E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
In patients with progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC),
impairment of the egress of bile acids from the liver leads to cholestasis,
hepatocellular injury and damage, and progressive liver disease that
may ultimately lead to the need for liver transplantation. Itch is a
common symptom associated with cholestasis, it can occur at all stages of cholestatic liver disease, with or without jaundice.
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Nei pazienti con colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC), l' alterazione della fuoriuscita degli acidi biliari dal fegato porta alla colestasi, a danno epatocellulare e a danno e malattia epatica progressiva che può alla fine portare alla necessità di trapianto di fegato. Il prurito è un sintomo comune associato a colestasi e può verificarsi in tutte le fasi della malattia epatica colestatica, con o senza ittero. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
PFIC is a long-term debilitating and life-threatening disease
due to liver and heart problems.
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PFIC è una malattia a lungo termine debilitante e potenzialmente letale a causa di problemi al fegato e al cuore |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10076033 |
E.1.2 | Term | Progressive familial intrahepatic cholestasis |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of maralixibat vs placebo on the severity of pruritus in the primary cohort. |
Valutare l'efficacia di Maralixibat vs placebo sul livello di gravità del prurito nella coorte primaria |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy of maralixibat vs. placebo on the frequency of pruritus in the primary cohort
•To evaluate the efficacy of maralixibat vs. placebo on total serum bile acid (sBA) levels in the primary cohort
•To evaluate the safety, tolerability, and PK of maralixibat vs placebo
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• Valutare l'efficacia di Maralixibat vs placebo sul livello di frequenza del prurito nella coorte primaria • Valutare l'efficacia di Maralixibat vs placebo sui livelli totali di acido biliare serico (sBA) nella coorte primaria • Valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di Maralixibat vs placebo |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Informed consent and assent (as applicable) per Institutional Review Board/Ethics Committee (IRB/EC) 2.Male or female subjects with a body weight = 5 kg, who are =12 months and < 18 years of age at time of consent 3.Cholestasis as manifested by total sBA = 3× ULN 4.An average AM ItchRO(Obs) score = 1.5 during 4 consecutive weeks of the screening period, leading to the baseline visit (Visit 1) 5.Completion of at least 21 valid* morning ItchRO(Obs) entries during 4 consecutive weeks of the screening period, leading to the baseline visit (Visit 1) (*valid = completed and not answered as “I don’t know”; maximum allowed invalid reports = 7, no more than 2 invalid reports during the last 7 days before randomization) 6.6.Diagnosis of PFIC based on: Chronic cholestasis as manifested by persistent (>6 months) pruritus, biochemical abnormalities or pathological evidence of progressive liver disease and Primary Cohort: Subjects with genetic testing results consistent with biallelic disease-causing variation in ABCB11 (PFIC2), based on standard of care genotyping Supplemental Cohort: i.Subjects with genetic testing results consistent with biallelic disease-causing variation in ATP8B1 (PFIC1), ABCB4 (PFIC3), or TJP2 (PFIC4), based on standard of care genotyping ii.Subjects with PFIC phenotype without a known mutation or with another known mutation not described above iii.Subjects with PFIC after internal or external biliary diversion surgery or for whom internal or external biliary diversion surgery was reversed 7.Male and females of non-childbearing potential. Males and non-pregnant, non-lactating females of childbearing potential who are sexually active must agree to use acceptable contraception during the study and 30 days following the last dose of the study medication. Females of childbearing potential must have a negative pregnancy test 8.Access to email or phone for scheduled remote visits 9.Ability to read and understand the questionnaires (both caregivers and subjects above the age of assent) 10.Access to consistent caregiver(s) during the study 11.Subject and caregiver willingness to comply with all study visits and requirements |
1. Consenso informato e assenso (ove applicabile) come previsto dal Comitato Etico (CE) 2. Soggetti di sesso maschile o femminile con un peso corporeo =5 kg, di età =12 mesi e <18 anni al momento del consenso. 3. Colestasi documentata da un livello totale sBA =3 × ULN 4. Un punteggio medio AM ItchRO(Obs) =1,5 per 4 settimane consecutive del periodo di screening che precede la visita basale (Visita 1) 5. Completamento di almeno 21 voci valide* ItchRO mattutino (Obs) per 4 settimane consecutive del periodo di screening che precedono la visita basale (Visita 1) (*valida = completata e non con la risposta "Non so"; numero massimo di rapporti non validi consentiti = 7, non più di 2 rapporti non validi durante gli ultimi 7 giorni prima della randomizzazione) 6. La diagnosi di PFIC si baserà sulle osservazioni descritte di seguito: Colestasi cronica documentata da prurito persistente (>6 mesi), anomalie biochimiche o evidenza patologica di malattia epatica progressiva. e Coorte primaria: Soggetti con risultati degli esami genetici coerenti con una variazione biallelica patogena ABCB11 (PFIC2), in base alla genotipizzazione come standard di accuratezza. Coorte supplementare: i. Soggetti con risultati degli esami genetici coerenti con una variazione causante la malattia biallelica in ATP8B1 (PFIC1), ABCB4 (PFIC3), o TJP2 (PFIC4), in base alla genotipizzazione come standard di accuratezza. ii. Soggetti con fenotipo PFIC senza una mutazione nota o con un'altra mutazione nota non descritta sopra. iii. Soggetti con PFIC dopo chirurgia di deviazione biliare interna o esterna o per i quali la chirurgia di deviazione biliare interna o esterna è stata invertita. 7. Pazienti di sesso maschile e femminile non in età fertile. I pazienti di sesso maschile e le pazienti in età fertile non gravide e non in allattamento che sono sessualmente attivi dovranno accettare di usare misure contraccettive accettabili durante lo studio e 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio. Le pazienti in età fertile dovranno avere un test di gravidanza negativo. 8. Accesso a posta elettronica o telefono per le visite programmate in remoto 9. Capacità di leggere e comprendere i questionari (sia i caregiver sia i soggetti al di sopra dell'età legale per l’assenso) 10. Accesso a caregiver coerenti durante lo studio 11. Disponibilità del soggetto e del caregiver a rispettare tutte le visite e i requisiti dello studio |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Predicted complete absence of bile salt excretion pump (BSEP) function based on the type of ABCB11 mutation (PFIC2), as determined by a standard of care genotyping (applies to primary cohort only). Subjects can enter the study in the Supplemental Cohort (under inclusion criteria 6.ii or 6.iii) 2. Recurrent intrahepatic cholestasis, indicated by a history of sBA levels minus 3 x ULN or intermittent pruritus. 3. Current or recent history (less than 1 year) of atopic dermatitis or other non-cholestatic diseases associated with pruritus. 4. History of surgical disruption of the enterohepatic circulation (applies to primary cohort only). 5.Chronic diarrhea requiring intravenous fluid or nutritional intervention for the diarrhea and/or its sequelae at screening or during the 6 months prior to screening 6.Previous or need for imminent liver transplant. 7.Decompensated cirrhosis (international normalized ratio [INR] > 1.5, albumin < 30 g/L, history or presence of clinically significant ascites, variceal hemorrhage, and/or encephalopathy) 8.ALT or total serum bilirubin (TSB) > 15× ULN at screening 9.Presence of other liver disease 10.Presence of any other disease or condition known to interfere with the absorption, distribution, metabolism or excretion of drugs, including bile salt metabolism in the intestine (e.g., inflammatory bowel disease), per Investigator discretion 11. Possibly malignant liver mass on imaging, including screening ultrasound 12. Known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection 13. Any prior cancer diagnosis (except for in situ carcinoma) within 5 years of the screening visit (Visit 0) 14. Any known history of alcohol or substance abuse 15. Administration of bile acids or lipid binding resins, or sodium phenylbutyrate during the screening period 16. Administration of growth hormones at any time before or during the study 17. Administration of any investigational drug, biologic, or medical device during the screening period 18. Previous use of an ileal bile acid transporter inhibitor (IBATi) 19.History of non-adherence to medical regimens, unreliability, medical condition, mental instability or cognitive impairment that, in the opinion of the Investigator or Sponsor medical monitor, could compromise the validity of informed consent, compromise the safety of the subject, or lead to nonadherence with the study protocol or inability to conduct the study procedures 20.Known hypersensitivity to maralixibat or any of its excipients |
1. Prevista completa assenza di funzionalità della pompa di escrezione dei sali biliari (BSEP) in base al tipo di mutazione ABCB11 (PFIC2), documentata da una genotipizzazione come standard di accuratezza (applicabile solamente alla coorte primaria). I soggetti potranno entrare nello studio nella Coorte supplementare (in base ai criteri di inclusione 6.ii o 6.iii). 2. Colestasi intraepatica ricorrente, indicata da una storia di livelli di sBSA minori di 3 xULN o prurito intermittente 3. Storia attuale o recente (meno di 1 anno) di dermatite atopica o altre malattie non colestatiche associate al prurito. 4. Storia di interruzione chirurgica della circolazione enteroepatica (si applica solo alla coorte primaria). 5. Diarrea cronica che richiede la somministrazione endovenosa di liquidi o interventi nutrizionali per la diarrea e/o le sue sequele allo screening o durante i 6 mesi precedenti lo screening. 6. Precedente o necessità di trapianto di fegato imminente. 7. Cirrosi scompensata (rapporto internazionale normalizzato [INR] >1,5, albumina <30 g/L, storia o presenza di ascite clinicamente significative, varici emorragiche e/o encefalopatia) 8. ALT o bilirubina sierica totale (TSB) >15 × ULN allo screening 9. Presenza di altra malattia epatica 10. Presenza di qualsiasi altra malattia o patologia nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci, compreso il metabolismo dei sali biliari nell'intestino (ad esempio, malattie infiammatorie intestinali), a discrezione dello Sperimentatore. 11. Massa epatica possibilmente maligna all'imaging, compresa l'ecografia di screening 20. Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 13. Qualsiasi diagnosi di tumore (ad eccezione del carcinoma in situ) entro 5 anni dalla visita screening (Visita 0) 14. Qualsiasi storia nota di abuso di alcol o di droghe 15. Somministrazione di acidi biliari o di resine lipidiche leganti o di fenilbutirrato sodico durante il periodo di screening 16. Somministrazione di ormoni della crescita in qualsiasi momento prima o durante lo studio 17. Somministrazione di qualsiasi farmaco sperimentale, farmaco biologico o dispositivo medico durante il periodo di screening 18. Uso pregresso di un inibitore del trasportatore dell'acido biliare ileale (IBATi) 19. Storia di non aderenza a regimi medici, inaffidabilità, patologie, disturbi mentali, instabilità o deficit cognitivi che secondo il parere dello Sperimentatore o del monitor medico dello sponsor, potrebbero compromettere la validità del consenso informato, compromettere la sicurezza del soggetto o causare una mancata aderenza al protocollo dello studio o una incapacità ad eseguirne le procedure. 20. Ipersensibilità nota a maralixibat o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
•Mean change in the average morning ItchRO(Obs) severity score between baseline and Week 15 through Week 26 |
• Variazione media nel punteggio medio di gravità del mattino ItchRO (OBS) dal basale alla Settimana 15 fino alla settimana 26 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary, secondary, and exploratory efficacy endpoints will be evaluated in the primary cohort, overall supplemental cohort, all cohorts combined, and the PFIC1 and PFIC3 sub-cohorts (separately) given sufficient sample size.
The safety and tolerability, and other endpoints will be evaluated in the primary cohort, and all cohorts combined.
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Gli endpoint primari, secondari ed esplorativi di efficacia saranno valutati nella coorte primaria, nella coorte supplementare generale, in tutte le coorti combinate e nelle sotto-coorti PFIC1 e PFIC3 (separatamente), qualora vi siano campioni di dimensioni sufficienti. La sicurezza, la tollerabilità e gli altri endpoint saranno valutati nella coorte primaria e in tutte le coorti combinate. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Mean change in the average morning ItchRO(Obs) frequency score between baseline and Week 15 through Week 26
•Mean change in total sBA between baseline and Week 26
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• Variazione media del punteggio medio di frequenza del mattino ItchRO (OBS) dal basale alla Settimana 15 fino alla settimana 26 • Variazione media del valore sBA totale dal basale alla Settimana 26 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
These are measured throughout the trial by means of the subject eDiary and clinician scales and questionnaires. |
Questi sono misurati durante lo studio tramite il diario elettronico del soggetto e scale cliniche e questionari. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
Canada |
Colombia |
Lebanon |
Mexico |
Singapore |
Turkey |
United States |
Austria |
Belgium |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Poland |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 9 |