Clinical Trial Results:
A Phase III, Multicenter, Randomized, Open-Label Study of Atezolizumab (Anti-PD-L1 Antibody) Plus Bevacizumab Versus Active Surveillance as Adjuvant Therapy in Patients With Hepatocellular Carcinoma at High Risk of Recurrence After Surgical Resection or Ablation
Summary
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EudraCT number |
2019-002491-14 |
Trial protocol |
DE CZ FR ES PL NL BE IT |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
29 Sep 2023
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First version publication date |
29 Sep 2023
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
WO41535
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04102098 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, 41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
Medical Communications, F. Hoffmann-La Roche AG, 41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
21 Oct 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
21 Oct 2022
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
IMbrave050 is an ongoing study designed to evaluate the efficacy and safety of adjuvant therapy with atezolizumab plus bevacizumab compared with active surveillance in participants with completely resected or ablated hepatocellular carcinoma (HCC) who are at high risk for disease recurrence.
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
31 Dec 2019
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
79 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 294
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Country: Number of subjects enrolled |
Costa Rica: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 61
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 125
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 19
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Worldwide total number of subjects |
668
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EEA total number of subjects |
72
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
427
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From 65 to 84 years |
239
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted at 134 centers in 26 countries/regions. | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Participants included completely resected or ablated hepatocellular carcinoma (HCC) who are at high risk for disease recurrence. Participants randomized to Active Surveillance arm were offered the option to crossover to receive treatment with Atezolizumab. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm B (active surveillance) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Active surveillance of participants. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active surveillance | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
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Arm A (atezolizumab plus bevacizumab) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received Atezolizumab + Bevacizumab until disease recurrence or unacceptable toxicity. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bevacizumab will be administered by IV infusion at a dose of 15 mg/kg on Day 1 of each 21-day cycle.
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Investigational medicinal product name |
Atezolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tecentriq
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Atezolizumab 1200 mg will be administered by IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm B (active surveillance)
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Reporting group description |
Active surveillance of participants. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm A (atezolizumab plus bevacizumab)
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Reporting group description |
Participants received Atezolizumab + Bevacizumab until disease recurrence or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm B (active surveillance)
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Reporting group description |
Active surveillance of participants. | ||
Reporting group title |
Arm A (atezolizumab plus bevacizumab)
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Reporting group description |
Participants received Atezolizumab + Bevacizumab until disease recurrence or unacceptable toxicity. |
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End point title |
Recurrence-Free Survival (RFS), as Determined by IRF | ||||||||||||
End point description |
RFS is defined as the time from randomization to the first documented occurrence of intrahepatic or extrahepatic HCC as determined by an IRF, or death from any cause (whichever occurs first). Note: 999999 = not estimable.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to approximately 33 months
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Statistical analysis title |
RFS as Determined by IRF Statistical Analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratification factors include geographic region (Asia Pacific excluding Japan vs. rest of world) and High risk features/curative procedure (Ablation vs. Resection with 1 high risk feature vs. Resection with 2 or more high risk features).
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Comparison groups |
Arm B (active surveillance) v Arm A (atezolizumab plus bevacizumab)
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Number of subjects included in analysis |
668
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.012 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.72
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.56 | ||||||||||||
upper limit |
0.93 |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS is defined as the time from randomization to death from any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to approximately 91 months
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Notes [1] - To be reported after end of study. [2] - To be reported after end of study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
RFS as Determined by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
RFS is defined as the time from randomization to the first documented occurrence of intrahepatic or extrahepatic HCC as determined by an investigator, or death from any cause (whichever occurs first).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to approximately 91 months
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Notes [3] - To be reported after end of study. [4] - To be reported after end of study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Recurrence (TTR) | ||||||||||||
End point description |
TTR defined as the time from
randomization to first documented occurrence of intrahepatic or extrahepatic HCC, as determined by the investigator and by an IRF.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to approximately 91 months
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Notes [5] - To be reported after end of study. [6] - To be reported after end of study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
RFS Rate at 24 and 36 Months, as Assessed by the IRF | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomization up to 24 months and up to 36 months
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Notes [7] - To be reported after end of study. [8] - To be reported after end of study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
RFS Rate at 24 and 36 Months, as Assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomization up to 24 months and up to 36 months
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Notes [9] - To be reported after end of study. [10] - To be reported after end of study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
OS Rate at 24 and 36 Months | ||||||||||||
End point description |
OS rate defined as the proportion of patients who have not experienced death from any cause at 24 and 36 months after randomization.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to 24 and 36 months
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Notes [11] - To be reported after end of study. [12] - To be reported after end of study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Extrahepatic Spread (EHS) or Macrovascular Invasion | ||||||||||||
End point description |
Time to EHS or macrovascular invasion after randomization, defined as the time from randomization to the first appearance of EHS or macrovascular invasion, as determined by the investigator.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to approximately 91 months
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Notes [13] - To be reported after end of study. [14] - To be reported after end of study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
RFS in Pd-L1-High Subgroup | ||||||||||||
End point description |
RFS after randomization as determined by the investigator and by an IRF, among patients in the PD-L1-high subgroup.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to approximately 91 months
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Notes [15] - To be reported after end of study. [16] - To be reported after end of study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With Adverse Events | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to approximately 91 months
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Notes [17] - To be reported after end of study. [18] - To be reported after end of study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Serum Concentration of Atezolizumab [19] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Serum concentration of atezolizumab. Note: 99999=not estimable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Prior to any drug administration on Day 1 of Cycles 1, 2, 3, 4, 8, 12, and 16, and 30 minutes after end of atezolizumab infusion on Day 1 of Cycle 1 (each cycle is 21 days)
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Notes [19] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: No statistical analysis for this end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants with Anti-Drug Antibodies (ADAs) to Atezolizumab [20] | ||||||||||
End point description |
Number of participants with anti-drug antibodies to atezolizumab.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Prior to any drug administration up to approximately 33 month
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Notes [20] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: No statistical analysis for this end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the first study drug administration to the data cutoff date: 21 October 2022 (up to approximately 33 months).
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events reported based on safety population, which included participants who received any amount of any component of study treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm A (Atezolizumab plus Bevacizumab)
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Reporting group description |
Participants received Atezolizumab + Bevacizumab until disease recurrence or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B (Active Surveillance)
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Reporting group description |
Active surveillance of participants. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Crossover: Atezolizumab + Bevacizumab
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Reporting group description |
Participants randomized to Active Surveillance arm who crossed over to receive treatment with Atezolizumab plus Bevacizumab during the Active Surveillance period or during the follow-up period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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17 Dec 2019 |
Protocol was amended to include combining three of the previous stratification factors and restructured to combine high-risk features, curative procedures, and adjuvant TACE into one stratification factor with 5 strata. IRF and investigator-assessed RFS rate at 24 and 36 months after randomization was added as a secondary endpoint. An exclusion criterion was added to clarify that participants who have more than one treatment with TACE were excluded from the study. The list of atezolizumab risks was updated to include myositis. SIA was replaced by HLH and MAS in the list of potential risks for atezolizumab and the management guidelines for SIA were replaced with management guidelines for HLH and MAS. |
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03 Dec 2020 |
Protocol was amended to include treatment language to allow participants to receive up to 17 cycles of treatment even if this extended beyond 12 months. Exclusion criteria was amended with co-infection with HBV and hepatitis D virus was not allowed. Language in exclusion criteria was updated regarding use of anticoagulants to address the risk of upper gastrointestinal bleeding in patients with HCC. Lists of identified risks for atezolizumab was revised to include severe cutaneous adverse reactions. All identified risks related to bevacizumab was added. |
||
30 Nov 2021 |
Protocol was amended to include language to indicate that bevacizumab should be held in the event that atezolizumab was held for an Adverse Event during both the treatment period and the crossover period. Details of the OS analyses including the estimated number of events expected at the interim and final analyses and the efficacy boundaries that will be used have been added for completeness. |
||
25 Oct 2022 |
Protocol has been amended to include pericardial disorders in the list of identified risks for atezolizumab. |
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23 Mar 2023 |
Protocol has been amended to include revision to the list of identified risks for atezolizumab to include myelitis and facial paresis. Hemophagocytic lymphohistiocytosis has been updated from a potential risk to an identified risk associated with atezolizumab and language has been revised accordingly. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |