| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2 amplified (HER2+) stage 1 through stage 4 primary adenocarcinoma of the breast |
| Adenocarcinoma da mama primário em estadio 1 até ao estadio 4 com amplificação do HER2 (HER2+) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast Cancer with HER2 gene overexpression |
| Cancro da mama com sobre-expressão do gene HER2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006199 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer stage I |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006200 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006201 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006202 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To characterize and understand colon pathogenesis related to neratinib-induced diarrhea through biopsies and images obtained by colonoscopy study. |
| Caracterizar e compreender a patogénese do cólon relacionada com a diarreia induzida pelo neratinib através de biopsias e de imagens obtidas por estudo colonoscópico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To characterize the incidence and severity of diarrhea during the first 28-day cycle.
- To analyze changes in serological and fecal inflammatory markers from baseline to second colonoscopy. |
- Caracterizar a incidência e a gravidade da diarreia durante o primeiro ciclo de 28 dias.
- Analisar as alterações dos marcadores serológicos e inflamatórios fecais desde o início do estudo até à segunda colonoscopia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Aged >=18 years at signing of informed consent.
2. Histologically confirmed stage 1 through stage 4 primary adenocarcinoma of the breast.
3. Documented HER2 overexpression or gene-amplified tumor by a validated approved method.
4. Patients with confirmed stage 1 to 3c breast cancer receiving neratinib monotherapy must have completed a course of prior adjuvant trastuzumab or experienced side effects that resulted in early discontinuation of trastuzumab that have since resolved.
5. Patients with mBC must have had at least 2 prior HER2-directed regimens.
6. Left ventricular ejection fraction (LVEF) >=50% measured by multiple-gated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram (ECHO).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status of 0 to 1.
8. Negative β-human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test for premenopausal women of reproductive capacity (those who are biologically capable of having children) and for women less than 12 months after menopause. Women are considered postmenopausal if they are >=12 months without menses, in the absence of endocrine or anti-endocrine therapies.
9. Women of childbearing potential must agree and commit to the use of a highly effective non-hormonal method of contraception, i.e., intrauterine device, bilateral tubal ligation, vasectomized partner, or abstinence (only when it is the preferred lifestyle of the patient), from the time of informed consent until 28 days after the last dose of the investigational products. Men (male patient) with a female partner of childbearing potential must agree and commit to use condom and the female partner must agree and commit to use a highly effective method of contraception (i.e., any of the above methods, or for females, hormonal contraception associated with inhibition of ovulation) while on treatment and for 3 months after last dose of investigational products.
10. Recovery (i.e., to Grade 1 or baseline) from all clinically significant AEs related to prior therapies (excluding alopecia, neuropathy, and nail changes).
11. No major bleeding diathesis or use of anticoagulants that would pose a high risk for endoscopic procedure.
12. Provide written, informed consent to participate in the study and follow the study procedures. |
1. Com >=18 anos de idade na altura da assinatura do consentimento esclarecido.
2. Adenocarcinoma da mama primário em estadio 1 até ao estadio 4 confirmado histologicamente.
3. Sobre-expressão de HER2 ou amplificação do gene do tumor documentadas por um método aprovado e validado.
4. Os doentes com cancro da mama no estadio 1 ao estadio 3c confirmado que estejam a receber o tratamento adjuvante prolongado com neratinib em monoterapia, têm de ter completado um ciclo de tratamento adjuvante anterior com trastuzumab ou terem tido efeitos secundários que resultaram na descontinuação precoce do trastuzumab, efeitos esses que entretanto se resolveram.
5. Os doentes com CMm têm de ter sido submetidos a, pelo menos, dois regimes anteriores direcionados ao HER2.
6. Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) >=50% determinada por angiografia por radionuclídeos sequencial sincronizada (MUGA) ou por ecocardiograma (ECHO).
7. Estado 0 a 1 segundo o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Teste de gravidez negativo por doseamento da gonadotrofina coriónica humana β (hCG) em mulheres pré-menopáusicas com capacidade reprodutiva (aquelas com capacidade biológica para engravidar) e em mulheres com menos de 12 meses após a menopausa. [As mulheres são consideradas pós-menopáusicas se tiverem >=12 meses sem períodos menstruais, na ausência de terapêuticas endócrinas ou antiendócrinas.]
9. As mulheres com potencial para engravidar têm de concordar e comprometer-se a utilizar um método contracetivo não hormonal altamente eficaz, ou seja, dispositivo intrauterino, laqueação bilateral das trompas, vasectomia do parceiro ou abstinência (apenas quando este for o estilo de vida preferido da doente), desde a altura do consentimento esclarecido até 28 dias após a última dose dos medicamentos experimentais. Os homens (doentes do sexo masculino) com uma parceira com potencial para engravidar têm de concordar e comprometer-se a utilizar um preservativo e a parceira tem de concordar e comprometer-se a utilizar um método contracetivo altamente eficaz (ou seja, qualquer um dos métodos acima mencionados ou, no caso das mulheres, método contracetivo hormonal associado à inibição da ovulação) enquanto estiverem em tratamento e durante 3 meses após a última dose dos medicamentos experimentais.
10. Recuperação (ou seja, para Grau 1 ou estado no início do estudo) de todos os AAs clinicamente significativos relacionados com terapêuticas anteriores (excluindo alopecia, neuropatia e alterações ungueais).
11. Ausência de diátese hemorrágica importante ou de utilização de anticoagulantes que constituiriam um risco elevado num procedimento endoscópico.
12. Fornecer um consentimento esclarecido por escrito para participar no estudo e seguir os procedimentos do mesmo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with confirmed stage 1 through stage 3c breast cancer currently receiving chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, or biotherapy for breast cancer.
2. Patients with mBC that have received prior capecitabine or HER2 directed TKI therapy.
3. Currently using drugs that have been implicated as causing microscopic colitis/watery diarrhea, such as acarbose, aspirin, proton pump inhibitors, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), histamine H2 receptor antagonists, selective serotonin reuptake inhibitors, and ticlopidine.
4. Major surgery within <28 days of starting treatment or received chemotherapy, investigational agents, or other cancer therapy, except hormonal therapy (eg, tamoxifen, aromatase inhibitors), <14 days prior to the initiation of investigational products.
5. Active uncontrolled cardiac disease, including cardiomyopathy, congestive heart failure (New York Heart Association functional classification of >=2; including individuals who currently use digitalis, beta-blockers, or calcium channel blockers specifically for congestive heart failure), unstable angina, myocardial infarction within 12 months of enrollment, or ventricular arrhythmia.
6. QTc interval >0.450 seconds (males) or >0.470 (females), or known history of QTc prolongation or Torsade de Pointes (TdP).
7. Diagnosis of inflammatory bowel disease.
8. Screening laboratory assessments outside the following limits:
- Absolute neutrophil count (ANC): =<1000/µl (=<1.0 x 10^9/L)
- Platelet count: =<100000/µl (=<100 x 10^9/L)
- Hemoglobin: =<8 g/dL (transfusions allowed). Transfusions must be at least 14 days prior to initiation of treatment.
- Total bilirubin: >1.5 x institutional upper limit of normal (ULN) (in case of known Gilbert’s syndrome, <2 x ULN is allowed)
- Aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT): >2.5 x institutional ULN (>5 x ULN if liver metastases are present in mBC patients)
- Creatinine: Creatinine clearance <30 mL/min (as calculated by Cockcroft-Gault formula or Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formula)
- International Normalized Ratio (INR): >=1.5
9. Active, unresolved infections.
10. Patients with a second malignancy, other than adequately treated non-melanoma skin cancers, in situ melanoma or in situ cervical cancer. Patients with other non-mammary malignancies must have been disease free for at least 5 years.
11. Currently pregnant or breast-feeding.
12. Significant chronic gastrointestinal disorder with diarrhea as a major symptom (eg, Crohn’s disease, malabsorption, or Grade >=2 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 [CTCAE v.4.0] diarrhea of any etiology at baseline).
13. Clinically active infection with hepatitis B or hepatitis C virus.
14. Evidence of significant medical illness, abnormal laboratory finding, or psychiatric illness/social situations that could, in the Investigator’s judgment, make the patient inappropriate for this study.
15. Known hypersensitivity to any component of the investigational products; known allergies to any of the medications or components of medications used in the trial.
16. Unable or unwilling to swallow tablets.
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1. Doentes com estadio 1 a estadio 3c confirmado, correntemente submetidos a quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou bioterapia para o cancro da mama.
2. Doentes com CMm que tenham recebido previamente capecitabina ou terapêutica com inibidores da tirosina cinase (TKI) direcionados ao HER2.
3. Doentes que estejam correntemente a utilizar fármacos que tenham sido considerados como causa de colite microscópica/diarreia líquida, como acarbose, aspirina, inibidores da bomba de protões, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), antagonistas dos recetores H2 da histamina, inibidores seletivos da recaptação da serotonina e ticlopidina.
4. Submetido a grande cirurgia menos de 28 dias antes do início do tratamento ou submetido a quimioterapia, agentes experimentais ou outra terapêutica antineoplásica, exceto terapêutica hormonal (p. ex., tamoxifeno, inibidores da aromatase) menos de 14 dias antes do início dos medicamentos experimentais.
5. Doença cardíaca ativa não controlada, incluindo cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional da New York Heart Association >=2; incluindo indivíduos em tratamento com digitálicos, bloqueadores beta ou antagonistas dos canais do cálcio especificamente para a insuficiência cardíaca congestiva), angina instável, enfarte do miocárdio no período de 12 meses antes da inclusão ou arritmia ventricular.
6. Intervalo de QTc >0,450 segundos (sexo masculino) ou >0,470 segundos (sexo feminino), ou antecedentes conhecidos de prolongamento do QTc ou de Torsades de Pointes (TdP).
7. Diagnóstico de doença intestinal inflamatória
8. Avaliações laboratoriais no rastreio fora dos seguintes limites:
- Contagem absoluta de neutrófilos (CAN): =<1000/µl (=<1.0 x 10^9/L)
- Contagem de plaquetas: =<100000/µl (=<100 x 10^9/L)
- Hemoglobina: =<8 g/dL (são permitidas transfusões) As transfusões têm de ser efetuadas pelo menos 14 dias antes do início do tratamento.
- Bilirrubina total: >1.5 x o limite superior dos valores normais da instituição (LSN) (no caso de síndrome de Gilbert conhecida, é permitido um valor <2 x LSN)
- Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT): >2.5 x LSN da instituição (>5 x LSN se estiverem presentes metástases hepáticas)
- Creatinina: Depuração da creatinina <30 ml/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou pela fórmula de modificação da dieta na doença renal [Modification of Diet in Renal Disease - MDRD])
- Razão internacional normalizada (INR): >=1.5
9. Infeções ativas, não resolvidas.
10. Doentes com uma segunda neoplasia maligna, além de cancros da pele de tipo não melanoma adequadamente tratados, melanoma in situ ou cancro do colo in situ. Os doentes com outras neoplasias malignas não mamárias têm de estar sem doença pelo menos durante 5 anos.
11. Gravidez ou amamentação correntes.
12. Doença gastrointestinal crónica significativa com diarreia como sintoma principal (p. ex., doença de Crohn, malabsorção ou diarreia de qualquer etiologia no início do estudo de Grau >=2, segundo os critérios de terminologia comuns para os acontecimentos adversos do National Cancer Institute [NCI] versão 4.0 - National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v.4.0]).
13. Infeção clinicamente ativa com o vírus da hepatite B ou da hepatite C.
14. Evidência de doença significativa do foro médico, resultado laboratorial anormal ou doença do foro psiquiátrico/situações sociais que podem, segundo o critério do Investigador, fazer com que o doente não seja adequado para este estudo.
15. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes dos medicamentos experimentais; alergias conhecidas a qualquer um dos medicamentos ou dos componentes dos medicamentos utilizados no ensaio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is change from baseline in pathological findings in colon biopsies after the first 28 days of neratinib monotherapy. |
| O critério de avaliação primário consiste na alteração dos resultados patológicos das biopsias do cólon após os primeiros 28 dias de monoterapia com neratinib em relação ao início do estudo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of pathology findings will be conducted after all patients have completed 2 colonoscopies with associated biopsies. |
| A análise primária será realizada depois de todos os doentes terem completado 2 colonoscopias consecutivas com biopsias associadas. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are:
- The incidence and severity of diarrhea summarized according to the NCI-CTCAE version 4.0 in the first 28-day cycle of neratinib treatment.
- Change from baseline at the time of the first colonoscopy (prior to initiation of therapy with neratinib) to the second study colonoscopy procedure in serological and fecal inflammatory markers. |
Os critérios de avaliação secundários são:
- A incidência e gravidade da diarreia resumidas de acordo com o NCI-CTCAE versão 4.0 no primeiro ciclo de 28 dias de tratamento com neratinib.
- Alterações desde o inicio do estudo no momento da primeira colonoscopia (antes do início da terapia com neratinib) para o segundo procedimento de colonoscopia do estudo em marcadores inflamatórios sorológicos e fecais. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of the incidence and severity of diarrhea and inflammatory markers will be conducted after all patients have completed 2 colonoscopies and all samples have been collected and analyzed. |
| A análise primária da incidência e gravidade da diarréia e marcadores inflamatórios será realizada após todos os doentes terem completado 2 colonoscopias e todas as amostras terem sido coletadas e analisadas. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Descriptive assessment of colon pathology in subjects' population. |
| Avaliação descritiva da patologia do cólon na população de doentes. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Subject's Last Visit (LSLV) |
| última visita do último doente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |
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