| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| EXTENSIVE-STAGE SMALL CELL LUNG CANCER (es-SCLC) |
| Carcinoma polmonare a piccole cellule-stadio esteso (es-SCLC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Small-cell lung cancer |
| Tumore del polmone a piccole cellule |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041068 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer extensive stage |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective for this study is to evaluate the safety of atezolizumab in combination with carboplatin plus etoposide in patients with untreated extensive-stage
small cell lung cancer (SCLC). |
| Valutare la sicurezza di atezolizumab in associazione a carboplatino più etoposide in pazienti con ES-SCLC non trattato. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Main secondary objective is to evaluate the efficacy of combination on the basis of the following endpoint:
Overall survival (OS) rate at 1and2 years, defined as the proportion of patients remaining alive at 1and2 years after initiation of study treatment.
Other secondary objective is based on the following endpoint:
- OS, defined as the time from initiation of study treatment to death from any cause;
- Progression-free survival (PFS), defined as the time from initiation of study treatment to the first occurrence of disease progression or death from any cause, whichever occurs first. Calculated according to RECIST v1.1.
- Objective response rate (ORR), defined as the % of patients who attain complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST v1.1;
- Duration of response (DOR), defined as the time from initial response to disease progression or death among patients who have experienced a CR or PR (unconfirmed)
during the study. Calculated according to RECIST v1.1. |
Obiettivo secondario è Valutare efficacia della combinazione sulla base dell'endpoint:Tasso di sopravvivenza complessiva (OS) a 1e2anni, def. % di paz ancora in vita 1e2anni dopo l’inizio del trattamento in studio.
Altro obiettivi secondari si basano sui seguenti endpoints:
-OS, def. tempo che intercorre tra l’inizio del trattamento in studio e il decesso
-Sopravvivenza libera da progressione(PFS), def. tempo che intercorre tra l’inizio del trattamento in studio e il primo evento di progressione o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica prima. Calcolata sulla base dei Criteri RECISTv1.1.
-Tasso di risposta obiettiva(ORR), def.% pazienti che conseguono una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) in base ai criteri RECISTv1.
-Durata della risposta(DOR), def. tempo che intercorre tra la risposta iniziale e la progressione o decesso tra i paz che hanno manifestato una CR o una PR durante lo studio. Calcolata sulla base dei criteri RECISTv1.1. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed Informed Consent Form
- Age > 18 years at time of signing Informed Consent Form
- Ability to comply with the study protocol, in the investigator's judgment
- Histologically or cytologically confirmed ES-SCLC per the Veterans Administration Lung Study Group (VALG) staging system
- Measurable disease, as defined by RECIST v1.1. Previously irradiated lesions can only be considered as measurable disease if disease progression has been unequivocally documented at that site since radiation and the previously irradiated lesion is not the only site of disease
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) from 0 to 2
- Life expectancy > 12 weeks
- No prior systemic treatment for ES-SCLC
- Patients who have received prior chemoradiotherapy for limited-stage SCLC must have been treated with curative intent and experienced a treatment-free interval of at least 6
months since last chemotherapy, radiotherapy, or chemoradiotherapy cycle from diagnosis of ES-SCLC
- Patients where thoracic radiotherapy (RT) is clinically indicated could be enrolled providing they receive RT between the completion of induction phase and the beginning of maintenance phase
- Patients with Paraneoplastic syndromes can be enrolled if an autoimmune origin can be excluded
- Adequate hematologic and end organ function
Negative human immunodeficiency virus (HIV) test at screening- Negative hepatitis B surface antigen (HBsAg) test at screening
- Negative total hepatitis B core antibody (HBcAb) test at screening, or positive total HBcAb test followed by a negative hepatitis B virus (HBV) DNA test at screening
The HBV DNA test will be performed only for patients who have a positive total HBcAb test.
- Negative hepatitis C virus (HCV) antibody test at screening, or positive HCV antibody test followed by a negative HCV RNA test at screening
The HCV RNA test will be performed only for patients who have a positive HCV antibody test.
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use of contraception
For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use a condom, and agreement to refrain from donating sperm, |
• Firma del modulo di consenso informato
• Età >18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
• Capacità, secondo il parere dello sperimentatore, di rispettare il protocollo dello studio
• ES-SCLC istologicamente o citologicamente confermato secondo il sistema di stadiazione del Veterans Administration Lung Study Group (VALG)
• Malattia misurabile, definita secondo i criteri RECIST v 1.1. Le lesioni precedentemente irradiate potranno essere considerate malattia misurabile soltanto se la progressione della malattia sarà stata inequivocabilmente documentata presso la sede anatomica in questione dopo l’irradiazione e a condizione che la lesione irradiata non sia l’unica sede di malattia.
• Punteggio del performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (PS ECOG) compreso tra 0 e 2
• Aspettativa di vita > 12 mesi
• Nessun precedente trattamento sistemico per ES-SCLC
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioradioterapia per un SCLC in stadio limitato devono essere stati trattati con intento curativo e devono essere trascorsi almeno 6 mesi senza trattamento tra l’ultimo ciclo di chemioradioterapia, radioterapia o chemioradioterapia e la diagnosi di ES-SCLC
• I pazienti che presentano un’indicazione clinica per la radioterapia toracica (RT) possono essere arruolati, a condizione che abbaino ricevuto la RT nel periodo intercorso tra il completamento della fase di induzione e l’inizio della fase di mantenimento
• I pazienti con sindromi paraneoplastiche possono essere arruolati laddove sia possibile escludere un’origine autoimmune
• Adeguata funzione ematologica e degli organi terminali
• Risultato negativo del test dell’immunodeficienza umana (HIV) allo screening
• Risultato negativo del test dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) allo screening
• Risultato negativo del test degli anticorpi core dell’epatite B (HBcAb) allo screening, o risultato positivo del test HBcAb totale seguito da un risultato negativo del test del DNA del virus dell’epatite B (HBV) allo screening
Il test HBV-DNA sarà eseguito soltanto nei pazienti con positività al test HBcAb totale.
• Risultato negativo del test degli anticorpi dell’epatite C (HCV) allo screening o risultato positivo del test degli anticorpi HCV, seguito da risultato negativo del test HCV-RNA allo screening
Il test HCV-RNA sarà eseguito soltanto nei pazienti con positività al test per anticorpi anti-HCV.
• Per le donne potenzialmente fertili: consenso a praticare l’astinenza sessuale (astenersi dai rapporti eterosessuali) oppure a utilizzare misure contraccettive
• Per gli uomini: consenso a praticare l’astinenza (astenersi dai rapporti eterosessuali) o a utilizzare il profilattico e consenso ad astenersi dal donare il liquido seminale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Symptomatic or actively progressing central nervous system (CNS) metastases
- History of leptomeningeal disease
- Uncontrolled tumor-related pain
- Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures (once monthly or more frequently)
- Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia (ionized calcium > 1.5 mmol/L, calcium >12 mg/dL or corrected calcium >ULN)
- Active or history of autoimmune disease or immune deficiency
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (e.g., bronchiolitis
obliterans), drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active
pneumonitis on screening chest computerized tomography (CT) scan
History of radiation pneumonitis in the radiation field (fibrosis) is permitted.
- Active tuberculosis
- Significant cardiovascular disease, (such as New York Heart Association Class II or
greater cardiac disease, myocardial infarction, or cerebrovascular accident) within
3 months prior to initiation of study treatment, unstable arrhythmia, or unstable angina
Major surgical procedure other than for diagnosis within 4 weeks prior to initiation of
study treatment, or anticipation of need for a major surgical procedure during the study
- History of malignancy other than SCLC within 5 years prior to screening, with exceptions
- Severe infection within 4 weeks prior to initiation of study treatment, including, but not limited to, hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia
- Treatment with therapeutic oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to initiation of study treatment
Patients receiving prophylactic antibiotics (e.g., to prevent a urinary tract infection or chronic obstructive pulmonary disease exacerbation) are eligible for the study.
- Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
- Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding that contraindicates the use of an investigational drug, may affect the interpretation of the results, or may render the patient at high risk from treatment complications
- Treatment with a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for such a vaccine during atezolizumab treatment or within 5 months after the final dose of atezolizumab
- Current treatment with anti-viral therapy for HBV
- Treatment with investigational therapy within 28 days prior to initiation of study treatment
Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies,
including anti¿CTLA-4, anti¿PD-1, and anti¿PD-L1 therapeutic antibodies
- Treatment with systemic immunostimulatory agents (including, but not limited to,
interferon and interleukin 2 [IL-2]) within 4 weeks or 5 drug elimination half-lives
(whichever is longer) prior to initiation of study treatment
- Treatment with systemic immunosuppressive medication (including, but not limited to,
corticosteroids, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide, and
anti -TNF- agents) within 2 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation
of need for systemic immunosuppressive medication during study treatment, with exceptions
History of severe allergic anaphylactic reactions to chimeric or humanized antibodies
or fusion proteins
- Known hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell products or to any component
of the atezolizumab formulation
- Known allergy or hypersensitivity to carboplatin or etoposide
Pregnancy or breastfeeding, or intention of becoming pregnant during study treatment
or within 5 months after the final dose of study treatment
Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test result
within 14 days prior to initiation of study treatment |
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche o in progressione attiva
• Anamnesi di malattia leptomeningea.
• Dolore incontrollato correlato al tumore.
• Versamento pleurico non controllato, versamento pericardico o ascite con necessità di ricorrenti procedure di drenaggio (una volta al mese o più frequenti)
• Ipercalcemia non controlla o sintomatica (calcio ionizzato ¿ 1,5 mmol/L, calcio ¿ 12 mg/dL o calcio corretto ¿ ULN)
• Malattia autoimmune o deficit immunitario attivi o in anamnesi,
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite in via di organizzazione (per es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, oppure evidenza di polmonite attiva all’esame di tomografia computerizzata (TC) toracica di screening.
• Tubercolosi attiva
• Significativa malattia cardiovascolare nei 3 mesi precedenti l’inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Procedura chirurgica maggiore, se non a scopo diagnostico, nelle 4 settimane precedenti l’avvio del trattamento in studio o necessità prevista di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio
• Anamnesi di neoplasie maligne diverse da SCLC nei 5 anni precedenti lo screening con alcune eccezioni.
• Grave infezione nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio inclusi, a titolo esemplificativo e non esaustivo, ricovero per complicanze di un’infezione, batteriemia o polmonite grave
• Terapia antibiotica orale o EV ricevuta nelle 2 settimane precedenti l’avvio del trattamento in studio
I pazienti in terapia antibiotica profilattica (per esempio per la prevenzione di un’infezione delle vie urinarie o una riacutizzazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono eleggibili per lo studio.
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organi solidi
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, riscontro all’esame obiettivo o riscontro negli esami di laboratorio che controindichi l’impiego di un farmaco in fase di sperimentazione, che potrebbe interferire con l’interpretazione dei risultati oppure porre il paziente a maggior rischio di complicanze correlate al trattamento
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l’avvio del trattamento in studio o necessità prevista di un vaccino di questo tipo durante il trattamento con atezolizumab o nei 5 mesi successivi all’ultima dose di atezolizumab
• Trattamento attuale con terapia antivirale per HBV
• Trattamento con una terapia sperimentale nei 28 giorni precedenti l’inizio trattamento in studio
• Precedente trattamento con agonisti del CD137 o con terapie di blocco dei checkpoint immunitari, inclusi anticorpi terapeutici anti¿CTLA-4, anti¿PD-1 e anti¿PD-L1
• Trattamento con agenti immunostimolatori per via sistemica (inclusi, a titolo esemplificativo e non esaustivo, interferone e interleuchina-2 [IL-2]) nelle 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco precedenti l’avvio del trattamento in studio (il più lungo tra i due periodi)
• Trattamento con medicinali immunosoppressori per via sistemica (inclusi, a titolo esemplificativo e non esaustivo, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotressato, talidomide e agenti anti¿TNF-¿) nelle 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio o necessità prevista di medicinali immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con alcunes eccezioni
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche anafilattiche agli anticorpi chimerici, umani o umanizzati o alle proteine di fusione
• Nota ipersensibilità ai prodotti di cellule di ovaio di hamster cinese o a uno qualsiasi dei componenti della formulazione di atezolizumab
• Nota allergia o ipersensibilità a carboplatino o etoposide
• Gravidanza o allattamento, o gravidanza pianificata durante il trattamento in studio o nei 5 mesi dopo l’ultima dose del trattamento in studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
-Incidence of serious adverse events (SAEs) related to atezolizumab in combination with carboplatin plus etoposide treatment
- Incidence of serious and non-serious immune-related adverse events (irAEs) related to atezolizumab in combination with carboplatin plus etoposide treatment |
- Incidenza di eventi avversi gravi (Serious Adverse Event, SAE) correlati al trattamento con l’associazione atezolizumab più carboplatino ed etoposide
- Incidenza di eventi avversi gravi immuno-correlati (Immune-Related Adverse Event, irAE) gravi e non gravi correlati al trattamento con l’associazione atezolizumab più carboplatino ed etoposide |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of the safety endpoints will be undertaken once all patients have completed the study treatment phase and safety follow-up (4 weeks after their last dose of study treatment). |
| Le analisi primarie degli endpoint di sicurezza saranno condotte quando tutti i pazienti avranno completato la fase di trattamento dello studio e il follow-up della sicurezza (4 settimane dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento in studio). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall survival (OS) rate at 1 year and 2 years, defined as the proportion of patients remaining alive at 1 and 2 years after initiation of study treatment. OS, defined as the time from initiation of study treatment to death from any cause
- Progression-free survival (PFS), defined as the time from initiation of study treatment to the first occurrence of disease progression or death from any cause, whichever occurs first. PFS will be calculated based on disease status evaluated by the investigator according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v1.1)
- Objective response rate (ORR), defined as the percentage of patients who attain complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST v1.
- Duration of response (DOR), defined as the time from initial response to disease progression or death among patients who have experienced a CR or PR (unconfirmed) during the study. Duration of response will be calculated based on disease status evaluated by the investigator according to RECIST v1.1. |
-Tasso di sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) a 1 e 2 anni, definito come la percentuale di pazienti ancora in vita 1 e 2 anni dopo l’inizio del trattamento in studio.
-OS, definita come il tempo che intercorre tra l’inizio del trattamento in studio e il decesso per qualsiasi causa
-Sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS), definita come il tempo che intercorre tra l’inizio del trattamento in studio e il primo evento di progressione della malattia o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifica prima La PFS sarà calcolata sulla base dello stato della malattia, valutato dallo sperimentatore ai sensi dei Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), Versione 1.1 (RECIST v 1.1). Tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR), definito come la percentuale di pazienti che conseguono una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) in base ai criteri RECIST v 1.
-Durata della risposta (Duration Of Response, DOR), definita come il tempo che intercorre tra la risposta iniziale e la progressione della malattia o il decesso tra i pazienti che hanno manifestato una CR o una PR (non confermata) durante lo studio. La durata della risposta sarà calcolata sulla base dello stato della malattia, valutato dallo sperimentatore ai sensi dei criteri RECIST v 1.1. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of the safety endpoints will be undertaken once all patients have completed the study treatment phase and safety follow-up (4 weeks after their last dose of study treatment). |
| Le analisi primarie degli endpoint di sicurezza saranno condotte quando tutti i pazienti avranno completato la fase di trattamento dello studio e il follow-up della sicurezza (4 settimane dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento in studio). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| A singolo braccio |
| Single arm |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study will occur when all enrolled patients have either died, withdrawn consent, are lost to follow up, or have been followed for 24 months since the last study patient is enrolled, whichever occurs first. |
| Lo studio si concluderà quando tutti i pazienti arruolati saranno morti, avranno revocato il consenso, saranno stati persi al follow-up o saranno stati sottoposti a follow-up per 24 mesi dopo l’arruolamento dell’ultimo paziente, a seconda dell’evento che si verificherà prima. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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