| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mieloide Acuta |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mieloide Acuta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To further characterize the safety profile of single agent SEL24/MEN1703 |
| Caratterizzare ulteriormente il profilo di sicurezza dell’agente singolo SEL24/MEN1703 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess anti-leukemic activity of single agent SEL24/MEN1703
To evaluate the PK profile of SEL24/MEN1703 and its metabolites, as appropriate |
Valutare l’attività antileucemica dell’agente singolo SEL24/MEN1703
Valutare il profilo PK di SEL24/MEN1703 e dei suoi metaboliti, come opportuno |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Pharmacokinetics
The PK profile of SEL24/MEN1703 and its metabolites (as appropriate) will be evaluated by analysis of concentration levels in plasma. Evaluation of CYP2D6 phenotyping will be carried out. Results will be reported separately. Left over sample aliquots may be analyzed for metabolite identification purposes.
Pharmacodynamics
The PD activity of SEL24/MEN1703 will be assessed by changes between pre- and post-treatment levels of relevant biomarkers e.g. pS6 in peripheral blood by using flow cytometry.
Genetic profile of AML cells
The genetic profile of AML cells of each patient will be performed by using Next Generation Sequencing and/or qRT-PCR. The mutational status of patients before and after treatment with SEL24/MEN1703 will be assessed by the analysis of a panel of relevant AML mutated genes in bone marrow.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Farmacocinetica:
Il profilo PK di SEL24 / MEN1703 e dei suoi metaboliti (in base al caso) sarà valutato mediante analisi dei livelli di concentrazione nel plasma. Sarà effettuata la valutazione della fenotipizzazione del CYP2D6. I risultati saranno riportati separatamente. Le aliquote del campione rimasto possono essere analizzate ai fini dell'identificazione del metabolita.
Farmacodinamica
L'attività farmacodinamica di SEL24 / MEN1703 sarà valutata in base ai cambiamenti tra i livelli pre e post trattamento dei biomarcatori pertinenti, ad es. pS6 nel sangue periferico usando la citometria a flusso.
Profilo genetico delle cellule AML
Il profilo genetico delle cellule AML di ciascun paziente verrà eseguito utilizzando Next Generation Sequencing e / o qRT-PCR. Lo stato mutazionale dei pazienti prima e dopo il trattamento con SEL24 / MEN1703 sarà valutato mediante l'analisi di un panel di geni mutati AML rilevanti nel midollo osseo.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with diagnosis of AML i.e. =20% blasts in bone marrow or
peripheral blood.
2. Provide written informed consent prior to Screening.
3. Male or female patients, age =18 years old.
4. Patient has no standard therapeutic options available and has:
a) Relapsed AML unsuitable for intensive chemotherapy and not eligible for any approved targeted therapy;
b) Primary refractory AML not eligible for any approved chemo- or targeted therapy
5. ECOG Performance Status 0, 1 or 2.
6. Adequate organ function at Screening, including:
a) Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase
(ALT) =2.5X the upper limit of normal (ULN);
b) Total bilirubin =2X ULN;
c) Creatinine clearance =40 mL/min (Cockcroft-Gault formula) (see
Appendix B);
d) Left ventricular ejection fracture (LVEF) =40% as per local
assessment practice.
7. A female of childbearing potential, defined as any female who has experienced menarche and who has not undergone successful surgical sterilization or is not postmenopausal (i.e. has serum follicle stimulating hormone level =30 IU/L in the absence of hormone replacement therapy, or complete absence of menses for at least 12 consecutive months which is not due to medication), must have a negative
pregnancy test within 7 days prior to receiving study drug.
8. Sexually active male or female patients of childbearing potential must agree to use two medically accepted forms of effective contraception e.g. oral, parenteral or implanted contraceptives, intrauterine devices and barrier methods with spermicides, for the entire duration of the study and for 30 days after the final administration of study drug. |
1. Paziente con diagnosi di LMA, ossia =20% blasti nel midollo osseo o nel sangue periferico.
2. Fornisce il consenso informato scritto prima dello Screening.
3. Paziente di sesso maschile o femminile di età =18 anni.
4. Paziente senza opzioni terapeutiche standard disponibili e affetto da:
a) LMA recidivante inadatta a chemioterapia intensiva e non idonea a qualsiasi terapia mirata approvata;
b) LMA primaria refrattaria non idonea a qualsiasi chemioterapia o terapia mirata approvata.
5. Stato della prestazione del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) pari a 0, 1 o 2.
6. Funzionalità d’organo adeguata allo Screening, tra cui:
a) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =2,5 X livello superiore dell’intervallo di normalità (ULN);
b) Bilirubina totale =2 X ULN;
c) Clearance della creatinina =40 ml/min (formula di Cockcroft-Gault) (vedere Appendice B);
d) Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) =40% in base alla prassi di valutazione locale.
7. Una donna potenzialmente fertile, definita come qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica con esito positivo o che non sia in post-menopausa (ovvero, che presenti dei livelli sierici di ormone follicolo-stimolante =30 UI/l, in assenza di terapia ormonale sostitutiva, o completa assenza di mestruazioni, per almeno 12 mesi consecutivi, non dovuta a farmaco), deve risultare negativa a un test di gravidanza nei 7 giorni precedenti alla somministrazione del farmaco in studio.
8. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o i pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi di contraccezione efficace accettati dal punto di vista medico, ad es. contraccettivi orali, parenterali o impiantati, dispositivi intrauterini e metodi barriera con spermicidi, per l’intera durata dello studio e per 30 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Received anti-cancer treatments (including cytotoxic chemotherapy, radiotherapy, hormonal therapy, biologic, immunotherapy or investigational drugs) within 14 days or 5 half-lives for targeted therapies (whichever is shorter) before first dose of study drug.
2. Prior treatment with a PIM inhibitor.
3. Hyperleukocytosis (leukocytes >30 x109/L) immediately prior to the first dose of study drug and/or clinical concerns of leukostasis. Note: Patients may undergo leukapheresis according to routine practice before the first dose of study drug; where hydroxyurea is used prior to receiving study drug, it may be continued up to Cycle 1, Day 21, although Investigators are asked to stop treatment prior to the first dose of study drug or before Day 7, wherever possible.
4. Clinically significant active central nervous system (CNS) leukemia. Note: Previously treated and controlled CNS leukemia and ongoing standard CNS prophylaxis (e.g. with intrathecal cytarabine) is acceptable.
5. Patients who have undergone major surgery within 1 month prior to first dose of study drug.
6. Hematopoietic stem cell transplant within 4 months of first dose of study drug.
7. Requires systemic immune-modulating therapy (regardless of dose) for the prophylaxis or treatment of GVHD.
8. Evidence of ongoing and uncontrolled systemic bacterial, fungal, or viral infection, with the exception of patients with documented infections who are receiving therapy with evidence of improvement or without evidence of worsening infection.
9. Known positive serology for human immunodeficiency virus (HIV).
10. Ongoing drug-induced liver injury, known chronic active hepatitis C (HCV) infection, known chronic active hepatitis B (HBV) infection, alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, extrahepatic obstruction cause by cholelithiasis, cirrhosis of the liver, or portal hypertension.
11. Ongoing drug-induced pneumonitis.
12. Ongoing inflammatory bowel disease.
13. Pregnancy or breastfeeding.
14. Concurrent participation in another therapeutic clinical study.
15. Ongoing toxicity from any prior anti-cancer therapy that has not resolved to Grade 1 or less prior to the first dose of study drug.
16. Received an agent known to be a sensitive CYP2D6 substrate or a CYP2D6 substrate with a narrow therapeutic range, a strong or moderate CYP2D6 inhibitor, or a BCRP inhibitor within 7 days or a period corresponding to 4-5 half-lives of the agent, prior to the first dose of study drug.
17. Cardiac dysfunction defined as myocardial infarction within 6 months of study entry, New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure, uncontrolled dysrhythmias or poorly controlled angina.
18. Are receiving any active treatment for thrombosis.
19. History of serious ventricular arrhythmia (e.g. VT or VF, =3 beats in a row), or QT interval corrected for heart rate (QTc) =480 ms. Note: QTc values up to 500 ms will be acceptable where patient's medical history e.g. bundle branch block, is known to cause mild QTc prolongation and the condition is well controlled.
20. Any disease, syndrome or condition which may affect significantly drug intake via oral route.
21. Any other prior or current medical condition, intercurrent illness, surgical history, physical or lead II electrocardiogram (ECG) findings, laboratory abnormalities, or extenuating circumstance (e.g. alcohol or drug addiction) that, in the investigator's opinion, could jeopardize patient safety or interfere with the objectives of the study. |
1. Precedente trattamento antitumorale (tra cui chemioterapia citotossica, radioterapia, terapia ormonale, farmaci biologici, immunoterapici o sperimentali) entro i 14 giorni o le 5 emivite per le terapie mirate (a seconda di quale sia più breve) precedenti alla prima dose di farmaco in studio.
2. Precedente trattamento con un inibitore del PIM.
3. Iperleucocitosi (leucociti >30 x 109/l) immediatamente prima della prima dose di farmaco in studio e/o delle preoccupazioni cliniche riguardanti la leucostasi. Nota: i pazienti possono essere sottoposti a leucaferesi, secondo la prassi di routine, prima della prima dose di farmaco in studio; in caso di uso di idrossiurea prima di assumere il farmaco in studio, si può continuare fino al Ciclo 1, Giorno 21, sebbene gli sperimentatori siano invitati a interrompere il trattamento prima della prima dose di farmaco in studio o prima del Giorno 7, ove possibile.
4. Leucemia del SNC attiva, clinicamente significativa.Nota: la leucemia del SNC precedentemente trattata e controllata e la profilassi standard del SNC in corso (ad es. con citarabina intratecale) sono accettabili.
5. Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 1 mese prima della prima dose di farmaco.
6. Trapianto di cellule staminali ematopoietiche entro i 4 mesi precedenti alla prima dose di farmaco in studio.
7. Necessità di terapia sistemica immunomodulante (indipendentemente dalla dose) per la profilassi o il trattamento della malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD).
8. Evidenza di infezione batterica, fungina o virale sistemica in corso e non controllata, ad eccezione dei pazienti con infezioni documentate, attualmente sottoposti a terapia, con evidenza di miglioramento o senza evidenza di peggioramento dell’infezione.
9. Sierologia positiva nota al virus HIV.
10. Lesione epatica in corso indotta da farmaci, infezione cronica nota da virus HCV, infezione cronica nota da virus HBV, epatopatia alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primitiva, ostruzione extraepatica causata da colelitiasi, cirrosi epatica o ipertensione portale.
11. Polmonite in corso indotta da farmaci.
12. Malattia infiammatoria intestinale in corso.
13. Gravidanza o allattamento.
14. Partecipazione concomitante a un altro studio clinico terapeutico.
15. Tossicità in corso dovuta a qualsiasi precedente terapia antitumorale che non si sia risolta al Grado 1 o inferiore prima della prima dose di farmaco in studio.
16. Precedente trattamento con un agente che è un noto substrato sensibile del CYP2D6 o un substrato del CYP2D6 con un range terapeutico ristretto, un inibitore di CYP2D6 forte o moderato o un inibitore della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) entro i 7 giorni, o periodo corrispondente a 4-5 emivite dell’agente, precedenti alla prima dose di farmaco in studio.
17. Disfunzione cardiaca definita come infarto miocardico entro 6 mesi dall’ingresso nello studio, insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la NYHA, aritmie non controllate o angina scarsamente controllata.
18. Attuale trattamento attivo di qualsiasi tipo per la trombosi.
19. Anamnesi di aritmia ventricolare grave (ad es. VT o VF, =3 battiti consecutivi) o intervallo QTc per frequenza cardiaca =480 ms. Nota: i valori di QTc fino a 500 ms saranno accettabili qualora l’anamnesi medica del paziente, ad es. blocco di branca, sia una nota causa di lieve prolungamento del QTc e la condizione sia ben controllata.
20. Qualsiasi malattia, sindrome o condizione che possa compromettere in modo significativo l’assunzione di farmaci per via orale.
21. Qualsiasi altra patologia pregressa o attuale, malattia intercorrente, anamnesi chirurgica, risultati dell’esame obiettivo e dell’ECG in seconda derivazione, anomalie di laboratorio o circostanze estenuanti (ad es. dipendenza da alcol o droga) che, secondo lo sperimentatore, potrebbero mettere a rischio la sicurezza del paziente o interferire con gli obiettivi dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The number and frequency of AE, safety laboratory, vital signs and ECG assessments |
| Numero e frequenza di EA, esami di laboratorio di sicurezza, segni vitali e valutazioni ECG |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
There will be ongoing assessment of all adverse events (AEs), changes in laboratory values (clinical chemistry, hematology, coagulation, lipid profile, and urinalysis) and electrocardiograms as further measures of safety and tolerability. All safety parameters will continue to be assessed beyond Cycle 1.
Vital Signs- Screening, Day 1 of Cycle 1-Cycle2-Cycle 3; Final Study Visit ECG- Sreeining, Day 1&Day 7 of Cycle 1; Day 1 of Cycle2-Cycle3; Final Study Visit. |
Saranno effettuate valutazioni continue di tutti gli eventi avversi (AE), variazioni dei valori di laboratorio (chimica clinica, ematologia, coagulazione, profilo lipidico e analisi delle urine) ed elettrocardiogrammi come ulteriori misure di sicurezza e tollerabilità. Tutti i parametri di sicurezza continueranno a essere valutati oltre il Ciclo 1.
Segni vitali - Screening, giorno 1 del ciclo 1-ciclo 2-ciclo 3; Visita di studio finale ECG- Sreeining, Day 1 & Day 7 of Cycle 1; Giorno 1 di Cycle2-Cycle3; Visita di studio finale. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Assessment of bone marrow and peripheral blast % and other
assessments of clinical benefit including ORR (CR, CRi, CRh and MLFS),
PR rate, DoR, RFS, EFS and OS
Assessment of PK variables, including Cmax, AUC and t½ |
Valutazione della % di blasti nel midollo osseo e nel sangue periferico e altre valutazioni del beneficio clinico, tra cui ORR (CR, CRi, CRh e MLFS), tasso PR, DoR, RFS, EFS e OS.
Vaalutazione delle variabili PK, tra cui Cmax, AUC e t½ |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Bone marrow aspirate/biopsy shall be taken at the following time
points: at Screening, either as soon as peripheral lab results become
consistent with an objective response or at C3 D1 whichever comes first,
at a recommended frequency of every 2 cycles thereafter e.g. C5 D1, C7
D1, etc. (-2 d tolerance) or as clinically indicated, at relapse and FSV.
Assessment of blasts in peripheral blood will be carried out at Screening,
C1 D1 pre-dose, C1 onwards at D14 (or last day of dosing in each cycle; - 2 d tolerance from C3 onwards), and FSV. |
L'aspirato / biopsia del midollo osseo deve essere prelevato ai seguenti punti:
Screening, non appena i risultati del laboratorio periferico diventano
coerente con una risposta obiettiva o in C3 D1, a seconda dell'evento che si verifica per primo, a una frequenza consigliata ogni 2 cicli successivi, ad es. C5 D1, C7 D1, ecc. (Tolleranza -2 d) o come clinicamente indicato, a ricaduta e FSV.
La valutazione dei blasti nel sangue periferico sarà effettuata allo Screening,
C1 D1 pre-dose, C1 in poi a D14 (o ultimo giorno di somministrazione in ciascun ciclo; - tlleranza di 2 d da C3 in poi) e FSV. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| 14 days SEL24/MEN1703 treatment in 21-day cycles. The study will end with the collection and analysis of study data and the issue of the clinical study report |
| 14 giorni di trattamento SEL24 / MEN1703 in cicli di 21 giorni. Lo studio terminerà con la raccolta e l'analisi dei dati dello studio e l'emissione del clinical study report |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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