| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly Diagnosed Neovascular Age-Related Macular Degeneration |
| Újonnan diagnosztizált időskori, neovaszkuláris makula-degeneráció |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Newly Diagnosed Neovascular Age-Related Macular Degeneration |
| Újonnan diagnosztizált időskori, neovaszkuláris makula-degeneráció |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10075568 |
| E.1.2 | Term | Wet age-related macular degeneration |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004853 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the potential therapeutic effects of a 36-week, b.i.d. oral dosing regimen of AKST4290, with loading doses of IAI, by assessing the improvement in best-corrected visual acuity (BCVA) using the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) method. |
| A vizsgálat elsődleges célkitűzése annak értékelése, hogy az AKST4290 milyen potenciális terápiás hatásokkal rendelkezik, ha azt 36 héten keresztül, napi kétszeri, szájon át történő adagolási rend szerint alkalmazzák, kezdő IAI telítődózisok mellett, olyan módon, hogy értékelik, milyen javulást érnek el a vizsgálati alanyok a legjobb korrigált látásélesség (best corrected visual acuity, BCVA) vonatkozásában, aminek méréséhez a diabéteszes retinopátia korai kezelése vizsgálati (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) módszert alkalmazzák. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives include the time to PRN injection (Arms 1 and 2 only), mean number of injections, proportion of subjects with a mean change in BCVA letter score of ≥ 15 letters, mean change in central subfield thickness (CST), and overall safety. |
| A másodlagos célkitűzések között szerepel a PRN injekcióig eltelt idő (csak az 1. és 2. kar esetében), az alkalmazott injekciók átlagos száma, azon vizsgálati alanyok hányada, akiknél a BCVA betűpontszám átlagosan ≥ 15 betűt változott, a centrális almező vastagságának (central subfield thickness, CST) átlagos változása és az átfogó biztonságosság. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women with newly diagnosed active CNV secondary to AMD, diagnosed by a retinal specialist with all the following characteristics and ophthalmic inclusion criteria applied to the study eye, as assessed by a central reader.
a. Has been examined by a retinal specialist and found to be eligible to receive IAI in the study eye.
b. No prior treatment for nAMD in the study eye.
c. Study eye has not undergone pars plana vitrectomy or glaucoma filtering surgery.
d. No previous participation in any studies of investigational drugs within 1 month preceding screening (Visit 1).
e. CST thickness ≥ 250 microns on SD-OCT (exclusive of subretinal pigment epithelial fluid, inclusive of SRF).
f. Presence of SRF and/or IRF on SD-OCT.
g. Total lesion size not greater than 12 disc areas on FA.
h. If present, subretinal hemorrhage must comprise < 50% of the total lesion area on FA.
i. No subfoveal fibrosis or atrophy on FA.
j. Active CNV membranes with subfoveal leakage or juxtafoveal leakage too close for laser photocoagulation.
2. BCVA in the study eye between 70 and 24 letters inclusive at screening (Visit 1).
3. Subjects 50 years of age or older at screening (Visit 1).
4. Body mass index (BMI) between 18 and ≤ 40 at screening (Visit 1).
5. Signed informed consent consistent with ICH-GCP guidelines and local legislation prior to participation in the trial, which includes medication washout and restrictions.
|
1. Időskori makuladegeneráció (AMD) következtében kialakult, retinaspecialista által újonnan diagnosztizált, aktív CNV-ben szenvedő nők és férfiak, az összes alábbi jellemzővel és szemészeti bevonási kritériummal a vizsgálatban érintett szem vonatkozásában, amit egy központi leletező értékel.
a. Retinaspecialista megvizsgálta és alkalmasnak találta arra, hogy nála IAI-t alkalmazzanak a vizsgálatban érintett szemben.
b. Korábban nem történt kezelés az nAMD-vel kapcsolatban a vizsgálatban érintett szemen.
c. A vizsgálatban érintett szemen nem hajtottak végre pars plana vitrectomiát vagy glaucoma filtrációs műtétet.
d. A szűrést (1. vizit) megelőző 1 hónapban nem történt részvétel valamilyen vizsgálati készítménnyel folytatott semmilyen más vizsgálatban.
e. Az SD-OCT-vel mért CST vastagság ≥ 250 mikron (a szubretinális pigment epitheliális folyadék nem, míg a szubretinális folyadék [SRF] beleszámít).
f. SRF és/vagy IRF jelenléte az SD-OCT-n
g. FA-val a lézió összmérete nem nagyobb mint 12 papillaterület.
h. Ha jelen van szubretinális vérzés, akkor annak FA-val a lézió összterületének <50%-át kell adnia.
i. FA-val nem mutatható ki szubfoveális fibrózis vagy atrófia.
j. Szubfoveális vagy a lézeres fotokoaguláció szempontjából túl közeli, juxtafoveaális szivárgás mellett észlelhető aktív CNV membránok.
2. A vizsgálatban érintett szem BCVA-jának 70 és 24 betű között (zárt intervallum) kell lennie a szűréskor (1. vizit).
3. A szűrés (1. vizit) alkalmával legalább 50 éves életkor.
4. A szűrés (1. vizit) alkalmával a testtömegindex (TTI) 18 és ≤ 40 közé esik.
5. Még a vizsgálatban való részvétel megkezdése előtt alá kell írni az ICH-GCP irányelveknek és a helyi törvényi előírásoknak megfelelő beleegyező nyilatkozatot, amelynek része a gyógyszer kimosódására és a korlátozásokra vonatkozó rész is.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous participation in any studies of investigational drugs within 1 month preceding screening.
2. Any form of macular degeneration that is not age-related.
3. Additional disease in the study eye that could compromise BCVA.
4. Presence of RPE tears or rips in the study eye.
5. Anterior segment and vitreous abnormalities in the study eye that would preclude adequate visualization with fundus photography/FA or SD-OCT.
6. Intraocular surgery in the study eye within 3 months prior to screening.
7. Aphakia or total absence of the posterior capsule (yttrium aluminum garnet [YAG] laser capsulotomy permitted in an eye with a posterior chamber intraocular lens if performed a minimum of 1 month prior to enrollment) in the study eye.
8. Known allergy to fluorescein sodium.
9. Women of childbearing potential (WOCBP).
10. Current or planned use of medications known to be toxic to the retina, lens, or optic nerve.
11. Medical history or condition:
a. Uncontrolled diabetes mellitus, with hemoglobin A1c (HbA1c) > 8%.
b. Myocardial infarction or stroke within 12 months of screening.
c. Active bleeding disorder.
d. Major surgery within 1 month of screening or planned within the study period.
e. Current, active liver disease: > 3-fold elevation of liver enzymes over upper limit of normal [ULN].
f. Uncontrolled high blood pressure.
g. Positive test result for hepatitis B virus, hepatitis C virus, human immunodeficiency virus, or tuberculosis (by QuantiFERON testing) at screening.
12. Prior treatment within 4 weeks or planned use of potent cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5) or P glycoprotein (P-gp) inhibitors or inducers during the study.
13. Planned concomitant use of CYP3A4/5 and/or P-gp sensitive substrates that have a narrow therapeutic index.
14. Planned concomitant use of CYP3A4/5 sensitive substrates, such as fentanyl.
15. Planned concomitant use of drugs with a narrow therapeutic window that are metabolized predominantly by CYP2C8, or are CYP2C8 sensitive substrates .
16. Planned concomitant use of Organic Anion Transporter 1 (OAT1) and OAT3 sensitive substrates.
17. Subjects with renal impairment AND with current or planned concomitant use of organic cation transporter 2 (OCT2) substrates with a narrow therapeutic index or OCT2 inhibitors.
18. Subjects with renal impairment eGFR < 45 mL/min/1.73m2 who are NOT on metformin.
19. Use of any nonselective monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) (MAOI-Bs are acceptable).
20. Use of systemic corticosteroids (> 10 mg prednisone or equivalent/day) within 14 days of first dose of study agent or known diseases which could require the use of systemic corticosteroids within the study period.
21. Use of intravitreal or implanted corticosteroids:
a. Dexamethasone or triamcinolone within 6 months prior to screening.
b. Fluocinolone within 48 months prior to screening.
22. Subjects with clinically relevant, abnormal screening hematology, blood chemistry, or urinalysis, if the abnormality defines a significant disease as defined in other exclusion criteria. Laboratory testing may be repeated once during the screening phase.
23. Significant alcohol or drug abuse within the past 2 years.
24. Based on electrocardiogram (ECG) reading, subjects with a risk of QT prolongation including:
a. A baseline prolongation of QTc with confirmation on a repeat ECG.
b. A history of additional risk factors for Torsades de pointes arrhythmia.
c. The use of concomitant medications known to prolong the QT/QTc interval.
25. Significant disease or other medical conditions, as determined by medical history, examination, and clinical investigations at screening, that may, in the opinion of the investigator, result in the any of the following:
a. Put the subject at risk because of participation in the study.
b. Influence the results of the study.
c. Cause concern regarding the patient’s ability to participate in the study.
26. Patients with malignancy for which the patient has undergone resection, radiation or chemotherapy within past 5 years. Patients with treated basal cell carcinoma or fully cured squamous cell carcinoma are allowed.
|
1. A szűrővizitet megelőző 1 hónapban vizsgálati készítménnyel folytatott valamilyen más vizsgálatban való részvétel.
2. A makuladegeneráció bármely olyan formája, amely nem életkorfüggő.
3. Bármilyen olyan további szembetegség a vizsgálatban érintett szemen, ami ronthatja a BCVA-t.
4. A vizsgálatban érintett szemben lévő RPE szakadások vagy repedések.
5. Az elülső szegmentumot vagy az üvegtestet érintő rendellenességek a vizsgálatban érintett szemen, amelyek eleve kizárják a fundus fotográfiával/FA-val vagy SD-OCT-vel történő képalkotást.
6. A szűrést megelőző 3 hónapban végzett intraokuláris műtéti beavatkozás a vizsgálatban érintett szemen.
7. Szemlencsehiány (aphakia) vagy a hátsó lencsetok teljes hiánya (az ittrium-alumínium-gránát [YAG] lézeres capsulotomia megengedett az egyik szemen hátsócsarnok, intraokuláris lencse beültetésével, de ezt a bevonást megelőzően legalább 1 hónappal kell elvégezni,) a vizsgálatban részt vevő szemen.
8. Ismert allergia a fluoreszcein-nátriumra.
9. Fogamzóképes nők.
10. A retinára, szemlencsére vagy a látóidegre ismerten toxikus gyógyszerek aktuális vagy tervezett használata.
11. Kórtörténetben szereplő vagy aktuális betegség:
a. Nem kontrollált diabetes mellitus, amelyben a hemoglobin A1c (HbA1c) > 8%
b. A szűrést megelőző 12 hónapban myocardialis infarctus vagy stroke.
c. Aktív vérzéses rendellenesség,
d. A szűrést megelőző 1 hónapban végzett, vagy a vizsgálat ideje alatt tervezett jelentős sebészeti beavatkozás
e. Aktuálisan fennálló, aktív májbetegség: > 3-szorosan emelkedett májenzimszint a normáltartomány felső határához viszonyítva [upper limit of normal, ULN].
f. Nem kontrollált magas vérnyomás.
g. A szűrés alkalmával pozitív teszteredmény az alábbiakra: hepatitis B vírus, hepatitis C vírus, humán immundeficiencia vírus vagy tuberkulózis (QuantiFERON próba).
12. A vizsgálatot megelőző 4 hétben alkalmazott vagy a vizsgálat során egyidejűleg alkalmazni tervezett erős citokróm P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vagy P glikoprotein (P-gp) gátló vagy induktor.
13. Szűk terápiás indexű CYP3A4/5 és/vagy P-gp érzékeny szubsztrátok tervezett egyidejű alkalmazása.
14. CYP3A4/5 érzékeny szubsztrátok mint például fentanil tervezett egyidejű alkalmazása.
15. Szűk terápiás ablakkal rendelkező olyan gyógyszerek tervezett egyidejű alkalmazása, amelyeket elsősorban a CYP2C8 metabolizál, vagy CYP2C8 érzékeny szubsztrátok.
16. Organikus anion transzporter 1 (OAT1) és OAT3 érzékeny szubsztrátok tervezett egyidejű alkalmazása.
17. Károsodott vesefunkcióval rendelkező vizsgálati alanyok, akik ezenfelül aktuálisan vagy tervezetten egyidejűleg alkalmaznak majd szűk terápiás indexű organikus kation transzporter 2 (OCT2) szubsztrátokat vagy OCT2 gátlókat.
18. Károsodott vesefunkcióval rendelkező olyan betegek, akinél az eGFR < 45 mL/perc/1,73m2 és NEM alkalmaznak metformint.
19. Bármilyen nem szelektív monoamin-oxidáz gátló (MAOI-k) alkalmazása (MAOI-B-k elfogadhatók).
20. Szisztémás kortikoszteroidok (>10 mg prednizon vagy ezzel egyenértékű/nap) alkalmazása a vizsgálati készítmény első adagjának beadásához viszonyított 14 napon belül, vagy olyan ismert betegségek, amelyek esetében szükségessé válhat szisztémás szteroidok alkalmazása a vizsgálat ideje alatt.
21. Intravitreális vagy implantált kortikoszteroidok alkalmazása:
a. Dexametazon vagy triamcinolon alkalmazása a szűrést megelőző 6 hónapban.
b. Flucinolon alkalmazása a szűrést megelőző 48 hónapban.
22. Azon vizsgálati alanyok, akinél klinikailag releváns rendellenes szűrési eredmények születnek a hematológiai, vérkémiai vagy vizeletvizsgálat során, és ha ezek a rendellenességek súlyos betegségnek felelnek meg az egyéb kizárási kritériumokban meghatározottak értelmében. A szűrési fázisban a laboratóriumi vizsgálatok egyszer megismételhetők.
23. Jelentős alkohol- vagy gyógyszerabúzus a megelőző 2 évben.
24. Az elektrokardiogram (EKG) görbe alapján a megnyúlt QT idő kockázataival rendelkező betegek, többek között:
a. A QTc jelentős megnyúlása alaphelyzetben, amelyet az ismételten elvégzett EKG megerősít.
b. A Torsade de Pointes típusú ritmuszavar további rizikófaktorai a kórtörténetben.
c. Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek ismerten nyújtják a QT/QTc időt.
25. Jelentős betegség vagy olyan belgyógyászati állapotok a szűréskor rögzített kórtörténet, fizikális vizsgálat és klinikai diagnosztikai eljárások alapján, amelyek a vizsgálóorvos véleménye szerint az alábbiak bármelyikét eredményezhetik:
a. A vizsgálatban való részvétel következményeként a beteg kockázatnak lenne kitéve.
b. A vizsgálat eredményeit befolyásolná.
c. Aggályos lenne, hogy a beteg képes lenne-e a vizsgálatban való részvételre.
26. Olyan rosszindulatú betegségben szenvedő betegek, amely miatt sebészeti beavatkozás, sugár- vagy kemoterápia történt 5 éven belül. A bazálsejtes carcinoma miatt kezelt vagy teljesen gyógyult laphámsejtes carcinomás betegek részvétele megengedett
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Mean change from baseline in BCVA per the ETDRS testing method. |
| A BCVA kiinduláshoz viszonyított átlagos változása az ETDRS vizsgálómódszer szerint. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time to PRN injection (Arms 1 and 2 only).
• Mean number of injections.
• Proportion of subjects with BCVA change of ≥ 15 letters.
• Mean change in CST compared with control.
• Safety as assessed by incidence and intensity of adverse events.
|
• A PRN injekcióig eltelt idő (csak az 1. és 2. karok esetében).
• Az alkalmazott injekciók átlagos száma.
• Azon vizsgálati alanyok hányada, akiknél a BCVA változása ≥ 15 betű.
• A CST átlagos változása a kontrollhoz viszonyítva.
• Biztonságosság, amelyet a nemkívánatos események (AE-k) előfordulási gyakorisága és intenzitása szerint értékelnek.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Dózistartomány- kereső vizsgálat két különböző dózisú vizsgálati szerrel |
| Dose Ranging Study with two different dosage of IMP |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Az utolsó beteg utolsó vizitje |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 24 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 24 |
Print
