| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| acute lymphoblastic leukemia |
| leucemia linfoblastica acuta |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000845 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1
- To determine the RP2D of ponatinib (tablet and AAF) in combination with chemotherapy.
Phase 2
- To determine the efficacy of ponatinib in combination with chemotherapy as measured by the rate of CR at the end of the reinduction block. |
Fase 1
• Determinare la RP2D di ponatinib (compressa e formulazione AAF) in combinazione con la chemioterapia.
Fase 2
• Determinare l’efficacia di ponatinib in combinazione con la chemioterapia come misurata dal tasso di risposta completa (complete response, CR) al termine del blocco di reinduzione |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1
- To define and describe the phase 1 efficacy of ponatinib (tablet and AAF) in combination with chemotherapy.
- To characterize BCR-ABL1 domain mutations both prior to and following ponatinib treatment.
Phase 2
- To describe the proportion of patients in continued CR or who achieve CR at the end of consolidation and the proportion of patients with minimal residual disease (MRD) status <0.01% at the end of each treatment block.
- To determine the proportion of patients who relapsed or progressed.
- To determine event-free survival (EFS), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS) at 6 months, 1 year, 18 months, 2 years, and 3 years.
- To determine duration of response (for CR).
- To determine the proportion of patients who underwent hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) following study treatment.
- To characterize BCR-ABL1 domain mutations both prior to and following ponatinib treatment. |
Fase 1
•Definire e descrivere l’efficacia di ponatinib (compressa e formulazione AAF) in combinazione con la chemioterapia durante la fase 1
•Caratterizzare le mutazioni del dominio BCR-ABL1 sia prima che dopo il trattamento con ponatinib
Fase 2
•Descrivere la percentuale (%) di pz che mantengono la CR oppure raggiungono la CR al termine del blocco di consolidamento, nonché la %di pz con lo stato di malattia minima residua (MRD) <0,01% al termine di ciascun blocco di trattamento
•Determinare la % di pz che sviluppano recidiva o progressione
•Determinare la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza complessiva (OS) a 6 mesi, 1 anno, 18 mesi, 2 anni e 3 anni
•Determinare la durata della risposta (per la CR)
•Determinare la % di pz sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) dopo il trattamento dello studio.
•Caratterizzare le mutazioni del dominio BCR-ABL1 sia prima che dopo il trattamento con ponatinib. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
FOR THE FULL LIST OF THE CRITERIA PLEASE REFERS TO THE PROTOCOL
1. Diagnosis: Patients must have a diagnosis of ALL or MPAL with definite evidence of BCR-ABL1 fusion (Ph) or Ph-like ALL (US only) with
targetable kinase-activating lesions and either (i) or (ii) as follows:
(i) For non-US sites: patients who have relapsed or are resistant or intolerant to at least 1 prior therapy that contained a BCR-ABL1–targeted TKI; OR
For US sites: patients who have relapsed or are resistant or intolerant to at least 1 prior therapy that contained a second-generation BCR-ABL1–targeted TKI (ie, dasatinib, nilotinib, and bosutinib); OR
(ii) Have a BCR-ABL1 T315I mutation. Referring institutions laboratory results will be accepted for enrollment.
a. Patients in relapse (post 0 or 1 HSCT).
b. Patients with BCR-ABL1 T315I mutation, irrespective of relapse, resistance/intolerance, or transplant status, and irrespective of any prior TKI use.
c. Patients with Ph-like ALL (US only) with TKI-targetable lesions involving any of the following kinase genes: ABL1, ABL2, CSF1R, and PDGFRB.
d. Patients with bone marrow relapse defined as: M2 marrow (5%-24% lymphoblasts) by morphology with confirmatory testing consisting of =5% lymphoblasts by flow cytometry or BCR-ABL1 fluorescence in situ hybridization (FISH) or =10-2 leukemic clone identified by immunoglobulin heavy chain–T-cell receptor polymerase chain reaction (PCR) or M3 marrow (=25% lymphoblasts) by morphology.
e. Patients with combined bone marrow and extramedullary disease.
2. Age: Patients must be =1 and =21 years of age at the time of enrollment.
3. Performance Status: Karnofsky performance status =50% for patients >16 years of age or Lansky Play Scale =50% for patients =16 years of age.
4. Patients must have recovered to less than Grade 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5, or to baseline, from any nonhematologic toxicities (except alopecia) due to previous therapy. |
PER L'ELENCO COMPLETO DEI CRITERI SI PREGA DI FAR RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO
1. Diagnosi: I pazienti devono presentare una diagnosi di LLA o MPAL con sicura evidenza di fusione BCR-ABL1 (Ph) o LLA Ph-like (solo Stati Uniti) -con lesioni che attivano la chinasi bersaglio e che rispondono al criterio (i) o (ii) di cui di seguito.
(i) Per i centri non statunitensi: aver manifestato recidiva o essere resistenti o intolleranti ad almeno 1 precedente terapia con TKI anti-BCR-ABL1; O
Per i centri statunitensi: aver manifestato recidiva o mostrato resistenza o intolleranza ad almeno 1 precedente terapia con TKI anti-BCR-ABL1 di seconda generazione (ovvero, dasatinib, nilotinib e bosutinib); OPPURE
(ii) Presentare la mutazione T315I di BCR-ABL1. I risultati di laboratorio degli istituti referenti saranno accettati ai fini dell’arruolamento.
a. Pazienti in recidiva (dopo 0 o 1 HSCT).
b. Pazienti con mutazione T315I di BCR-ABL1, a prescindere dallo stato di recidiva, resistenza/intolleranza o trapianto e indipendentemente da qualsiasi uso precedente di TKI.
c. Pazienti affetti da LLA Ph-like (solo Stati Uniti) con lesioni potenziali bersagli del TKI che coinvolgono uno qualsiasi dei seguenti geni chinasici: ABL1, ABL2, gene per il recettore del fattore 1 stimolante le colonie - (colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R) e gene per il recettore beta del fattore di crescita derivato dalle piastrine (platelet-derived growth factor receptor beta, PDGFRB).
d. Pazienti con recidiva del midollo osseo, definita come: midollo osseo M2 (linfoblasti 5%-24%) in base alla morfologia, con test di conferma consistente in =5% di linfoblasti alla citometria a flusso o ibridazione fluorescente in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH) di BCR-ABL1 o =10-2 cloni leucemici identificati mediante PCR (polymerase chain reaction, PCR) per le catene pesanti delle immunoglobuline/recettore delle cellule T, oppure midollo osseo di tipo M3 (linfoblasti =25%) in base alla morfologia.
e. Pazienti con malattia combinata a carico del midollo osseo ed extramidollare.
2. Età: I pazienti devono avere un’età compresa tra =1 e =21 anni al momento dell’arruolamento.
3. Stato di performance: Stato di performance secondo Karnofsky =50% per i pazienti di età >16 anni o punteggio sulla Scala di Lansky per la valutazione della capacità di gioco =50% per i pazienti di età =16 anni.
4. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità non ematologica (eccetto alopecia) dovuta a precedenti terapie fino a un grado inferiore a 2 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (Istituto nazionale per il cancro), versione 5, o fino al grado basale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A history or current diagnosis of Burkitt leukemia/lymphoma or mature B-cell leukemia.
2. A history or current diagnosis of CML.
3. Diagnosis of ALL, MPAL, or Ph-like ALL (US only) with targetable kinase-activating lesions after treatment with cytotoxic therapy for another cancer.
4. Diagnosis of another concurrent primary malignancy.
5. Clinically significant cardiovascular disease, including but not limited to:
a. Any history of myocardial infarction (MI) or unstable angina.
b. History of or presence of heart block, and/or clinically significant ventricular or atrial arrhythmias.
c. Uncontrolled hypertension, defined as persistent elevation of systolic and/or diastolic blood pressures to =95th percentile based on age, sex, and height percentiles despite appropriate antihypertensive management.
6. Current systemic use of drug(s) that are known to have a risk of causing prolonged corrected QT interval (QTc) or torsades de pointes unless drug(s) can be changed to acceptable alternatives (ie, an alternate class of agents that do not affect the cardiac conduction system) or the patient can safely discontinue the drug(s).
7. Uncontrolled hypertriglyceridemia (triglycerides =450 mg/dL). (Patients with triglycerides =450 mg/dL may be enrolled in the absence of any significant
cardiovascular risk after discussion with the sponsor's medical monitor/designee)
8. Current systemic use of any medications or herbal supplements that are known to be strong inhibitors or strong inducers of CYP3A within 7 days before the first dose of study drug.
9. Previous treatment with ponatinib.
10. Planned non-protocol chemotherapy, radiation therapy, another investigational agent, or immunotherapy while patient is on study treatment.
11. Known allergy to any of the drugs (active or excipient) used in the study.
12. Known gastrointestinal disease or gastrointestinal procedure that could interfere with the oral absorption of ponatinib.
13. Patients with DNA fragility syndromes, such as Fanconi anemia and Bloom syndrome.
14. Patients with Down syndrome.
15. Ongoing or active systemic infection, known seropositive HIV, or known active hepatitis B or C infection.
16. Patients with pre-existing significant CNS pathology including: history of severe brain injury, dementia, cerebellar disease, organic brain syndrome, psychosis, coordination /movement disorder, or autoimmune disease with CNS involvement are not eligible.
17. Patients with a history of cerebrovascular ischemia/hemorrhage with residual deficits are not eligible. (Patients with a history of cerebrovascular ischemia/hemorrhage remain eligible provided all neurologic deficits have resolved.)
18. Uncontrolled seizure disorder. (Patients with seizure disorders that do not require antiepileptic drugs, or are well controlled with stable doses of antiepileptic drugs are eligible.)
19. History of severe coagulopathy or vascular events.
20. Any condition or illness that, in the opinion of the investigator or sponsor, would compromise patient safety or interfere with the evaluation of the safety or efficacy of ponatinib.
21. Admission or evidence of illicit use, drug abuse, or alcohol abuse.
22. Pregnancy and breastfeeding exclusions:
a. Female patients who are pregnant are excluded since fetal toxicities and teratogenic effects have been noted for several of the study treatments. A pregnancy test is required for female patients of childbearing potential.
b. Lactating women who plan to breastfeed their infants. |
1. Anamnesi o attuale diagnosi di leucemia/linfoma di Burkitt o leucemia a cellule B mature.
2. Anamnesi o attuale diagnosi di leucemia mieloide cronica.
3. Diagnosi di LLA, MPAL o LLA Ph-like (solo Stati Uniti) con lesioni di attivazione chinasica potenziali bersagli dopo il trattamento con terapia citotossica per un altro tumore.
4. Diagnosi di altra neoplasia primaria concomitante.
5. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, tra cui, a titolo non esaustivo:
a. Qualsiasi anamnesi di infarto del miocardio o angina instabile.
b. Anamnesi o presenza di blocco cardiaco e/o aritmie ventricolari o atriali clinicamente significative.
c. Ipertensione non controllata, definita come aumento persistente della pressione sanguigna sistolica e/o diastolica a un livello =95esimo percentile in base ai percentili per età, sesso e altezza malgrado un’adeguata gestione antipertensiva.
6. Attuale uso sistemico di uno o più farmaci notoriamente associati al rischio di causare il prolungamento dell’intervallo QT corretto o torsade de pointes, a meno che il/i farmaco/i non possa/no essere sostituito/i con alternative accettabili (ovvero, una classe alternativa di agenti che non influiscono sul sistema di conduzione cardiaco) o non possa/no essere interrotto/i dal paziente in modo sicuro.
7. Ipertrigliceridemia non controllata (trigliceridi =450 mg/dl) (i pazienti con trigliceridi =450 mg/dl possono essere arruolati, previa discussione con il Medical Monitor/delegato dello sponsor, qualora non presentino alcun rischio cardiovascolare significativo).
8. Attuale uso sistemico di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere inibitori potenti o induttori potenti del citocromo CYP3A entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio.
9. Precedente trattamento con ponatinib.
10. Chemioterapia non prevista dal protocollo, radioterapia, altro agente sperimentale o immunoterapia in programma durante l’assunzione del trattamento dello studio.
11. Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci (attivo o eccipiente) utilizzati nello studio.
12. Malattia gastrointestinale nota o intervento gastrointestinale che potrebbe interferire con l’assorbimento orale di ponatinib.
13. Sindromi da fragilità dell’acido desossiribonucleico (deoxyribonucleic acid, DNA), quali anemia di Fanconi e sindrome di Bloom.
14. Sindrome di Down.
15. Infezione sistemica in corso o attiva, sieropositività nota per il virus dell’immunodeficienza umana (human immunodeficiency virus, HIV) o infezione attiva nota da epatite B o C.
16. Preesistente patologia significativa del Sistema Nervoso Centrale (SNC), tra cui: anamnesi di grave lesione cerebrale, demenza, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica, psicosi, disturbo della coordinazione/del movimento o malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC.
17. Anamnesi di ischemia/emorragia cerebrovascolare con deficit residui (i pazienti con anamnesi di ischemia/emorragia cerebrovascolare rimangono idonei a condizione che tutti i deficit neurologici si siano risolti).
18. Disturbo convulsivo non controllato (i pazienti con disturbi convulsivi che non richiedono farmaci antiepilettici o sono ben controllati con dosi stabili di farmaci antiepilettici sono considerati idonei).
19. Anamnesi di grave coagulopatia o eventi vascolari.
20. Qualsiasi condizione o malattia che, a giudizio dello sperimentatore o dello sponsor, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o interferire con la valutazione della sicurezza o dell’efficacia di ponatinib.
21. Ammissione o evidenza di uso di sostanze illecite, abuso di farmaci o abuso di alcol.
22. Criteri di esclusione relativi a gravidanza e allattamento:
a. Le pazienti in gravidanza sono escluse in considerazione delle tossicità fetali e degli effetti teratogeni osservati per alcuni dei trattamenti dello studio. Le pazienti in età fertile devono essere sottoposte a test di gravidanza.
b. Donne che intendono allattare al seno |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1
- RP2D of ponatinib (tablet and AAF) in combination with chemotherapy.
Phase 2
- CR at the end of the reinduction block. CR is defined as <5% blasts in bone marrow, normal maturation of all cellular components in the bone marrow, no evidence of extramedullary disease, absolute neutrophil count (ANC) >1000/µL, and platelet count of >100,000/µL |
Fase 1
• RP2D di ponatinib (compressa e formulazione AAF) in combinazione con chemioterapia.
Fase 2
• Completa Remissione (CR) al termine del blocco di reinduzione. La CR è definita come percentuale di blasti nel midollo osseo <5%, normale maturazione di tutti i componenti cellulari del midollo osseo, nessuna evidenza di malattia extramidollare, conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) >1.000/µl e conta piastrinica >100.000/µl. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the reinduction block, both prior to and following ponatinib treatment. |
| Al termine del blocco di reinduzione, sia prima che dopo il trattamento con ponatinib |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1
- CR at the end of the reinduction block. CR is defined as <5% blasts in bone marrow, normal maturation of all cellular components in the bone
marrow, no evidence of extramedullary disease, ANC >1000/µL, and platelet count of >100,000/µL.
- Characterization of BCR-ABL1 domain mutations both prior to and following ponatinib treatment.
Phase 2
- Proportion of patients in continued CR or who achieve CR at the end of consolidation and the proportion of patients with MRD-negative status
(<0.01%) at the end of each treatment block.
- Proportion of patients who relapsed or progressed.
- EFS, PFS, and OS at 6 months, 1 year, 18 months, 2 years, and 3 years
- Duration of response (for CR).
- Proportion of patients who underwent HSCT following study treatment.
- Characterization of BCR-ABL1 domain mutations both prior to and following ponatinib treatment.
Phase 1 PK Endpoint
- Summary statistics of ponatinib PK parameters including maximum observed plasma concentration (Cmax), time of first occurrence of Cmax
(Tmax), and area under the plasma concentration–time curve from time 0 to the time of the last quantifiable concentration (AUClast).
Phase 1 and Phase 2 Safety Endpoint
- Adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), arterial occlusive events (AOEs), venous thrombotic/embolic events (VTEs), and any other
AEs of special interest (AESIs). |
Fase 1
• CR al termine del blocco di reinduzione. La CR è definita come percentuale di blasti nel midollo osseo <5%, normale maturazione di tutti i componenti cellulari del midollo osseo, nessuna evidenza di malattia extramidollare, ANC >1.000/µl e conta piastrinica >100.000/µl.
• Caratterizzazione delle mutazioni del dominio BCR-ABL1 sia prima che dopo il trattamento con ponatinib.
Fase 2
• Percentuale di pazienti che mantengono la CR oppure raggiungono la CR al termine del consolidamento e percentuale di pazienti con stato MRD negativo (<0,01%) al termine di ciascun blocco di trattamento.
• Percentuale di pazienti che sviluppano recidiva o progressione.
• EFS, PFS e OS a 6 mesi, 1 anno, 18 mesi, 2 anni e 3 anni.
• Durata della risposta (per la CR).
• Percentuale di pazienti sottoposti a HSCT dopo il trattamento dello studio.
• Caratterizzazione delle mutazioni del dominio BCR-ABL1 sia prima che dopo il trattamento con ponatinib.
Endpoint di farmacocinetica della Fase 1
• Statistiche riassuntive dei parametri di PK di ponatinib, tra cui concentrazione plasmatica massima (Cmax) osservata, tempo al primo raggiungimento della Cmax (Tmax) e area sotto la curva (area under the curve, AUC) della concentrazione plasmatica rispetto al tempo, dal tempo 0 al tempo dell’ultima concentrazione quantificabile (AUClast).
Endpoint di sicurezza della Fase 1 e della Fase 2
• Eventi avversi (AE), eventi avversi seri (serious adverse events, SAE), eventi occlusivi arteriosi (arterial occlusive events, AOE), eventi tromboembolici venosi (TEV) e altri AE di speciale interesse (adverse events of special interest, AESI). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the reinduction block, both prior to and following ponatinib treatment. |
| Al termine del blocco di reinduzione, sia prima che dopo il trattamento con ponatinib |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| safety, tolerability, PK and efficacy of the IP + chemotherapy in pediatric patients |
| safety, tolerability, PK and efficacy of the IP + chemotherapy in pediatric patients |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Standard of care / Backbone therapy |
| Standard of care / Backbone therapy |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Hong Kong |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Subject Last Visit (follow-up) |
| Last Subject Last Visit (follow-up) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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