| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic renal cell carcinoma |
| Cáncer renal metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Renal carcinoma |
| Cáncer renal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10050076 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Cabozantinib efficacy (Objective Response Rate (ORR) as evaluated by RECIST 1.1 criteria) in previously untreated aged population with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). |
| Eficacia de cabozantinib (Tasa de Respuesta Objetiva (TRO) según criterios RECIST 1.1) en pacientes mayores con cáncer renal metastásico (CRm) que no hayan recibido tratamiento previo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Cabozantinib safety profile and tolerability according to NCI-CTC v 5.0 criteria
Cabozantinib efficacy according to:
- Disease Control Rate (DCR)
- Progression Free Survival (PFS)
- Overall Survival (OS)
Correlation between study outcomes (safety and efficacy) and functionality, comorbidity and cognitive and social status in previously untreated aged population with metastatic renal cell carcinoma |
Perfil de seguridad y tolerabilidad de cabozantinib de acuerdo a los criterios NCI-CTC v5.0.
Eficacia de cabozantinib de acuerdo a:
- Tasa de Control de la Enfermedad (TCE)
- Supervivencia Libre de Progresión (SLP)
- Supervivencia Global (SG)
Correlación entre los objetivos del estudio (seguridad y eficacia) y funcionalidad, comorbilidad y estado cognitivo y situación social en pacientes mayores con cáncer renal metastásico. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Documented histological or cytological diagnosis of renal cell cancer.
2. Measurable disease per RECIST 1.1 as determined by the investigator.
3. Metastatic disease.
4. Patient must have signed the informed consent document.
5. Capable of understanding and complying with the protocol requirements.
6. ECOG-PS 0-2.
7. Patients aged >70 years old with SIOG (Society of Geriatric Oncology) defined fragile population or patients >75 years with or without SIOG defined fragility.
8. No previous treatment for mRCC.
9. Adequate organ function based on standard laboratory tests including haematology, serum chemistry, lipids, coagulation, thyroid function, and urinalysis.
a. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1500/mm3.
b. Platelets ≥ 100,000/mm3.
c. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
d. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 3.0 × upper limit of normal.
e. Total bilirubin ≤ 1.5 × the upper limit of normal. For subjects with Gilbert’s disease ≤ 3 mg/dL (≤ 51.3 μmol/L).
f. Fasting serum triglycerides ≤ 2.5 × upper limit of normal AND total cholesterol ≤ 300 mg/dL (≤ 7.75 mmol/L). Lipid-lowering medication is allowed.
g. HbA1c ≤ 8%. For subjects with a condition (eg, hemoglobin variant) that affects the interpretation of HbA1c results, a fasting glucose ≤ 160 mg/dL (≤ 8.9 mmol/L).
h. Serum creatinine ≤ 2.0 × upper limit of normal or calculated creatinine clearance ≥ 30 mL/min (≥ 0.5 mL/sec) using the Cockroft-Gault equation (see section 10.7.5).
i. Urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) creatinine or 24-hour urine protein < 1 g.
10. Sexually active fertile subjects and their partners must agree to use medically accepted methods of contraception (eg, barrier methods, including male condom, female condom, or diaphragm with spermicidal gel) during the course of the study and for 4 months after the last dose of study treatment. |
1. Diagnóstico histológico o citológico documentado de cáncer renal.
2. Enfermedad medible por RECIST 1.1 determinado por el investigador.
3. Enfermedad metastásica.
4. Los pacientes deben haber firmado el documento de consentimiento informado.
5. Capaz de entender y comprender los requisitos del protocolo.
6. ECOG PS 0-2.
7. Pacientes de edad >70 años definidos como “frágiles” según SIOG (Sociedad de Oncología Geriátrica) o pacientes >75 años con o sin “fragilidad” definida por SIOG.
8. Sin tratamiento previo para el CRm.
9. Función orgánica adecuada en base a pruebas estándar de laboratorio que incluyan hematología, bioquímica, lípidos, coagulación, función tiroidea, y análisis de orina.
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3
b. Plaquetas ≥ 100.000/mm3
c. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
d. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 3.0 X límite superior de normalidad.
e. Bilirrubina total ≤ 1,5 X límite superior de normalidad. Para pacientes con enfermedad de Gilbert ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 μmol/L).
f. Triglicéridos séricos en ayunas ≤ 2,5 X límite superior de normalidad Y colesterol total ≤ 300 mg/dL (≤ 7,75 mmol/L). Se permite medicación para el control lipídico.
g. HbA1c ≤ 8%. Para pacientes con alguna condición (p.ej.: variante de hemoglobina) que afecte la interpretación de los resultados de la HbA1c, se utilizará glucosa en ayunas ≤ 160 mg/dL (≤ 8,9 mmol/L).
h. Creatinina sérica ≤ 2,0 X límite superior de normalidad o cálculo del aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) usando la ecuación de Cockroft-Gault (ver sección 10.7.5 del protocolo).
i. Ratio proteína urinaria/creatinina (PUCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) o proteína en orina de 24h < 1g.
10. Los pacientes sexualmente activos y sus parejas deben comprometerse a usar un método anticonceptivo adecuado (p.ej.: métodos barrera, incluyendo preservativo masculino o femenino, o diafragma con gel espermicida) durante el periodo del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatment for mRCC.
2. Radiation therapy for bone metastasis within 2 weeks, any other external radiation therapy within 4 weeks before inclusion.
3. Known brain metastases or cranial epidural disease unless adequately treated and stable for at least 3 months before inclusion. Eligible subjects must be neurologically asymptomatic and without corticosteroid treatment at the time of inclusion.
4. Concomitant anticoagulation at therapeutic doses with oral anticoagulants (eg, warfarin, direct thrombin and Factor Xa inhibitors) or platelet inhibitors (eg, clopidogrel). Low-dose aspirin for cardioprotection (per local applicable guidelines), low-dose warfarin (< 1 mg/day), and low dose, low molecular weight heparins (LMWH) are permitted.
5. Chronic treatment with corticosteroids or other immunosuppressive agents (with the exception of inhaled or topical corticosteroids or corticosteroids with a daily dosage equivalent ≤ 10 mg prednisone if given for disorders other than renal cell cancer). Subjects with brain metastases requiring systemic corticosteroid are not eligible.
6. Uncontrolled, significant intercurrent or recent illness including, but not limited to, the following conditions:
a. Cardiovascular disorders:
i. Congestive heart failure New York Heart Association class 3 or 4, unstable angina pectoris, serious cardiac arrhythmias.
ii. Uncontrolled hypertension defined as sustained BP > 150 mm Hg systolic or > 100 mm Hg diastolic despite optimal antihypertensive treatment.
iii. Stroke (including TIA), myocardial infarction, or other ischemic event, or thromboembolic event (eg, deep venous thrombosis, pulmonary embolism) within 6 months before inclusion.
b. Gastrointestinal (GI) disorders including those associated with a high risk of perforation or fistula formation:
i. Tumors invading the GI-tract, active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, diverticulitis, cholecystitis, symptomatic cholangitis or appendicitis, acute pancreatitis or acute obstruction of the pancreatic or biliary duct, or gastric outlet obstruction.
ii. Abdominal fistula, gastrointestinal perforation, bowel obstruction, or intra-abdominal abscess within 6 months before inclusion. Note: Complete healing of an intra-abdominal abscess must be confirmed before inclusion.
c. Clinically significant hematuria, hematemesis, or hemoptysis of > 0.5 teaspoon (2.5 ml) of red blood, or other history of significant bleeding (eg, pulmonary hemorrhage) within 3 months before inclusion.
d. Cavitating pulmonary lesion(s) or known endobronchial disease manifestation.
e. Lesions invading major pulmonary blood vessels.
f. Other clinically significant disorders such as:
i. Active infection requiring systemic treatment, infection with human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)- related illness, or chronic hepatitis B or C infection.
ii. Serious non-healing wound/ulcer/bone fracture.
iii. Malabsorption syndrome.
iv. Uncompensated/symptomatic hypothyroidism.
v. Moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C).
vi. Requirement for hemodialysis or peritoneal dialysis.
vii. History of solid organ transplantation.
7. Major surgery (eg, GI surgery, removal or biopsy of brain metastasis) within 2 months before inclusion. Complete wound healing from major surgery must have occurred 1 month before inclusion and from minor surgery (eg, simple excision, tooth extraction) at least 10 days before inclusion. Subjects with clinically relevant ongoing complications from prior surgery are not eligible.
8. Corrected QT interval calculated by the Fridericia formula (QTcF) > 500 msec within 10 days before inclusion (see Section 10.7.4 for Fridericia formula). Three ECGs must be performed. If the average of these three consecutive results for QTcF is ≤ 500 msec, the subject meets eligibility in this regard.
9. Inability to swallow tablets or capsules.
10. Previously identified allergy or hypersensitivity to components of the study treatment formulation.
11. Diagnosis of another malignancy within 2 years before inclusion, except for superficial skin cancers, or localized, low grade tumors deemed cured and not treated with systemic therapy. |
1. Tratamiento previo para CRm.
2. Radioterapia para metástasis ósea en las 2 semanas previas a la inclusión o cualquier otro tratamiento radioterápico en las 4 semanas previas a la inclusión.
3. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad craneomedular a menos que esté tratada adecuadamente y estable durante al menos 3 meses antes de la inclusión. Los pacientes candidatos deben ser neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento corticoide en el momento de la inclusión.
4. Anticogulación concomitante a dosis terapéuticas con anticoagulantes orales (p.ej.: warfarina, inhibidores de la trombina y Factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p.ej.: clopidogrel). Se permiten dosis bajas de aspirina como cardioprotector (siguiendo guías locales aplicables), baja dosis de warfarina (< 1mg/día), y baja dosis de de heparinas de bajo peso molecular (HBPM).
5. Tratamiento crónico con corticoides u otros agentes inmunosupresores (a excepción de corticoides inhalados o tópicos o con una dosis equivalente ≤ 10 mg de prednisona si son administrados para enfermedades distintas de cáncer renal). Los pacientes con metástasis cerebrales que requieran corticoides sistémicos, no son candidatos.
6. Enfermedad no controlada, grave e intercurrente o enfermedad reciente incluyendo, pero no limitado a:
a. Enfermedades vasculares:
i. Enfermedad cardíaca congestiva clase 3 o 4 definida por la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
ii. Hipertensión no controlada definida como tensión arterial sistólica > 150 mm Hg o diastólica > 100 mm Hg mantenida a pesar de tratamiento antihipertensivo óptimo.
iii. Fallo cardiaco (incluyendo AIT), infarto miocárdico, u otro evento isquémico o tromboembólico (p.ej.: trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar) en los 6 meses previos a la inclusión.
b. Enfermedades gastrointestinales (GI) incluyendo aquellas asociadas con un alto riesgo de perforación o formación de fístula:
i. Tumores invasivos del tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del páncreas o conducto biliar, u obstrucción del orificio gástrico.
ii. Fístula abdominal, perforación intestinal, obstrucción intestinal, o absceso intra-abdominal en los 6 meses previos a la inclusión. Nota: La curación completa de un absceso intra-abdominal debe ser confirmada antes de la inclusión.
c. Hematuria clínicamente significante, hematemesis, o hemoptisis de > 0,5 cucharilla de café (2,5mL) de sangre, u otro antecedente de sangrado significativo (p.ej.: hemorragia pulmonar) en los 3 meses previos a la inclusión.
d. Lesión(es) pulmonar(es) cavitante(s) o enfermedad endobronquial conocida manifiesta.
e. Lesiones invasivas de vasos sanguíneos pulmonares mayores.
f. Otras enfermedades clínicamente significantes como:
i. Infección activa que requiera tratamiento sistémico, infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o infección crónica por hepatitis B o C.
ii. Herida/Úlcera/Fractura ósea grave no haya sanado.
iii. Síndrome de malabsorción.
iv. Hipotiroidismo no compensado/sintomático.
v. Deterioro hepático moderado o severo (Child-Pugh B o C).
vi. Candidato para hemodiálisis o diálisis peritoneal.
vii. Historial de trasplante de órgano
7. Cirugía mayor (p. ej.: cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebrales) en los 2 meses previos a la inclusión. La zona de intervención de la cirugía mayor debe haber cicatrizado 1 mes antes de la inclusión y de una cirugía menor (p.ej.: escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes de la inclusión. Los pacientes que continúen con complicaciones clínicamente relevantes debido a una cirugía anterior, no son candidatos.
8. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula Fridericia (QTcF)> 500 msec en los 10 días antes de la inclusión (ver Sección 10.7.4 del protocolo). Tres ECGs deben realizarse. Si la media de esos tres resultados consecutivos para QTcF es ≤ 500 msec, el sujeto cumple criterios de selección a este respecto.
9. Incapacidad para tragar comprimidos o cápsulas.
10. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación del tratamiento del estudio.
11. Diagnóstico de otro tipo de cáncer en los 2 años previos a la inclusión. Excepto para cáncer de piel superficial, o localizado, tumores de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective Response Rate (ORR) |
| Tasa de Respuesta Objetiva (TRO) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Complete Response (CR) + Partial Response (PR) evaluated by RECIST 1.1 according to investigator criteria. |
| Respuesta Completa (RC) + Respuesta Parcial (RP) evaluadas por criterios RECIST 1.1 a criterio del investigador. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Safety.
- Disease Control Rate (DCR).
- Progression Free Survival (PFS)
- Overall Survival (OS).
- Correlation between study outcomes and functionality, comorbidity and cognitive and social status in previously untreated aged population with metastatic renal cell carcinoma will be evaluated. |
- Seguridad.
- Tasa de Control de la Enfermedad (TCE)-
- Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE)
- Supervivencia Global (SG)
- Correlación entre los objetivos del estudio (seguridad y eficacia) y funcionalidad, comorbilidades y estado cognitivo y situación social en pacientes mayores con cáncer renal metastásico que no hayan recibido tratamiento previo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Safety profile assessed according to NCI-CTC v 5.0 criteria will be the number of patients experiencing AE.
- Complete Response (CR) + Partial Response (PR) + Stable Disease (SD) evaluated by RECIST 1.1 criteria according to investigator criteria.
- Time in months since the patient’s study enrolment until patient progression according to RECIST 1.1 criteria.
- Time in months since the patient’s study enrolment until death. |
- El perfil de seguridad será evaluado de acuerdo a los criterios NCI-CTC v5.0 y será el número de pacientes que experimenten AA será detallado en función del grado CTCAE.
- Respuesta Completa (RC) + Respuesta Parcial (RP) + Enfermedad Estable (EE) evaluada por criterios RECIST 1.1 a criterio del investigador.
- Tiempo en meses desde el reclutamiento del paciente en el estudio hasta la progresión del paciente de acuerdo a criterios RECIST 1.1.
- Tiempo en meses desde el reclutamiento del paciente en el estudio hasta fallecimiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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