - Safety Population (N=55); Efficacy Population (N=37) [44] - Safety Population (N=4); Efficacy Population (N=2) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Part 1 and Part 2: Event Free Survival (EFS) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EFS was defined as the time from the date of first study drug intake until the date of documented relapse, treatment failure, or death from any cause. Results are reported in days. Here, ‘Number of subjects analyzed’ signifies those participants who were evaluable for this end point. '9999'=values were non-estimable (insufficient number of participants with events).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 32 months
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| Notes [45] - Efficacy Population (N=0) [46] - Efficacy Population (N=2) [47] - Efficacy Population (N=4) [48] - Efficacy Population (N=37) [49] - Efficacy Population (N=2) |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Part 1 and Part 2: Transfusion Conversion Rate [50] | ||||||||||
End point description |
Transfusion conversion rate was defined as the percentage of participants who were transfusion dependent at baseline period but became transfusion independent at post-baseline. Participants were classified as baseline transfusion independent if there were no red blood cells (RBC) or platelet transfusions at baseline; otherwise, the participant was considered as baseline transfusion dependent. Participants were classified post-baseline transfusion independent in the event of 56 consecutive days without any RBC or platelet transfusion post-baseline; otherwise, the participant was considered post-baseline transfusion dependent. Here, ‘Number of subjects analyzed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 21 Months
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| Notes [50] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data was collected only for Cohort 5 for this end point as pre-specified in the protocol. |
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| Notes [51] - Efficacy Population (N=4) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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End point title |
Part 1 and Part 2: Transfusion Maintenance Rate [52] | ||||||||||
End point description |
Transfusion maintenance rate was defined as the percentage of participants who were transfusion independent at baseline period and still maintained to be transfusion independent at post-baseline. Participants were classified as baseline transfusion independent if there were no RBC or platelet transfusions at baseline; otherwise, the participant was considered as baseline transfusion dependent. Participants were classified post-baseline transfusion independent in the event of 56 consecutive days without any RBC or platelet transfusion post-baseline; otherwise, the participant was considered post-baseline transfusion dependent. Here, ‘Number of subjects analyzed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 21 months
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| Notes [52] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data was collected only for Cohort 5 for this end point as pre-specified in the protocol. |
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| Notes [53] - Efficacy Population (N=2) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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End point title |
Part 1 and Part 2: Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) Rate [54] | ||||||||||
End point description |
Allogeneic HSCT rate was defined as the percentage of participants undergoing allogeneic stem cell transplant during the study period. Here, ‘Number of subjects analyzed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 21 Months
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| Notes [54] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data was collected only for Cohort 5 for this end point as pre-specified in the protocol. |
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| Notes [55] - Efficacy Population (N=37) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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End point title |
Part 1 and Part 2: Percentage of Participants with ≥ 50% Bone Marrow Blast Reduction | ||||||||
End point description |
Bone marrow aspirates/biopsies were taken at designated timepoints for evaluation of leukemic blast proportion in the bone marrow. A reduction in bone marrow blast proportion indicates increased antileukemic activity of the study drug. Here, ‘Number of subjects analyzed’ signifies those participants from all cohorts who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 20 Months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Part 1 and Part 2: Maximum Observed Concentration (Cmax) for MEN1703 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Nominal blood samples were taken at designated timepoints for evaluation of concentration levels of MEN1703 in plasma. Results are reported as nanograms/millilitre (ng/mL). Standard error not reported (0000), arithmetic coefficient of variation (CV%) reported instead. '9999'=values were non-estimable (insufficient number of participants with events). Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point at the specified time points.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 and Day 14 of Cycle 1 (pre-dose, up to 120 hours post dose) (21 days/cycle)
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| Notes [56] - PK Population: Cycle 1 Day 1 (N=2), CV% = 29.3; Cycle 1 Day 14 (N=0) [57] - PK Population: Cycle 1 Day 1 (N=3), CV% = 33.5; Cycle 1 Day 14 (N=3) CV% = 64.1 [58] - PK Population: Cycle 1 Day 1 (N=3), CV% = 88.3; Cycle 1 Day 14 (N=3) CV% = 60.9 [59] - PK Population: Cycle 1 Day 1 (N=6), CV% = 50.4; Cycle 1 Day 14 (N=6) CV% = 53.5 [60] - PK Population: Cycle 1 Day 1 (N=55), CV% = 54; Cycle 1 Day 14 (N=42) CV% = 44 [61] - PK Population: Cycle 1 Day 1 (N=4), CV% = 26.8; Cycle 1 Day 14 (N=3) CV% = 97.8 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Part 1 and Part 2: Area Under the Concentration Versus Time Curve From Time Zero to the Last Quantifiable Concentration (AUClast) for MEN1703 | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Nominal blood samples were taken at designated timepoints for evaluation of concentration levels of MEN1703 in plasma. AUClast was calculated by the linear trapezoidal rule. Results are reported in hour times nanograms/millilitre (h*ng/mL). Standard error not reported (0000), arithmetic CV% reported instead. Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point at the specified time points.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 of Cycle 1 (pre-dose, up to 24 hours post dose) (21 days/cycle)
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| Notes [62] - PK Population: CV% = 43 [63] - PK Population: CV% = 24.3 [64] - PK Population: CV% = 116.3 [65] - PK Population: CV% = 69.5 [66] - PK Population: CV% = 64.2 [67] - PK Population: CV% = 47 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Part 1 and Part 2: Area Under the Concentration Versus Time Curve From Time Zero to 24 Hours (AUC0-24) for MEN1703 [68] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Nominal blood samples were taken at designated timepoints for evaluation of concentration levels of MEN1703 in plasma. AUC0-24 was calculated by the linear trapezoidal rule. Results are reported in h*ng/mL. Standard error not reported (0000), arithmetic CV% reported instead. Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 14 of Cycle 1 (pre-dose, up to 120 hours post dose) (21 days/cycle)
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| Notes [68] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data was collected only for Cohorts 2-6 for this end point. |
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| Notes [69] - PK Population: CV% = 78.4 [70] - PK Population: CV% = 66.7 [71] - PK Population: CV% = 52.6 [72] - PK Population: CV% = 50.6 [73] - PK Population: CV% = 106.3 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were assessed up to 21 months. All-cause mortality, survival (RFS, EFS, OS), ORR, PR rate, and DOR were assessed up to 32 months.
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Adverse event reporting additional description |
All reported safety data based upon the Safety Population: all participants that received at least 1 dose of MEN1703.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1 (25 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (25 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2 (50 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (50 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3 (75 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (75 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 4 (100 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (100 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 5 (125 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (125 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 6 (150 mg)
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Reporting group description |
Participants received MEN1703 (150 mg) orally once daily for 14 consecutive days in cycles of 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Notes [1] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: This adverse event affected only female participants. [2] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: This adverse event affected only female participants. |
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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19 Apr 2017 |
- Adjusted threshold for leukocyte count prior to first dose (previously defined as ≥ 50x10^9/litre [L], now defined as greater than 30x10^9/L) and extended use of hydroxyurea during Cycle 1
- Revision to exceptions to serious adverse event reporting (SAE) reporting |
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21 Nov 2017 |
- Revision of Dose-finding Schema to a Standard 3 + 3 Design
- Update to Risk Information
- Revision of the Study Evaluations to include a comprehensive evaluation of Coagulation Abnormalities in participants who develop such abnormalities during study treatment |
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06 Dec 2017 |
- Revision of Dose-finding Schema to a Standard 3 + 3 Design
- Update to Risk Information
- Revision of the Study Evaluations to include a comprehensive evaluation of Coagulation Abnormalities in participants who develop such abnormalities during study treatment
- Revision to DLT Criterion for Electrolyte Imbalances and the Addition of Guidance for the Management of Hypophosphatemia
- Revised Dosing Instructions for MEN1703
- Additional PK Sampling and cytochrome P450 2D6 Phenotyping
- Modification to the Electrocardiogram Monitoring Plan |
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26 Apr 2018 |
- Introduction of Formulated MEN1703
- Removal of bleeding time from coagulation assessment
- Additional Pharmacodynamic (PD) Sampling and modifications of PD samples processing
- Changes to samplings for genetic profiling
- Use of leftover PK samples for metabolite identification analysis |
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25 Feb 2019 |
- The restoring of dose escalation beyond 125 mg and up to 400 mg in Part 1
- The amended DLT definition and list
- The change of study Part 2 design
- The introduction of FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) mutation status and CD25 expression at baseline which could be used for potential retrospective and post-hoc exploratory analyses in both study Parts
- The new schedule of assessment for bone marrow aspirate / biopsy
- The inclusion of minimal residual disease (MRD) assessment
- Additional PD/PK sampling and removal of PD assessment in bone marrow
- The inclusion of AML karyotypic analysis |
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21 May 2019 |
- Change in design of Part 1: up to 4 additional participants will be treated at 150 mg formulated investigative medicinal product according to a Bayesian modified toxicity probability interval with a target toxicity rate ≤ 25%. Should none of these 4 participants experience a DLT, higher dose levels may be considered and will be subject to a protocol amendment |
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05 Aug 2019 |
- The further investigation of the 150 mg dose level
- The amended DLT definition and list
- The change of study Part 2 design
- The introduction of FLT3 mutation status and CD25 expression as retrospective exploratory analyses in both study Parts
- The new schedule of assessment for bone marrow aspirate/biopsy
- The inclusion of MRD assessment
- Additional PD/PK sampling and removal of PD assessment in bone marrow
- The inclusion of AML karyotypic analysis
- The introduction of antibiotics and antifungals prophylaxis |
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21 Feb 2020 |
- Expansion of the 125 mg (maximum tolerated dose/recommended dose) Cohort in additional 20 participants
- Addition of CRh as additional anti-leukemic activity read-out
- Removal of the statement requiring study hold in case of fatal related events
- Introduction of additional of PD time-points |
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24 Mar 2020 |
- Change in PD biomarkers sampling |
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10 Jun 2020 |
- Notification that photosensitivity / phototoxicity effect cannot be excluded
- Appointment of a centralized Study Drug Safety Unit team to the study which will be responsible for the management of AEs from all the sites in compliance with the applicable regulatory requirements (including SAEs and suspected unexpected serious adverse reaction [SUSARs] management) and all safety communications submitted to the sites, Ras and Ecs accordingly to the procedures described in the corresponding study safety management plan
- Other clarifications on reporting of SUSARs and SAEs |
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01 Jul 2020 |
- Inclusion of photosensitivity / phototoxicity preventive measures |
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20 Apr 2021 |
- Inclusion of an additional expansion Cohort of isocitrate dehydrogenase (IDH) mutated participants (IDH mutants)
- Adjustment of study assessments windows
- Inclusion of the transfusion conversion and maintenance rate as secondary study objectives
- Inclusion of allogeneic HSCT rate as secondary study objectives
- Reduction of PD sampling timepoints IDH mutants expansion Cohort
- Clarification of participant replacement criteria
- Clarification of Completion of the Study section and End of Study Definition
- Adverse Events and Reporting Requirements section general review and update |
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27 Jun 2022 |
- Modification of the End of Study definition for the participants benefiting of the treatment |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
