| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Invasive aspergillosis (IA) |
| Aspergillosi invasiva (IA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Invasive aspergillosis (IA) is a fungal infection that occurs in severely immunocompromised patients |
| L'aspergillosi invasiva (IA) è un'infezione fungina che si verifica in pazienti gravemente immunocompromessi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003488 |
| E.1.2 | Term | Aspergillosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1. To evaluate the safety of posaconazole (POS) intravenous (IV) and oral formulations overall |
| 1. Valutare globalmente la sicurezza di posaconazolo (POS) per via endovenosa (EV) e formulazioni orali |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy of POS IV and oral formulations overall in participants with proven or probable invasive aspergillosis (IA)
2. To evaluate relapse in participants with proven or probable IA
3. To characterize the pharmacokinetics (PK) of POS overall and by formulation
4. To summarize the palatability of POS powder-for-suspension (PFS) formulation
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1. Valutare l'efficacia di POS (EV e in formulazioni orali globalmente) in partecipanti con AI comprovata o probabile
2. Valutare la recidiva nei partecipanti con AI comprovata o probabile che abbiano portato a termine il trattamento con POS (EV e in formulazioni orali globalmente) e
che abbiano ottenuto una risposta clinica globale favorevole (completa o parziale)
3. Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) di POS nel suo complesso e per formulazione
4. Riassumere la palatabilità e l'accettabilità di POS nella formulazione in polvere per sospensione (PFS) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A participant will be eligible for inclusion in the study if the participant:
1. Has a diagnosis of possible, probable, or proven IA per modified 2008 EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group(EORTC/MSG) disease definitions.
2. If enrolled with a possible or probable IA diagnosis, has one or more of the following risks as per modified 2008 EORTC/MSG disease definitions:
- Recent history of neutropenia (<0.5 x 109 neutrophils/L[<500 neutrophils/mm3]) (within 30 days before to screening).
- Receipt of an allogeneic HSCT.
-Treatment with other recognized T-cell immune suppressants, such as cyclosporine, TNF-a blockers, specific monoclonal antibodies (such as alemtuzumab), or nucleoside analogues during the past 90 days.
- Prolonged use corticosteroids for >3 weeks (average minimum dose of 0.3 mg/kg/day of prednisone equivalent).
- Congenital or inherited severe immunodeficiency (including but not limited to chronic granulomatous disease or severe combined immunodeficiency).
3. If enrolled with a possible or probable IA diagnosis, meets mycologic and clinical criteria as per modified 2008 EORTC/MSG disease definitions:
- Possible IA includes participants with clinical criteria, with the anticipation that further diagnostic workup is in progress and is anticipated to result in a diagnosis of probable IA.
- Probable IA includes participants with clinical criteria, along with
mycological criteria including serum or broncho-alveolar lavage (BAL) fluid, Aspergillus galactomannan antigen, or evidence of Aspergillus by histology or microscopy, or positive culture of a specimen taken by nonsterile sampling of an infected site.
4. If enrolled with a proven IA diagnosis, has demonstrated fungal elements (by cytology or microscopy) or positive culture for Aspergillus obtained by sterile sampling of diseased tissue as per modified 2008 EORTC/MSG disease definitions.
5. Has a central line (eg, central venous catheter, peripherally-inserted central catheter) in place or planned to be in place before beginning IV study treatment.
6. Has clinical symptoms consistent with an acute episode of IA, defined as duration of clinical syndrome of <30 days.
7. Is male or female, and >=2 years of age and <18 years of age at the time of first dose of study treatment. Participants may be of any race/ethnicity.
- Contraceptive use by males should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
8. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 30 days] after the last dose of study treatment:
- Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
- Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause as detailed below:
- Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a female of childbearing potential who is not currently pregnant.
Contraceptive use by females should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
For remaining criteria refer to protocol |
1) Ha una diagnosi di AI, certa o probabile, così come definito dai criteri del 2008 dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro/Gruppo di Studio sulle
Micosi (European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group, EORTC/MSG)
2) Se arruolati con una possibile o probabile diagnosi di AI, ha uno o più dei seguenti rischi secondo le definizioni di malattia modificata EORTC/MSG 2008:
- Recente storia di neutropenia (<0.5 x109/L < 500/mm3 (30 giorni prima dello screening) - Riceventi di HSCT allogenico
- Trattamento con altri soppressori riconoscenti le cellule T, come ciclosporine, bloccanti TNF- a, anticorpi monoclonali specifici (come alemtuzumab), o analoghi nucleosidici durante gli ultimi 90 giorni - Uso prolungato di corticosteroidi per un periodo > 3 settimane (con una dose minima media di 0.3mg/Kg di prednisone equivalente)
- Immunodeficienza grave congenita o ereditaria (incluso ma non limitato a malattia granulomatosa cronica o immunodeficienza combinata grave)
3) Se arruolato con una possibile o probabile diagnosi di AI, deve sodisfare i criteri micologici e clinici in base alle definizioni modificate di malattia EORTC/MSG 2008
- Eventuale IA include partecipanti con criteri clinici, con l'anticipazione che è in corso un ulteriore indagine diagnostica e si prevede che si tradurrà in una diagnosi di probabile AI
- Eventuale IA include partecipanti con criteri clinici, insieme a criteri micologici tra cui siero o fluido bronco-alveolare (BAL), antigene galattomannano di Aspergillus, o evidenza istologica o microscopica di Aspergillus, o cultura positiva di un campione prelevato da un campionamento non sterile di un sito infetto
4) Se arruolato con una diagnosi comprovata di AI, ha dimostrato elementi fungini (tramite citologia o microscopia) o cultura positiva di Aspergillus ottenuta tramite
campionamento sterile di tessuto non sano secondo le definizioni di malattia modificata EORTC/MSG 2008
5) Ha una linea centrale (ad es. catetere centrale venoso, catetere centrale inserito perifericamente) posizionata o è previsto di essere messa prima del quarto trattamento
di studio
6) Ha sintomi acuti coerenti con un acuto episodio di AI, definita come una durata di sindrome clinica < 30 giorni
7) Maschio o femmina di età compresa tra >= 2 e <18 anni al momento della prima dose di farmaco. I partecipanti possono essere di qualsiasi razza/etnia
L'uso del contraccettivo da parte degli uomini deve essere coerente con le normative locali in materia di metodi di contraccezione per coloro che partecipano agli studi
clinici.
8) I partecipanti maschi sono ammessi a partecipare se concordano di seguire uno dei seguenti metodi per almeno 30 giorni, dopo l'ultima dose di trattamento di studio:
- Astenersi dal rapporto eterosessuale come stile di vita preferito ed abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accetta di rimanere astinente
Oppure
- Concorda nell’uso di contraccettivo a meno che non sia confermata azoospermia (vasectomia o cause mediche secondarie) come dettagliato di seguito:
- Accetta di usare un preservativo maschile in aggiunta all'uso da parte del partner di un metodo contraccettivo quando ha un rapporto pene-vaginale con un WOCBP che
dimostri che non è attualmente incinta.
L'uso del contraccettivo da parte delle femmine deve essere coerente con le normative locali in materia di metodi di contraccezione per coloro che partecipano agli studi
clinici.
Per i restanti criteri di inclusione fare riferimento al Protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The participant must be excluded from the study if the participant:
1. Has chronic (=30 days’ duration) IA, relapsed/recurrent IA, or refractory IA that has not responded to prior antifungal treatment.
2. Has cystic fibrosis, pulmonary sarcoidosis, aspergilloma, or allergic bronchopulmonary aspergillosis.
3. Has a known hypersensitivity or other serious adverse reaction to any azole antifungal therapy, or to any other ingredient of the study treatment used.
4. Has any known history of torsade de pointes, unstable cardiac arrhythmia or proarrhythmic conditions, a history of recent myocardial infarction, congenital or acquired QT prolongation, or cardiomyopathy in the context of cardiac failure within 90 days of time of first dose of study treatment.
5. Has a known hereditary problem of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption.
6. Is on artificial ventilation or receiving acute continuous positive airway pressure (CPAP)/bilevel positive airway pressure (BPAP) at the time of first dose of study treatment.
7. Has known or suspected Gilbert’s disease.
8. Has any condition that, in the opinion of the investigator, may interfere with optimal participation in the study.
9. Has received any treatment specifically listed in the Protocol within the specified timeframes before the start of study treatment.
10. Has enrolled previously in the current study and been discontinued.
11. Has QTc prolongation (based on either Fridericia or Bazett’s correction) at screening >500 msec.
12. Has significant liver dysfunction (defined as total bilirubin >1.5 times ULN AND AST or ALT >3 times ULN with normal alkaline phosphatase) at screening.
13. Has calculated creatinine clearance <20 mL/min (Cockroft-Gault formula) or<20 mL/min/1.73m2 (modified Schwartz formula) at screening.
14. Is not expected, in the opinion of the investigator, to survive for at least 1 month after the initiation of study treatment.
15. Is or has an immediate family member (eg, spouse, parent/legal guardian, sibling, or child) who is investigational site or Sponsor staff directly involved with this study. |
Il partecipante deve essere escluso dallo studio se:
1. Ha Aspergillosi invasiva (IA) cronica (durata >=30 giorni), recidiva/ricorrente, o IA che non risponde ad un primo trattamento antifungino
2. Ha fibrosi cistica, sarcoidosi polmonare, aspergilloma, o aspergilllosi broncopolmonare allergica
3. Ha ipersensibilità nota o altre reazioni avverse serie a qualsiasi terapia antifungina, o ad altri eccipienti usati nel trattamento in studio
4. Ha storia di torsione di punta, aritmia cardiaca instabile o condizione proaritmiche, storia di infarto del miocardio recente, congenito o prolungamento dell’
intervallo QT acquisito, o cardiomiopatia nell’ambito dell’insufficienza cardiaca entro 90 giorni dalla prima dose di trattamento
5. Ha noto problema ereditario di intolleranza al lattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
6. E’ sottoposto a ventilazione artificiale o sta ricevendo una pressione acuta positiva continua delle vie aeree (CPAP)/pressione biliare positiva (BPAP) al momento della prima
dose di trattamento
7. Ha nota o sospetta malattia di Gilbert
8. Presenta una condizione che nell’opinione dello sperimentatore potrebbe interferire con una partecipazione ottimale nello studio
9. Ha ricevuto un qualsiasi trattamento elencato nel protocollo secondo le tempistiche specificate prima dell’inizio del trattamento dello studio
10. E’ stato arruolato ed è stato discontinuato precedentemente nello studio corrente
11. Presenta allo screening un prolungamento dell’intervallo QTc (basato sulla correzione di Fridericia o Bazett) >500 msec
12. Presenta allo screening una significativa disfunzione biliare (definita come Bilirubina totale >1.5 volte ULN e AST o ALT >3 volte ULN con fosfatasi alcalina
normale)
13. Presenta allo screening una Clearance della creatinina calcolata <20mL/min (formula di Cockroft-Gault) o < 20mL/min/ 1.73m2 (formula di Schwartz modificata).
14. Nell’opinione dell’investigatore, non si prevede la sopravvivenza per almeno 1 mese dopo l’inizio del trattamento dello studio
15. E’ o ha un parente stretto che è uno sperimentatore del centro o dello staff dello Sponsor che è direttamente coinvolto in questo studio ( ad es. Coniuge, genitore/tutore
legale, fratello o bambino). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Percentage of participants who experience one or more treatment-related adverse events (AEs) |
| 1. Percentuale di partecipanti che manifestano uno o più eventi avversi (AEs) correlati al trattamento |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Up to 14 days after treatment (up to Day 100) |
| 1. Fino a 14 giorni dopo il trattamento (fino al giorno 100) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Percentage of participants who have a favorable global clinical response
2. Percentage of participants who have a relapse of IA at any point after achieving favorable global clinical response
3. Average plasma concentration (Cavg) of POS
4. Minimum plasma concentration (Cmin) of POS
5. Maximum plasma concentration (Cmax) of POS
6. Area under the concentration-time curve (AUC) of POS
7. Time to reach Cmax (Tmax) of POS
8. Percentage of participants with different categories of palatability after treatment with the POS PFS formulation
|
1. Percentuale di partecipanti che hanno una risposta clinica globale favorevole
2. Percentuale di partecipanti che hanno una ricaduta di IA in qualsiasi momento dopo aver raggiunto una risposta clinica globale favorevole
3. Concentrazione plasmatica media (Cavg) di POS
4. Concentrazione plasmatica minima (Cmin) di POS
5. Concentrazione plasmatica massima (Cmax) di POS
6. Area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di POS
7. Tempo per raggiungere Cmax (Tmax) di POS
8. Percentuale di partecipanti con diverse categorie di palatabilità dopo il trattamento con la formulazione PFS di POS |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to End of Trial (EOT) visit (up to Day 87)
2. Up to 28 days post-treatment (up to Day 114)
3. Pre-dose, Day 1, Weeks 1, 2, 4, 6, 9 and 12
4. Pre-dose, Day 1, Weeks 1, 2, 4, 6, 9 and 12
5. Pre-dose, Day 1, Weeks 1, 2, 4, 6, 9 and 12
6. Pre-dose, Day 1, Weeks 1, 2, 4, 6, 9 and 12
7. Pre-dose, Day 1, Weeks 1, 2, 4, 6, 9 and 12
8. Day 8 and Day 84
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1. Fino alla visita di fine studio (EOT) (fino al giorno 87)
2. Fino a 28 giorni dopo il trattamento (fino al giorno 114)
3. Pre-dose, giorno 1, settimane 1, 2, 4, 6, 9 e 12
4. Pre-dose, giorno 1, settimane 1, 2, 4, 6, 9 e 12
5. Pre-dose, giorno 1, settimane 1, 2, 4, 6, 9 e 12
6. Pre-dose, giorno 1, settimane 1, 2, 4, 6, 9 e 12
7. Pre-dose, giorno 1, settimane 1, 2, 4, 6, 9 e 12
8. Giorno 8 e giorno 84 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| Russian Federation |
| United States |
| Belgium |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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