| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| non-small cell lung cancer |
| carcinoma polmonare non a piccole cellule |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| lung cancer |
| carcinoma polmonare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of capmatinib plus pembrolizumab in comparison to pembrolizumab alone |
| Valutare l’efficacia di capmatinib in associazione a pembrolizumab in confronto a pembrolizumab in monoterapia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the anti-tumor activity of capmatinib plus pembrolizumab in comparison to pembrolizumab alone
- To characterize the safety profile of capmatinib plus pembrolizumab and pembrolizumab alone
- To characterize the pharmacokinetics of capmatinib and pembrolizumab
- To evaluate the prevalence and incidence of immunogenicity of pembrolizumab |
- Valutare l’attività antitumorale di capmatinib in associazione a pembrolizumab in confronto a pembrolizumab in monoterapia
- Valutare il profilo di sicurezza d’impiego di capmatinib in associazione a pembrolizumab e di pembrolizumab in monoterapia
- Valutare la farmacocinetica di capmatinib e pembrolizumab
- Valutare la prevalenza e l’incidenza dell’immunogenicità di pembrolizumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically confirmed and documented locally advanced stage III (not candidates for surgical resection or definitive chemo-radiation) or stage IV (metastatic) NSCLC (per AJCC/IASLC v.8) for treatment in the first-line setting
- Treatment with chemotherapy and/or radiation as part of neoadjuvant/adjuvant therapy (other than immunotherapies) is allowed as long as therapy was completed at least 6 months prior to the diagnosis of advanced or metastatic disease.
- Histologically or cytologically confirmed diagnosis of NSCLC that is both EGFR wild type status and ALK- negative rearrangement status:
- Patients with NSCLC of pure squamous cell histology can enter screening without EGFR mutation or ALK rearrangement testing or result; however, patients with pure squamous cell histology who are known to have EGFR mutations in exons 19 or 21 or ALK rearrangements will be excluded.
- Have an archival tumor sample or newly obtained tumor biopsy with high PD-L1 expression (TPS= 50%) determined by IHC using FDA approved PD-L1 IHC 22C3 PharmDx assay at a local laboratory or at a Novartis designated central laboratory.
- The archival samples must be most recently available FFPE block or cut tissue sections from the block. Tissue sections must NOT be older than 5 months from the time of sectioning. Archival samples obtained prior to any systemic anti-neoplastic therapy (such as adjuvant therapy) will NOT be acceptable.
- If local laboratory testing of PD-L1 as described above is not available, a newly obtained tumor biopsy or an archival tumor sample is required to confirm the eligibility.
- ECOG performance status = 1
- Have at least 1 measurable lesion by RECIST 1.1; a previously irradiated lesion may only be counted as a target lesion if there is clear sign of progression since the irradiation |
- NSCLC con conferma istologica e stadio III localmente avanzato documentato (non candidabile all’intervento chirurgico o alla chemioradiazione definitiva) o stadio IV (metastatico) (secondo AJCC/IASLC v.8) per il trattamento della malattia in prima linea.
- E’ consentito il trattamento con la chemioterapia e/o la radioterapia come parte della terapia neoadiuvante/adiuvante (diversa dall’immunoterapia), se la terapia è stata completata almeno 6 mesi prima della diagnosi di malattia in stadio avanzato o metastatica.
- Diagnosi confermata dall’istologia o dalla citologia di NSCLC sia EGFR wild-type che con riarrangiamento ALK-negativo:
- I soggetti con NSCLC con istologia a cellule squamose pura possono entrare nello screening senza valutazione o risultato per la presenza di mutazione di EGFR o riarrangiamento di ALK; tuttavia, i pazienti con istologia a cellule squamose pura noti per avere mutazioni sensibilizzanti EGFR (quali, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, mutazione identificate negli esoni 19, 20 o 21) o riarrangiamenti di ALK saranno esclusi.
- Presenza di un campione tumorale d’archivio o di una biopsia tumorale recentemente eseguita con espressione elevata di PD-L1 (TPS = 50%), determinata dall’immunoistochimica, utilizzando il saggio “PD-L1 IHC 22C3 PharmDx” approvato dalla FDA, eseguita presso il laboratorio locale o presso un laboratorio centralizzato designato da Novartis.
- I campioni di tumore d’archivio devono essere rappresentati dal blocco FFPE disponibile più recente o sezioni di tessuto del blocco. Le sezioni tissutali NON devono avere più di 5 mesi dal momento della sezione. I campioni d’archivio ottenuti prima di qualsiasi terapia sistemica antitumorale (come ad esempio la terapia adiuvante) NON saranno accettabili.
- Se la valutazione presso un laboratorio locale di PD-L1 come descritto sopra non fosse disponibile, è richiesta una biopsia tumorale eseguita recentemente o un campione di tumore d’archivio per confermare l’eleggibilità.
- Punteggio dell’ECOG performance status = 1.
- Presenza di almeno 1 lesione misurabile mediante RECIST 1.1; una lesione precedentemente irradiata potrà essere calcolata come una lesione target solo se vi fosse un chiaro segno di progressione dal momento dell’irradiazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with a MET inhibitor or HGF-targeting therapy
2. Prior immunotherapy (e.g. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti- CTLA-4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting Tcell co-stimulation or immune checkpoint pathways).
3. Have known hypersensitivity to any of the excipients of capmatinib (crospovidone, mannitol, microcrystalline cellulose, povidone, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, and various coating premixes).
4. History of severe hypersensitivity reactions to other monoclonal antibodies, which in the opinion of the investigator may pose an increased risk of serious infusion reaction.
5. Have untreated symptomatic central nervous system (CNS) metastases. Subjects are eligible if CNS metastases have been adequately treated with radiotherapy or surgery and remained stable for >2 weeks after treatment. The subjects must have been off steroids 7 days prior to study treatment
6. Presence or history of a malignant disease, other than NSCLC, that has been diagnosed and/or required therapy within the past 3 years. Exceptions to this exclusion include the following: completely resected basal cell and squamous cell skin cancers, and completely resected carcinoma in situ of any type.
7. Presence or history of interstitial lung disease or interstitial pneumonitis, including clinically significant radiation pneumonitis (i.e. affecting activities of daily living or requiring therapeutic intervention).
8. Clinically significant, uncontrolled heart diseases.
9. Prior palliative radiotherapy for bone lesions = 2 weeks prior to starting study treatment.
10. Major surgery (e.g., intra-thoracic, intra-abdominal or intra-pelvic) within 4 weeks prior (2 weeks for resection of brain metastases) to starting study treatment or who have not recovered from side effects of such procedure. Video-assisted thoracic surgery (VATS) and mediastinoscopy are not counted as major surgery and subjects can be enrolled in the study = 1 week after the procedure.
11. Impairment of GI function or GI disease that may significantly alter the absorption of capmatinib (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, or malabsorption syndrome).
12. Concomitant medication(s) with a "Known Risk of Torsades de Point" per www.qtdrugs.org that cannot be discontinued or replaced by safe alternative medication.
13. Receiving treatment with strong inducers of CYP3A4 that cannot be discontinued at least 1 week prior to the start of treatment with capmatinib and for the duration of the study.
14. Systemic chronic steroid therapy (>10 mg/day prednisone or equivalent) or any immunosuppressive therapy 7 days prior to planned date of first dose of study treatment. Topical, inhaled, nasal and ophthalmic steroids, mineralocorticoids (e.g., fludrocortisone) for patients with orthostatic hypotension, and low-dose supplemental corticosteroids for adrenocortical insufficiency are allowed.
15. Participation in a prior investigational study (drug or device) within 30 days prior to first dose of study treatment or within 5-half lives of the investigational product, whichever is longer, or those who are expected to receive any other investigational drug or device during the conduct of the study. |
1. Trattamento precedente con inibitore di MET o terapia HGF-targeting.
2. Immunoterapia precedente (per esempio anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco con target specifico sulla co-stimolazione dei linfociti T o sulle vie del checkpoint immunitario).
3. Presenza di ipersensibilità nota a qualsiasi degli eccipienti di INC280 (crospovidone, mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone, lauril-solfato di sodio, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale e diverse premiscele del rivestimento).
4. Anamnesi positiva per reazioni da ipersensibilità gravi ad altri anticorpi monoclonali, che secondo l’opinione dello sperimentatore possano provocare un aumento del rischio di una reazione da infusione seria.
5. Presenza di metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate. I soggetti sono eleggibili se le metastasi del SNC sono state adeguatamente trattate con radioterapia o intervento chirurgico e sono rimaste stabili per > 2 settimane dopo il trattamento. I soggetti non devono aver assunto corticosteroidi nei 7 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio.
6. Evidenza attuale o pregressa di patologia neoplastica diversa dal NSCLC che è stata diagnosticata e/o che ha richiesto terapia entro gli ultimi 3 anni. Eccezioni a questa esclusione comprendono i seguenti: carcinomi cutanei a cellule basali e a cellule squamose completamente escissi, e carcinoma in situ di qualsiasi tipo completamento escisso.
7. Evidenza attuale o pregressa di malattia interstiziale polmonare o polmonite interstiziale, compresa la polmonite da radiazioni clinicamente rilevante (ossia che compromette le attività della vita quotidiana o richiede intervento terapeutico).
8. Cardiopatie non controllate, clinicamente rilevanti
9. Radioterapia palliativa precedente per lesioni ossee = 2 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio.
10. Intervento chirurgico maggiore (a es. toracico, addominale, pelvico) entro 4 settimane prima (2 settimane per la resezione delle metastasi cerebrali) dell’inizio del trattamento in studio o che non hanno presentato guarigione degli effetti collaterali di tale procedura. La chirurgia toracica video assistita (VATS) e la mediastinoscopia non sono considerate intervento chirurgico maggiore e i pazienti possono essere arruolati nello studio > 1 settimana dopo la procedura.
11. Compromissione della funzionalità gastrointestinale o patologie gastrointestinali che possono alterare significativamente l’assorbimento di INC280 (ad es. colite ulcerosa, nausea non controllata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento).
12. Terapia/e concomitante/i con un farmaco “noto per determinare torsione di punta” in base a www.qtdrugs.org che non può/possono essere sospesa/e o sostituita/e da un farmaco alternativo sicuro.
13. Trattamento in corso con forti induttori del CYP3A4 che non può essere sospeso almeno 1 settimana prima dell’inizio del trattamento con capmatinib e per l’intera durata dello studio.
14. Terapia cronica con corticosteroidi sistemici (> 10 mg/die di prednisone o equivalente) o qualsiasi terapia immunosoppressiva 7 giorni prima della data programmata di somministrazione della prima dose del trattamento in studio. Sono consentiti i corticosteroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici, i mineralcorticosteroidi (per esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e una dose bassa integrativa di corticosteroidi per insufficienza surrenalica.
15. Partecipazione a uno studio clinico precedente (con un farmaco o un dispositivo) entro 30 giorni prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, considerando il periodo più lungo, oppure pazienti che si prevede debbano ricevere qualsiasi altro farmaco sperimentale o dispositivo sperimentale durante la conduzione dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) based on local investigator assessment as per RECIST 1.1. |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS), basata sulla valutazione locale dello sperimentatore, secondo RECIST 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At primary analysis (once 50 subjects have experienced a PFS event) and at final analysis after completion of the study |
| All'analisi primaria (una volta che 50 soggetti hanno avuto un evento PFS) e all'analisi finale dopo il termine dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), time-to response (TTR) and duration of response (DOR) based on local investigator assessment as per RECIST 1.1 and overall survival (OS)
- Incidence and severity of AEs and SAEs, AEs leading to dose interruption, dose reduction and dose discontinuation
- Pharmacokinetic parameters and concentration
- Antidrug antibodies (ADA) prevalence at baseline and ADA incidence on treatment of pembrolizumab |
-Tasso di risposta globale (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR), tempo alla risposta (TTR), durata della risposta (DOR) basata sulla valutazione locale dello sperimentatore, secondo RECIST 1.1, e sopravvivenza globale (OS)
- Incidenza e la gravità degli eventi avversi e degli eventi avversi seri, degli eventi avversi che richiedono l’interruzione della dose, la riduzione della dose e la sospensione della dose.
- Parametri farmacocinetici e concentrazione.
- Prevalenza degli anticorpi antifarmaco (ADA) al basale e l’incidenza di ADA durante il trattamento con pembrolizumab. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At primary analysis (once 50 subjects have experienced a PFS event) and at final analysis after completion of the study |
| All'analisi primaria (una volta che 50 soggetti hanno avuto un evento PFS) e all'analisi finale dopo il termine dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| India |
| Japan |
| Malaysia |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as 30 months after the last subject's date of randomization or when all enrolled subjects have died, withdrawn consent or been lost to follow up, whichever occurs earlier. The disease and survival follow-up evaluations might not be completed if Novartis decides to stop enrollment prematurely. |
| La fine dello studio è definita come 30 mesi dopo la data di randomizzazione dell'ultimo paziente o quando tutti i soggetti arruolati sono deceduti, hanno revocato il consenso o sono stati persi nel follow-up, a seconda di quale evento si verifichi prima. Le valutazioni di follow-up della malattia e della sopravvivenza potrebbero non essere completate se Novartis decide di interrompere anticipatamente l'arruolamento. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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