| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| non-histaminergic angioedema with normal C1-INH and acquired angioedema due to C1-INH deficiency |
| angioedema non istaminergico con valori normali di C1-inibitore (C1-INH) e angioedema acquisito (AEA) da deficit di C1-INH |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Angioedema is a long-term and life-threatening disease. It manifests clinically as unpredictable, intermittent attacks of edema of the face, larynx, gastrointestinal tract, limbs and/or genitalia. |
| L'angioedema è malattia a lungo termine potenzialmente letale. Si manifesta clinicamentecon attacchi imprevedibili e intermittenti di edema del viso, laringe, gastrointestinale, arti e/o genitali. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10002425 |
| E.1.2 | Term | Angioedemas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of repeated SC administrations of lanadelumab in preventing
angioedema attacks in adolescents (12 to <18 years of age) and adults with non-histaminergic
angioedema with normal C1-INH and in adults with AAE due to C1-INH deficiency. |
| Valutare l’efficacia di somministrazioni sottocutanee (SC) ripetute di lanadelumab nella prevenzione degli attacchi di angioedema in adolescenti (età da 12 a <18 anni) e adulti con angioedema non istaminergico con C1 INH normale e in adulti con AEA da deficit di C1-INH. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety of repeated SC administrations of lanadelumab in preventing
angioedema attacks in adolescents and adults with normal C1-INH angioedema and in adults
with AAE due to C1-INH deficiency.
- To evaluate the PK of repeated SC administrations of lanadelumab in preventing angioedema attacks
- To evaluate the PD of repeated SC administrations of lanadelumab in preventing angioedema attacks
- To evaluate the immunogenicity of repeated SC administrations of lanadelumab in preventing angioedema attacks
- To evaluate the effect of lanadelumab on health-related quality of life (HR-QoL) assessments |
•Valutare sicurezza somministr SC ripetute di lanadelumab nel prevenire attacchi angioedema in adolescenti e adulti con angioedema con C1-INH normale e in adulti con AEA da deficit di C1-INH.
•Valutare farmacoc (PK) di somministr SC ripetute di lanadelumab prevenire attacchi angioedema in adolescenti e adulti con angioedema con C1-INH normale e in adulti con AEA da deficit di C1-INH.
•Valutare la farmacodin PD di somministr SC ripetute di lanadelumab nel prevenire attacchi di angioedema in adolescenti e adulti con angioedema con C1-INH normale e in adulti con AEA da deficit di C1-INH.
•Valutare immunogenicità di somministr SC ripetute di lanadelumab nel prevenire attacchi di angioedema in adolescenti e adulti con angioedema con C1-INH normale e in adulti con AEA da deficit di C1-INH.
•Esaminare l’effetto di lanadelumab sulle valutazioni della qualità della vita correlata alla salute (HR-QoL) in adolescenti adulti con angioedema con C1-INH norm e in adulti con AEA da deficit di C1-INH. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria 1 through 3 and 6 through 10 are identical for the 2 study populations, non-histaminergic normal C1-INH angioedema and AAE due to C1-INH deficiency:
1. Males and females, 12 years of age and older for subjects with non-histaminergic normal C1-INH angioedema or 30 years of age and older for subjects with AAE due to C1-INH deficiency at the time of signing of the informed consent form (ICF). 2. Documented clinical history of recurrent attacks of angioedema in the absence of wheals/urticaria.
3. Investigator-confirmed diagnosis of non-histaminergic bradykinin-mediated angioedema:
A) non-histaminergic angioedema with normal C1-INH or
B) AAE due to C1-INH deficiency, as documented by a history of angioedema attacks at screening and occurrence of attack(s) during the observation period.
4. Subjects with non-histaminergic normal C1-INH angioedema must also meet the specific inclusion criteria below unique to this study population:
- History of recurrent angioedema with at least an average of 1 angioedema attack per 4 weeks prior to screening and this attack rate must be confirmed during the observation period while treated with chronic high-dose antihistamine (cetirizine 40 mg/day or equivalent high-dose second).
- Diagnostic testing results obtained during screening from a sponsor-approved central laboratory that confirm C1-INH antigen and function =50% of normal and normal C4. With prior sponsor approval, subjects may be retested during the observation period if results are incongruent with clinical history.
- Clinical history of not responding to high-dose antihistamine treatment (cetirizine 40 mg/day or equivalent high-dose second-generation antihistamine medication), which must be confirmed during the observation period with at least 1 angioedema attack per 4 weeks with chronic high-dose antihistamine treatment and no significant difference (as assessed by the investigator and in consultation with the sponsor’s medical monitor, as necessary) from the historic attack rate without high-dose antihistamine treatment.
5. Subjects with AAE due to C1-INH deficiency must also meet the specific inclusion criteria below unique to this study population:
- History of recurrent angioedema with at least an average of 1 angioedema attack per 4 weeks prior to screening and this attack rate must be confirmed during the observation period.
- No family history of angioedema or C1-INH deficiency.
- Onset of angioedema symptoms and attacks after the age of 30 years.
- Diagnostic testing results obtained during screening from a sponsor-approved central laboratory that confirm C1-INH function below 50% of normal (decreased functional C1-INH) and low C4 levels (below the normal range). Subjects may be retested if results are incongruent with clinical history or believed by the investigator to be confounded by recent C1-INH use.
6. Agree to adhere to the protocol-defined schedule of treatments, assessments, and procedures.
7. Subjects =18 years of age must be willing to use icatibant as the rescue medication during the observation and treatment period. During the observation period, subjects need to be treated with icatibant for at least 2 angioedema attacks or at least 1 moderate or severe attack.
8. Males, or non-pregnant, non-lactating females who are of child-bearing potential and who agree to be abstinent or agree to comply with the applicable contraceptive requirements of this protocol for the duration of the study.
9. The subject (or the subject’s parent/legal guardian, if applicable) has provided written connsent approved by the institutional review board/research ethics board/ethics committee (IRB/REB/EC).
10. If the subject is an adult, be informed of the nature of the study and provide written informed
consent before any study-specific procedures are performed.
OR
If the subject is a minor (ie, <18 years of age), have a parent/legal guardian who is informed of the nature of the study provide written consent |
I criteri di inclusione 1-3 e 6-10 sono identici per le 2 popolazioni dello studio, angioedema non istaminer con C1-INH normale e AEA da deficit di C1-INH:
1.Soggetti di ambo i sessi, di età pari almeno a 12 anni per i soggetti con angioedema non istaminergico con C1-INH normale o pari almeno a 30 anni per i soggetti con AEA da deficit di C1-INH al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
2. Anamnesi clinica documentata di attacchi ricorrenti di angioedema in assenza di pomfi/orticaria.
3. Diagnosi confermata dallo sperimentatore di angioedema non istaminergico mediato da bradichinina: A) angioedema non istaminergico con C1-INH normale o B) AEA da deficit di C1-INH.
4. I soggetti con angioedema non istaminergico con C1-INH normale devono soddisfare anche gli specifici criteri di inclusione riportati di seguito, unici per questa popolazione dello studio:
• Anamnesi di angioedema ricorrente con una media di almeno 1 attacco di angioedema/4 settimane prima dello screening; questa frequenza di attacco deve essere confermata durante il periodo di osservazione, in corso di trattamento antistaminico cronico ad alte dosi
• Risultati degli esami diagnostici ottenuti durante lo screening da un laboratorio centralizzato approvato dallo sponsor che confermano la presenza di livelli e funzione dell’antigene C1-INH =50% del valore normale e di livelli normali di C4.
• Anamnesi clinica di mancata risposta al trattamento antistaminico ad alte dosi (cetirizina 40 mg/giorno o farmaco antistaminico di sec generazione equivalente somminis ad alte dosi), confermata durante il periodo di osserv dal riscontro di almeno 1 attacco di angioedema/4 settimane in corso di trattamento antistaminico cronico....
5. I soggetti con AEA da deficit di C1-INH devono soddisfare anche gli specifici criteri di inclusione riportati di seguito, unici per questa popolazione dello studio:
• Anamnesi di angioedema ricorrente con una media di almeno 1 attacco di angioedema/4 settimane prima dello screening; questa frequenza di attacco deve essere confermata durante il periodo di osservazione.
• Nessuna anamnesi familiare di angioedema o deficit di C1-INH.
• Insorgenza dei sintomi e degli attacchi di angioedema dopo i 30 anni.
• Risultati degli esami diagnostici ottenuti durante lo screening da un laboratorio centralizzato approvato dallo sponsor che confermano una funzione di C1-INH inferiore al 50% del valore normale (C1-INH funzionale ridotto) e la presenza di bassi livelli di C4 (al di sotto dell’intervallo normale).
6. Consenso ad aderire al programma dei trattamenti, delle valutazioni e delle procedure definito dal protocollo.
7. I soggetti di età =18 anni devono acconsentire all’uso di icatibant come farmaco di soccorso durante il periodo di osservazione e di trattamento. Durante il periodo di osservazione, i soggetti devono essere trattati con icatibant per almeno 2 attacchi di angioedema o almeno 1 attacco moderato o grave. A giudizio dello sperimentatore, saranno esclusi i soggetti che non abbiano ottenuto alcuna risposta a icatibant per il trattamento di attacchi acuti di angioedema nell’anamnesi medica pregressa/durante lo screening o che non abbiano manifestato alcun miglioramento, oppure abbi
8. Soggetti di sesso maschile o donne non in stato di gravidanza o allattamento, in età fertile, che acconsentano a praticare l’astinenza2 o accettino di attenersi ai requisiti contraccettivi applicabili del presente protocollo per tutta la durata dello studio.
9. Il soggetto (o il genitore/tutore legale del soggetto, se pertinente) ha fornito il consenso informato scritto approvato dal Comitato etico (CE).
10. Se adulto, il soggetto è informato della natura dello studio e fornisce il consenso
Se il soggetto è un minore (<18 anni), il genitore/tutore legale è informato dello studio e fornisce il consenso (l’autorizzazione) alla partecipaz del minore allo studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Except for exclusion criterion 4, all other exclusion criteria listed below are identical for the 2 study populations.
1. Concomitant diagnosis of Type I or Type II HAE, or recurrent angioedema associated with urticaria.
2. Dosing with any investigational drug or exposure to an investigational device within 4 weeks prior to screening.
3. Exposure to angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors or rituximab within 6 months prior to screening.
4. For patients with normal C1-INH angioedema only: use of any estrogen-containing medications with systemic absorption (such as oral contraceptives or hormonal replacement therapy) within 6 months prior to screening.
5. Response to omalizumab (prophylactic) or corticosteroid (acute/prophylactic) or epinephrine (acute) or anti-leukotrienes (prophylactic) treatments in the past.
6. Use of long-term prophylactic therapy for HAE, eg, C1-INH, attenuated androgens (eg, danazol, methyltestosterone, testosterone), or anti-fibrinolytics within 2 weeks prior to entering the observation period.
7. Any exposure to prophylactic plasma kallikrein inhibitors prior to screening.
8. Use of short-term prophylaxis for HAE within 7 days prior to entering the observation period. Short-term prophylaxis is defined as C1-INH, attenuated androgens, or antifibrinolytics used to avoid angioedema complications from medically indicated procedures.
9. Have any active infectious illness or fever defined as an oral temperature >38°C (100.4°F), tympanic >38.5°C (101.3°F), axillary >38°C (100.4°F), or rectal/core >38.5°C (101.3°F) within 24 hours prior to the first dose of study drug in the treatment period. Any angioedema attack must be resolved prior to the first dose in the treatment period.
10. Any of the following liver function test abnormalities: ALT >3x upper limit of normal, or AST >3x upper limit of normal, or total bilirubin >2x upper limit of normal (unless the bilirubin elevation is a result of Gilbert’s syndrome).
11. Pregnancy or breast feeding.
12. Subject has a known hypersensitivity to the investigational product or its components.
13. Have any uncontrolled underlying medical condition which would require treatment adjustment during the study treatment period, that, in the opinion of the investigator or sponsor, may confound the results of the safety assessments or may place the subject at risk. Subjects with stable treatment for at least 3 months prior to screening and NOT expecting any change to their treatment regimen for 6 months during the study treatment period, will not be excluded.
14. Have any condition (surgical or medical) that, in the opinion of the investigator or sponsor, may compromise their safety or compliance, preclude the successful conduct of the study, or interfere with interpretation of the results (eg, significant pre-existing illness or other major comorbidities that the investigator considers may confound the interpretation of study results). |
fatta eccezione per il criterio di esclusione 4, tutti gli altri criteri di esclusione elencati di seguito sono identici per le 2 popolazioni dello studio.
1. Diagnosi concomitante di AEE di tipo I o tipo II o angioedema ricorrente associato a orticaria.
2. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale oppure esposizione a un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti lo screening.
3. Esposizione a inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o a rituximab nei 6 mesi precedenti lo screening.
4. Solo per i pazienti con angioedema con C1-INH normale: uso di qualsiasi farmaco contenente estrogeni con assorbimento sistemico (per esempio contraccettivi orali o terapia ormonale sostitutiva) nei 6 mesi precedenti lo screening.
5. Pregressa risposta al trattamento con omalizumab (profilattico) o corticosteroidi (acuto/profilattico) o adrenalina (acuto) o antileucotrieni (profilattico).
6. Uso di terapie profilattiche a lungo termine per AEE, per es., C1-INH, androgeni attenuati (per es., danazolo, metiltestosterone, testosterone) o antifibrinolitici nelle 2 settimane precedenti l’ingresso nel periodo di osservazione.
7. Qualsiasi esposizione a inibitori della callicreina plasmatica somministrati a scopo profilattico prima dello screening.
8. Uso di profilassi a breve termine per AEE nei 7 giorni precedenti l’ingresso nel periodo di osservazione. Per profilassi a breve termine si intende l’uso di C1-INH, androgeni attenuati o antifibrinolitici per evitare l’insorgenza di complicanze dell’angioedema dovute a procedure clinicamente indicate.
9. Qualsiasi malattia infettiva in fase attiva o febbre, definita come temperatura orale >38 °C, timpanica >38,5 °C, ascellare >38 °C o rettale/interna >38,5 °C, nelle 24 ore precedenti la prima dose di farmaco dello studio nel periodo di trattamento. Ogni attacco di angioedema deve essersi risolto prima della prima dose nel periodo di trattamento.
10. Una qualsiasi delle seguenti anomalie nei test di funzionalità epatica: alanina aminotransferasi (ALT) >3x il limite superiore della norma o aspartato aminotransferasi (AST) >3x il limite superiore della norma o bilirubina totale >2x il limite superiore della norma (a meno che l’aumento della bilirubina non sia ascrivibile a sindrome di Gilbert).
11. Gravidanza o allattamento.
12. 12 Ipersensibilità nota al prodotto sperimentale o ai suoi componenti.
13. Qualsiasi condizione medica sottostante non controllata che potrebbe richiedere un aggiustamento del trattamento durante il periodo di trattamento dello studio che, a giudizio dello sperimentatore o dello sponsor, possa confondere i risultati delle valutazioni di sicurezza o mettere a rischio il soggetto. Non saranno esclusi i soggetti con trattamento stabile per almeno 3 mesi prima dello screening e per i quali NON sia prevista alcuna modifica al regime di trattamento per 6 mesi durante il periodo di trattamento dello studio.
14. 14. Qualsiasi condizione (chirurgica o medica) che, a giudizio dello sperimentatore o dello sponsor, possa compromettere la sicurezza o la conformità, precludere la riuscita dello studio oppure interferire con l’interpretazione dei risultati (per es., malattia preesistente significativa o altre comorbilità maggiori che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero confondere l’interpretazione dei risultati dello studio). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Number of investigator-confirmed angioedema attacks during the treatment period (Day 0 through Day 182) |
| Numero di attacchi di angioedema confermati dallo sperimentatore durante il periodo di trattamento (dal giorno 0 al giorno 182) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 0 through Day 182 |
| Dal giorno 0 al giorno 182 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Subjects that are attack-free during the treatment period (Day 0 through Day 182)
2. Number of investigator-confirmed moderate or severe angioedema attacks during the treatment period (Day 0 through Day 182)
3. Number of investigator-confirmed angioedema attacks during the presumed steady state period (Day 70 through Day 182)
4. Subjects that are attack-free during the presumed steady state period (Day 70 through Day 182)
5. Number of investigator-confirmed moderate or severe angioedema attacks during the presumed steady state period (Day 70 through Day 182) |
1. Soggetti che non hanno attacchi durante il periodo di trattamento (dal giorno 0 al giorno 182)
2. Numero di attacchi di angioedema moderato o grave confermati dallo sperimentatore durante il periodo di trattamento (dal giorno 0 al giorno 182)
3. Numero di attacchi di angioedema confermati dallo sperimentatore durante il presunto periodo di stato stazionario (dal giorno 70 al giorno 182)
4. Soggetti liberi da attacchi durante il presunto periodo di stato stazionario (dal giorno 70 al giorno 182)
5. Numero di attacchi di angioedema moderato o grave confermati dallo sperimentatore durante il presunto periodo di stato stazionario (dal giorno 70 al giorno 182) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| multiple timepoints as specified above under each point |
| timepoint multipli come speciaficato sopra per ogni punto |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| United States |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last subject |
| ultima visita dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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