E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10019887 |
E.1.2 | Term | Hereditary hemorrhagic telangiectasia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
evaluate efficacy, at the end of the treatment period, on epistaxis duration of nintedanib treatment per os (300 mg/day for 12 weeks) versus placebo in patients with HHT complicated by moderate to severe epistaxis. |
Evaluer l’efficacité sur la durée des épistaxis d’un traitement Nintedanib (300 mg par jour en deux prises) administré per os pendant 12 semaines à des patients atteints de la maladie de Rendu-Osler. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate nintedanib safety in HHT patients. 2. To evaluate efficacy of nintedanib treatment on epistaxis (duration, frequency and severity). 3. To evaluate efficacy of nintedanib treatment on other clinical criteria: Quality of life: SF36, number of red blood cell transfusions and number of iron infusions. 4. To evaluate efficacy of nintedanib treatment on biological criteria: hemoglobin and ferritin levels.
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1- Evaluer la tolérance, tout au long de l’étude, du nintedanib chez les patients Rendu-Osler. 2- Evaluer l’efficacité du Nintedanib sur les épistaxis (durée, fréquence et sévérité). 3- Evaluer l’efficacité du Nintedanib sur l’évolution des autres paramètres cliniques : qualité de vie : SF36, nombre de transfusions de globules rouges, nombre de perfusion de fer. 4- Evaluer l’efficacité du Nintedanib sur l’évolution des paramètres biologiques : anémie (hémoglobinémie et ferritinémie)
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Age > 18 years old Patients who have given their free informed and signed consent Patients affiliated to a social security scheme or similar Patients monitored for clinically confirmed HHT and/or with molecular biology confirmation Patient with an Epistaxis Severity Score (ESS) > 4 (target population of patients with important consequences on quality of life)
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• Age > 18 ans • Patient ayant donné son consentement libre, éclairé et signé. • Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou assimilé. • Patient suivi pour une maladie de Rendu-Osler confirmée cliniquement (présence d’au moins 3 critères de Curaçao) et/ou en biologie moléculaire. • Patient présentant des épistaxis avec un score de sévérité (ESS) > 4
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Pregnant woman or woman of child bearing potential not using two effective methods of birth control (one barrier and one highly effective non-barrier) for at least 1 month prior to trial and/or committing to using it until 3 months after the end of treatment. • Woman who are breast feeding. • Patient who are protected adults under the terms of the law (French Public Health Code). • Participation in another interventional clinical trial which may interfere with the proposed trial (judgment of the investigator). • Clinical evidence of active infection. • (AST, ALT > 1,5 fold upper limit of normal (ULN) and/or Bilirubin > 1,5 fold upper limit of normal (ULN). • Severe renal impairment (Creat Clearance <30 mL/min) estimated by the Cockcroft-Gault equation. • Presence of non-treated pulmonary arteriovenous malformations accessible to a treatment on CT scan within 5 years. • Patients with hemoptysis or hematuria within 12 weeks prior to inclusion. • Patients with active gastro-intestinal (GI) bleeding or GI ulcers. • Presence of cerebral arteriovenous malformation on MRI done within 5 years prior inclusion. • Patients who require full-dose therapeutic anticoagulation (e.g. vitamin K antagonist or heparin, dabigatran) or high dose antiplatelet therapy. • Patients with known coronary artery disease or recent history of myocardial infarction (within 1 year). • Known inherited predisposition to thrombosis or thrombotic events (including stroke and transient ischemic attack) within 12 months prior to inclusion. • Patients with QTc prolongation (on ECG, less than 3 months). • Hypersensitivity to nintedanib, peanut or soya, or to any of the excipients. • Patient who incompletely filled in epistaxis grids within 8 weeks prior to inclusion. • Patient who have received intravenous bevacizumab within 6 months prior to inclusion. • Patient who had surgery (including ENT surgery) within 12 weeks prior to inclusion. • Unhealed wound. • Planned major surgery within the next 3 months, including liver transplantation, major abdominal or intestinal surgery.
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• Femme enceinte ou femme en âge de procréer sans une double contraception (barrière + autre méthode efficace) depuis un mois avant le traitement jusqu’à 3 mois après la fin du traitement. • Femme en cours d’allaitement • Patient majeur protégé selon les termes de la loi (Code de la Santé Public) • Participation à un autre essai clinique qui peut interférer avec l’essai proposé (jugement de l’investigateur) • Episode infectieux en cours • ASAT, ALAT supérieures à 1,5 fois la limite normale et/ ou bilirubine supérieure à 1,5 fois la limite supérieure • Insuffisance rénale (Clairance créatinine < 30 mL/min selon Cockcroft-Gault) • Présence de malformation artério-veineuse pulmonaire non traitée et accessible à un traitement sur scanner thoracique de moins de 5 ans • Patient ayant présenté des épisodes d’hémoptysie ou d’hématurie dans les 12 semaines précédant l’inclusion • Patient avec des saignements digestifs actifs ou des ulcères gastro-intestinaux • Présence de malformation artério-veineuse cérébrale sur IRM de moins de 5 ans • Patient nécessitant un traitement anticoagulant à dose complète (par exemple antagoniste de la vitamine K ou héparine, dabigatran) ou un traitement antiplaquettaire à forte dose • Patient atteint d’une coronaropathie connue ou avec des antécédents récents (moins d’un an) d’infarctus du myocarde • Prédisposition connue aux thromboses ou évènements thrombotiques (y compris accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire) dans les 12 mois précédant l’inclusion • Patient présentant un ECG avec QT long (ECH de moins de 3 mois) • Hypersensibilité au nintedanib, arachide ou soja ou à l’un des excipients • Patient qui a complété ses d’épistaxis de façon incomplète dans les 8 semaines précédant l’inclusion • Patient qui a reçu du bevacizumab par voie IV dans les 6 mois précédant l’inclusion • Patient qui a eu une chirurgie (y compris ORL) dans les 12 semaines précédant l’inclusion • Patient qui présente une plaie non cicatrisée • Chirurgie planifiée dans les 3 prochains mois, y compris transplantation hépatique, chirurgie abdominale ou intestinale
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of participants reporting a response at the end of the treatment. A response is defined by a reduction of at least 50% on epistaxis monthly mean duration during the last 8 weeks of treatment (day 29 to day 84 included) as compared to the 8 weeks before treatment (day -55 to day 0 included). Monthly mean duration is defined as total duration recorded X (28/number of day available for the reporting period). |
Proportion de patient ayant présenté une réponse à la fin du traitement. Une réponse est définie comme une réduction d’au moins 50% de la durée moyenne mensuelle des épistaxis au cours des 8 dernières semaines de traitement par rapport aux 8 semaines précédant le traitement.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.All adverse events and severe adverse events observed during the study will be collected. 2.Epistaxis will be assessed through Proportion of patients reporting a response at the end of follow-up. A response is defined by a reduction of at least 50% on epistaxis monthly mean duration during the last 8 weeks of follow-up (day 113 to day 168 included) as compared to the 8 weeks before treatment (day-55 to day 0 included). Assessment by epistaxis grids filled in by patients (collected at each visit or filled in online). Nosebleeds monthly mean duration (continuous variable) will be computed during the 8 weeks before treatment (day -55 to day 0 included), during the last 8 weeks of the treatment period (day 29 to day 84 included) and during the last 8 weeks of the follow-up period (day 113 to day 168 included). Differences from baseline will be assessed. Assessment by epistaxis grids filled in by patients (collected at each visit or completed online). Nosebleeds monthly mean duration (continuous variable) will be computed all over the study period using 4 weeks periods. Assessment by epistaxis grids completed by patients (collected at each visit or filled in online). Nosebleeds frequency (considered as continuous variable) will be computed during the 8 weeks before treatment (day -55 to day 0 included), during the last 8 weeks of the treatment period (day 29 to day 84 included) and during the last 8 weeks of the follow-up (day 113 to day 168 included). Differences from baseline will be assessed. Assessment by epistaxis grids filled in by patients (collected at each visit or completed online). Epistaxis score = ESS (continuous variable) will be calculated from questionnaire filled by patients at inclusion visit, at the end of the treatment period and at the end of the follow-up. 3.Other clinical criteria : Quality of life = SF36 score based on questionnaire filled in by patients at inclusion visit (baseline), at the end of the treatment and end of the follow up will be calculated. Number of red blood cell transfusions (discrete variable) is collected for 8 weeks before treatment (day -55 to day 0 included), during the last 8 weeks of the treatment period (day 29 to day 84 included) and during the last 8 weeks of the follow-up period (day 113 to day 168 included). Number of iron infusions (discrete variable) is collected for 8 weeks before treatment (day -55 to day 0 included), during the last 8 weeks of the treatment period (day 29 to day 84 included) and during the last 8 weeks of the follow-up period (day 113 to day 168 included). 4. Biological criteria: Hemoglobin level (continuous variable) will be measured at inclusion, at the end of the treatment visit and at the end of follow-up visit. Ferritin level (continuous variable) will be measured at inclusion visit, at the end of the treatment visit and at the end of follow-up visit.
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1. Tous les évènements indésirables et évènements indésirables graves observés pendant l’étude seront recueillis. 2. Evaluation des épistaxis sur: Proportion de patients présentant une réponse à la fin du suivi. Une réponse est définie par une réduction d’au moins 50% de la durée moyenne mensuelle des épistaxis au cours des 8 dernières semaines de suivi par rapport aux 8 semaines précédant le traitement. Evaluation à partir des grilles d’épistaxis complétées par les patients (recueillies à chaque visite ou renseignées en ligne). La durée moyenne mensuelle des saignements de nez (variable continue) : sera calculée pour les 8 semaines avant traitement, pour les 8 dernières semaines de traitement et pour les 8 dernières semaines de suivi après le traitement. Evaluation à partir des grilles d’épistaxis complétées par les patients (recueillies à chaque visite ou renseignées en ligne). La durée moyenne mensuelle des saignements de nez (variable continue) sera calculée tout au long de l’étude sur des périodes de 4 semaines. Evaluation à partir des grilles d’épistaxis complétées par les patients (recueillies à chaque visite ou renseignée en ligne). La fréquence des saignements de nez (considéré comme une variable continue): sera calculée pour les 8 semaines avant traitement, les 8 dernières semaines de la période de traitement et les 8 dernières semaines de suivi après le traitement. Evaluation à partir des grilles d’épistaxis complétées par les patients (recueillies à chaque visite ou renseignée en ligne). Le score d’épistaxis = ESS (variable continue) : sera calculée à partir du questionnaire rempli par les patients avant le traitement, à la fin de la période de traitement et à la fin du suivi. 3. Autres paramètres cliniques : Qualité de vie = le score SF36 basé sur le questionnaire rempli par les patients sera calculé avant le traitement, à la fin du traitement et à la fin du suivi. Le nombre de transfusions de culots de globules rouges (variable discrète) sera recueilli pour les 8 semaines avant traitement, pendant les 8 dernières semaines de traitement, et pendant les 8 dernières semaines de suivi. Le nombre de perfusions de fer (variable discrète) sera recueilli pour les 8 semaines avant traitement, pendant les 8 dernières semaines de traitement, et pendant les 8 dernières semaines de suivi.
4. Critères biologiques : Le taux d’hémoglobine (variable continue) sera dosé à l’inclusion, à la fin de la période de traitement et à la fin du suivi. Le taux de Ferritine (variable continue) sera dosé à l’inclusion, à la fin de la période de traitement et à la fin du suivi.
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day 0 , Day 14, Day 28, Day 56, D84, Day 168 |
J0, J14, J28, J56, J84, J168 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 30 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |