| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High-risk hepatocellular carcinoma (HCC) |
| carcinoma epatocellulare (HCC) ad alto rischio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HCC is the most common hepatic malignancy worldwide. The primary risk factor for the development of HCC is cirrhosis |
| L'HCC è la neoplasia epatica più comune al mondo. Il principale fattore di rischio per lo sviluppo di HCC è la cirrosi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019829 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of atezolizumab plus bevacizumab compared with active surveillance on the basis of recurrence-free survival (RFS) |
| Valutare l’efficacia di atezolizumab più bevacizumab rispetto alla sorveglianza attiva |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy of atezolizumab plus bevacizumab compared with active surveillance on the basis of overall survival (OS), RFS after randomization as determined by the investigator and by an Independent Review Facility (IRF), time to recurrence (TTR), IRF-assesed RFS and investigator-assessed RFS rate after randomization and OS rate at 24 months and 36 months, Time to extrahepatic spread or macrovascular invasion after randomization
2. To evaluate the safety of atezolizumab plus bevacizumab compared with active surveillance
3. To characterize the PK profile of atezolizumab when given in combination with bevacizumab
4. To evaluate the immune response to atezolizumab |
1. Valutare l'efficacia di atezolizumab più bevacizumab rispetto alla sorveglianza attiva sulla base della sopravvivenza globale (OS), RFS dopo randomizzazione come determinato dallo sperimentatore e da un Independent Review Facility (IRF), time to recurrence (TTR), tasso di RFS dopo la randomizzazione secondo quanto stabilito dallo sperimentatore e da una IRF OS tasso a 24 e 36 mesi, tempo di diffusione extraepatica o invasione macrovascolare dopo randomizzazione
2. Valutare la sicurezza di atezolizumab più bevacizumab rispetto alla sorveglianza attiva
3. Caratterizzare il profilo PK di atezolizumab quando somministrato in combinazione con bevacizumab
4. Valutare la risposta immunitaria all'atezolizumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Confirmation by the Medical Monitor prior to randomization in order to monitor adherence to key eligibility criteria
- Age >= 18 years
- Participants with a first diagnosis of HCC who have undergone a curative resection or ablation
- Documented diagnosis of HCC that has been completely resected or ablated
- Absence of major macrovascular (gross vascular) invasion and of the portal vein (Vp3 or Vp4) or any grade of macrovascular invasion in the hepatic vein or inferior vena cava
Note:Patients with minor vascular invasion of the portal vein (Vp1 or Vp2) as detected by either imaging or pathological examination are allowed
- Absence of macrovascular (gross vascular) invasion and absence of EHS, as confirmed by pre-curative procedure computed tomography or magnetic resonance imaging scan of the chest, abdomen, and pelvis
- Full recovery from surgical resection or ablation within 4 weeks prior to randomization
- High risk for HCC recurrence after resection or ablation
- For patients who received post-operative transarterial chemoembolization: full recovery from the procedure within 4 weeks prior to randomization
- For patients with resected HCC, availability of a representative baseline tumor tissue sample
- Negative HIV test at screening
- Documented virology status of hepatitis, as confirmed by screening hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) tests
- For patients with active HBV: HBV DNA < 500 IU/mL during screening, initiation of anti-HBV treatment at least 14 days prior to randomization and willingness to continue anti-HBV treatment during the study
- Patients with HCV, either with resolved infection or chronic infection, are eligible
- For patients enrolled in the extended China enrollment phase: current resident of mainland China and of Chinese ancestry
- Performance of an esophagogastroduodenoscopy either before resection or ablation as part of pre-procedure work-up or during screening, and assessment and treatment of varices of all sizes per local standard of care prior to randomization
- Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0 or 1
- Child-Pugh Class A status
- Adequate hematologic and end-organ function
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods for 5 months after the final dose of atezo and for 6 months after the final dose of bevacizumab
- For men: agreement to remain abstinent or use a condom, and agreement to refrain from donating sperm for during the treatment period and for 6 months after the final dose of bevacizumab to avoid exposing the embryo
Additional Inclusion Criteria for Crossover for Patients in Arm B
- Documentation of unequivocal recurrence as defined by European Association for the Study of the Liver Clinical Practice Guidelines or RECIST v1.1 criteria that is confirmed by the IRF
- For Arm B patients who undergo surgical resection or ablation for first recurrence: full recovery from surgical resection or ablation within 4 weeks prior to Day 1 of Cycle 1
- Availability of a representative tumor specimen obtained at the time of recurrence for exploratory biomarker research
- After recurrence assessments are performed by the investigator and IRF, confirmation for crossover must be received from the Medical Monitor |
- Per il 1°, il 2°, il 5° e il 10° paziente presso ogni centro: approvazione del Medical Monitor prima della randomizzazione al fine di monitorare l’aderenza ai principiali criteri di idoneità
- Età >= 18 anni
- Partecipanti con prima diagnosi di HCC sottoposti a resezione o ablazione curativa
- Diagnosi documentata di HCC sottoposto a resezione o ablazione completa
- Assenza di invasione macrovascolare maggiore (vascolare grossolana) e della vena porta (Vp3 o Vp4) o di invasione macrovascolare di qualsiasi grado nella vena epatica o nella vena cava inferiore
Nota: sono consentiti i pazienti con invasione vascolare minore della vena porta (Vp1 o Vp2) rilevati mediante imaging o esame patologico
- Assenza di invasione macrovascolare e di diffusione extraepatica, secondo quanto confermato dalla tomografia computerizzata (TC) o dalla risonanza magnetica (RM) del torace, dell’addome e del bacino
- Recupero completo dalla resezione chirurgica, o ablazione, nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
- Alto rischio di recidiva di HCC dopo la resezione o ablazione
- Nei pazienti sottoposti a TACE postoperatoria: recupero completo dalla procedura nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione
- Nei pazienti con HCC resecato, disponibilità di un campione di tessuto tumorale basale
- Test di screening negativo per HIV
- Stato virologico documentato di epatite, confermato dai test di screening per il virus dell’epatite B (HBV) e C (HCV)
- Nei pazienti con HBV attiva: livelli di HBV-DNA ¿ 500 UI/ml durante lo screening, istituzione di un trattamento anti HBV almeno 14 giorni prima della randomizzazione e volontà di continuare il trattamento anti HBV durante lo studio
- Pazienti con HCV sia nel caso di infezione risolta o infezione cronica sono eleggibili
- Nei pazienti arruolati nella fase di estensione dell’arruolamento per la Cina: attuale residenza nella Cina continentale e origine cinese
- Esecuzione di un’esofagogastroduodenoscopia prima della resezione, o ablazione, nell’ambito di procedure preliminari o durante lo screening e valutazione e trattamento delle varici di tutte le dimensioni secondo la terapia standard locale prima della randomizzazione
- Performance status ECOG pari a 0 o 1
- Classe ChildPugh A
- Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale
- Nelle donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare metodi contraccettivi
- Negli uomini: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o a usare il preservativo, nonché ad astenersi dalla donazione del seme
Altri criteri di inclusione per il crossover dei pazienti del Braccio B
- Documentazione di recidiva inequivocabile secondo quanto definito dalle Clinical Practice Guidelines della European Association for the Study of the Liver o secondo i criteri RECIST v1.1 e confermata dalla IRF
- Nei pazienti del Braccio B sottoposti a resezione chirurgica, o ablazione, della prima recidiva: recupero completo dalla resezione chirurgica o ablazione nelle 4 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1
- Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo ottenuto al momento della recidiva per la ricerca sui biomarcatori esplorativi
- Dopo la recidiva, lo sperimentatore e la IRF effettueranno delle valutazioni; occorrerà ottenere l’approvazione del crossover da parte del Medical Monitor |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Known fibrolamellar HCC, sarcomatoid HCC, or mixed cholangiocarcinoma and HCC
-Recurrent HCC prior to randomization
-Evidence of residual, recurrent, or metastatic disease at randomization
-Clinically significant ascites
-History of hepatic encephalopathy
-Prior bleeding event due to untreated or incompletely treated esophageal and/or gastric varices within 6 m. prior to randomization
-Have received more than 1 cycle of adjuvant TACE following surgical resection
-Active or history of autoimmune disease or immune deficiency
-History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan
-Significant cardiovascular disease within 3 m. prior to D1 of C1, unstable arrhythmia, or unstable angina
-History of malignancy other than HCC within 5 y. prior to screening
-Active tuberculosis
-Severe infection within 4 w. prior to D1 of C1
-Treatment with therapeutic oral or IV antibiotics within 2 w. prior to D1 of C1
-Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
-On the waiting list for liver transplantation
-Any disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding that contraindicates the use of an investigational drug, may affect the interpretation of the results, or may render the patient at high risk from treatment complications
-Pregnant or breastfeeding, or intending to become pregnant during the study or within 5 m. after the final dose of atezo or within 6 m. after the final dose of beva
-Co-infection HBV and HCV
-Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia
-History of severe allergic anaphylactic reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
-Known hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell products or to any component of the atezo or beva formulations
-Any treatment for HCC prior to resection or ablation, including systemic therapy and locoregional therapy such as TACE
-Treatment with a live, attenuated vaccine within 4 w. prior to D1 of C1, or anticipation of need for such a vaccine during atezolizumab treatment or within 5 m. after the final dose of atezo
-Treatment with investigational therapy within 4 w. prior to D1 of C1
-Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies, including anti-CTLA-4, anti-PD-1, and anti-PD-L1 therapeutic antibodies
-Treatment with systemic immune stimulatory agents within 4 w. or 5 drug elimination half-lives prior to D1 of C1
-Treatment with systemic immunosuppressive medication within 2 w. prior to D1 of C1, or anticipation of need for systemic immunosuppressive medication during study treatment
-Inadequately controlled arterial hypertension, based on an average of at least 3 BP readings at 2 or more sessions
-History of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy
-Significant vascular disease within 6 m. prior to D1 of C1
-History of hemoptysis within 1 m. prior to D1 of C1
-Evidence of bleeding diathesis or significant coagulopathy
-Current or recent use of aspirin or current or recent treatment with dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel, and cilostazol
-Current or recent use of full-dose oral or parenteral anticoagulants or thrombolytic agents for therapeutic purpose
-Core biopsy or other surgical procedure, excluding placement of a vascular access device, within 3 days prior to D1 of C1
-History of abdominal or tracheoesophageal fistula, GI perforation, or intra-abdominal abscess within 6 months prior to D1 of C1
-Evidence of abdominal free air that is not explained by paracentesis or recent surgical procedure
-Serious, non-healing or dehiscing wound, active ulcer, or untreated bone fracture
-Major surgical procedure within 4 w. prior to D1 of C1 or anticipation of need for a major surgical procedure during the study
-History of intra-abdominal inflammatory process within 6 m. prior to D1 of C1
-Chronic daily treatment with a non-steroidal anti-inflammatory drug |
-HCC fibrolamellare o sarcomatoide, o colangiocarcinoma-HCC misto
-HCC recidivante prima della randomizzazione
-Malattia residua, recidivante o metastatica al momento della randomizzazione
-Ascite c.s.
-Anamnesi positiva per encefalopatia epatica
-Precedente evento di sanguinamento da varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
- Hanno ricevuto più di 1 ciclo di TACE adiuvante dopo resezione chirurgica
-Malattia autoimmune o immunodeficienza attiva o pregressa
-Anamnesi positiva per fibrosi polmonare idiopatica, in organizzazione, indotta da farmaci o idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace allo screening
-Cardiovasculopatia significativa nei 3 mesi prima il G1 C1, aritmia instabile o angina instabile
-Anamnesi positiva per neoplasia maligna diversa dall’HCC nei 5 anni prima lo screening
-Tubercolosi attiva
-Infezione severa nelle 4 sett. prima il G1 C1
-Tratt. con antibiotici terapeutici orali, o e.v., nelle 2 settimane prima il G1 C1
-Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o di organi solidi
-In lista d’attesa per trapianto di fegato
-Altre malattie, disfunzioni metaboliche, obiettività o referto di laboratorio che rappresenti una controindicazione all’uso di un farmaco sperimentale, che possa interferire con l’interpretazione dei risultati o che esponga il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al tratt.
-Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziarla durante lo studio o nei 5 mesi successivi l’ultima dose di atezolizumab o nei 6 mesi successivi l’ultima dose di bevacizumab
-Co-infezione da HBV e HCV
-Ipercalcemia non controllata o sintomatica
-Anamnesi positiva per reaz. allergiche anafilattiche severe agli anticorpi chimerici o umanizzati, o alle proteine di fusione
-Ipersensibilità ai prodotti contenenti cellule ovariche di criceto cinese o a componenti delle formulazioni di atezo o bevacizumab
-Qualsiasi tratt. per l’HCC prima della resezione o ablazione
-Tratt. con un vaccino vivo attenuato nelle 4 sett. prima il G1C1 o necessità prevista di somministrare un tale vaccino durante il trattamento con atezo o nei 5 mesi successivi l’ultima dose di atezolizumab
-Tratt. con terapia sperimentale nelle 4 sett. prima il G1C1
-Precedente tratt. con agonisti di CD137 o terapie che bloccano i punti di controllo immunitari, tra cui anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, antiPD-1 e antiPD-L1
-Tratt. con immunostimolanti sistemici nelle 4 sett. o nelle 5 emivite del farmaco prima il G1C1
-Tratt. con immunosoppressori sistemici nelle 2 sett. prima il G1C1 o necessità prevista durante il trattamento in studio
-Ipertensione arteriosa non controllata sulla base di una media di almeno 3 letture della BP in occasione di due o più sessioni
-Anamnesi positiva per crisi o encefalopatia ipertensive
-Vasculopatia nei 6 mesi prima il G1C1
-Anamnesi positiva per emottisi nel mese prima il G1C1
-Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa
-Uso corrente o recente di aspirina o tratt. corrente o recente con dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo
-Uso corrente o recente di anticoagulanti o agenti trombolitici orali o parenterali a dose piena per finalità terapeutiche
-Biopsia con ago a scatto o altra procedura chirurgica minore nei 3 giorni prima il G1C1
-Anamnesi positiva per fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale o ascesso intraddominale nei 6 mesi prima il G1C1
-Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o da una recente procedura chirurgica
-Ferita grave, deiscenza o ferita che non va incontro a guarigione, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
-Procedura di chirurgia maggiore nelle 4 sett. prima il G1C1 o necessità prevista di una procedura di chirurgia maggiore durante lo studio
-Anamnesi positiva per processo infiammatorio intraddominale nei 6 mesi precedenti il G1C1
-Tratt. giornaliero cronico con un farmaco antinfiammatorio non steroideo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Up to 91 months |
| 1. Fino a 91 mesi |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. OS rate at 24 months and 36 months
2. OS
3. RFS as determined by the investigator
4. TTR
5. Time to EHS or macrovascular invasion
6. RFS after randomization as determined by the investigator and by an IRF, among patients in the PD-L1-high subgroup
7. Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to NCI CTCAE v5.0
8. Change from baseline in targeted vital signs
9. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results
10. Serum concentration of atezolizumab at specified timepoints
11. Prevalence of anti-drug antibody (ADAs) to atezolizumab at baseline and incidence of ADAs to atezolizumab during the study
12. IRF-assessed RFS and investigator-assessed RFS rate at 24 and 36 months after randomizzation |
1. Tasso di OS a 24 e 36 mesi
2. OS
3. RFS determinato dall'investigatore
4. TTR
5. Tempo di EHS o invasione macrovascolare
6. RFS dopo randomizzazione come determinato dallo sperimentatore e da un IRF, tra i pazienti nel sottogruppo PD-L1-alto
7. Incidenza e gravità degli eventi avversi, con gravità determinata secondo NCI CTCAE v5.0
8. Variazione rispetto al basale nei segni vitali
9. Modifica rispetto al basale nei risultati dei test clinici di laboratorio
10. Concentrazione sierica di atezolizumab a specifici tempi
11. Prevalenza dell'anticorpo anti-farmaco (ADA) su atezolizumab al basale e incidenza di anticorpo anti-farmaco durante lo studio
12. RFS valutato dall'IRF e tasso di RFS valutato dallo sperimentatore a 24 e 36 mesi dopo la randomizzazione |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At 24 months and 36 months
2-7. Up to 91 months
8. From baseline (Days –28 to –1) to treatment/Surveillance Discontinuation or <= 30 days after final cycle
9. From baseline (Days -7 to -1) to treatment/Surveillance Discontinuation or <= 30 days after final cycle
10 and 11. Day 1 Cycle 1-4, 8 and 12, 16 and at treatment/Surveillance Discontinuation or <= 30 days after final cycle
12. At 24 months and 36 monts |
1. A 24 mesi e 36 mesi
2-7. Fino a 91 mesi
8. Dal basale (giorni da –28 a -1) al trattamento / interruzione della sorveglianza o <= 30 giorni dopo il ciclo finale
9. Dal basale (giorni da -7 a -1) al trattamento / interruzione della sorveglianza o <= 30 giorni dopo il ciclo finale
10 e 11. Giorno 1 Ciclo 1-4, 8 e 12, 16 e al trattamento / Interruzione della sorveglianza o <= 30 giorni dopo il ciclo finale
12. A 24 e 36 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| immune response |
| risposta immunitaria |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| sorveglianza attiva |
| active surveillance |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| the date when approximately 319 OS events have been observed for the final analysis of OS in the intent-to-treat (ITT) population |
| la data in cui sono stati osservati circa 319 eventi OS per l'analisi finale dell'OS nella popolazione intent-to-treat (ITT) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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