E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Achondroplasia (ACH) in prepubertal children |
Acondroplasia (ACH) em crianças pré-púberes |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Achondroplasia (skeletal growth disorder) in children |
Acondroplasia (distúrbio do crescimento esquelético) em crianças |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 25.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000452 |
E.1.2 | Term | Achondroplasia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
In prepubertal children with achondroplasia (ACH) at 52 weeks, ¿ To determine the safety of once weekly subcutaneous (SC) doses of TransCon CNP ¿ To evaluate the effect of once weekly SC doses of TransCon CNP on annualized height velocity (AHV) |
Em crianças pré-púberes com acondroplasia ao 52 semanas ¿ Determinar a segurança das doses subcutâneas (SC) de TransCon CNP administradas uma vez por semana ¿ Avaliar o efeito das doses SC de TransCon CNP administradas uma vez por semana na velocidade de altura anualizada (VAA) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿ To evaluate the effect of once weekly SC doses of TransCon CNP on body proportionality (upper to lower body segment ratio) in prepubertal children with ACH at 52 weeks ¿ To evaluate the pharmacokinetic (PK) properties of once weekly SC doses of TransCon CNP ¿ To assess the potential immunogenic response to once weekly SC doses of TransCon CNP |
¿ Avaliar o efeito das doses SC de TransCon CNP administradas uma vez por semana na proporcionalidade corporal (razão de segmento corporal superior a inferior) em crianças pré-púberes com acondroplasia aos 52 semanas ¿ Avaliar as propriedades farmacocinéticas (PK) das doses SC de TransCon CNP administradas uma vez por semana ¿ Avaliar a potencial resposta imunogénica às doses SC de TransCon CNPadministradas uma vez por semana |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Clinical diagnosis of ACH with genetic confirmation 2. Age between 2 to 10 years old (inclusive) at Screening Visit 3. Prepubertal (Stage 1 breasts for girls or testicular volume < 4ml for boys) at Screening Visit 4. Able to stand without assistance 5. Caregiver willing and able to administer subcutaneous injections of study drug 6. Written, signed informed consent of the parent(s) or legal guardian(s) of the participant and written assent of the participant as required by the institutional review board/human research ethics committee/independent ethics committee (IRB/HREC/IEC). |
1. Diagnóstico clínico de acondroplasia com confirmação genética 2. Idade entre 2 a 10 anos (inclusive) na Visita de Triagem 3. Pré-púbere (seios em Fase 1 para as raparigas ou volume testicular < 4 ml para os rapazes) na Visita de Triagem 4. Capacidade de se levantar sem ajuda 5. Cuidador disposto e capacitado para administrar injeções subcutâneasdo medicamento em estudo 6.Consentimento informado por escrito e assinado pelo(s) progenitor(es) ou representante(s) legal(is) do participante e assentimento por escrito do participante,conforme exigido pela comissão de revisão institucional/comissão de éticapara investigação em humanos/comissão de ética independente (CRI/CEIH/CEI)
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Clinically significant findings at Screening that: ¿are expected to require surgical intervention during participation in the trial or ¿are musculoskeletal in nature, such as Salter-Harris fractures and severe hip pain or ¿otherwise are considered by investigator or Medical Monitor to make a participant unfit to receive study drug or undergo trial related procedures 2.Have received treatment (>3 months) of human growth hormone (hGH) or other medications known to affect stature or body proportionality at any time 3.Have received any dose of medications intended to affect stature or body proportionality within the previous 6 months of Screening Visit 4.Have received any study drug or device intended to affect stature or body proportionality at any time 5.History or presence of injury or disease of the growth plate(s), other than ACH, that affects growth potential of long bones 6.History of any bone-related surgery that affects growth potential of long bones, such as orthopedic reconstructive urgery and osteotomy (Limb-lengthening with full recovery is allowed with a minimum of 12 months of bone healing. Foramen magnum decompression and laminectomy with full recovery are allowed with minimum of 6 months of bone healing. History of 8 plate epiphysiodesis is allowed, but the plates must have been removed prior to Screening with minimum 4 weeks of healing). 7.Have a form of skeletal dysplasia other than ACH or known medical conditions that result in short stature or abnormal growth. 8.History or presence of malignant disease, other than basal cell epithelioma/carcinoma or completely resected squamous skin cancer with no recurrence for 12 months per medical records 9.History or presence of the following: ¿Chronic anemia (resolved iron deficiency anemia is allowed) ¿Significant cardiovascular disease per the judgement of the investigator, such as congenital heart disease (uncomplicated patent ductus arteriosus and atrial or ventricular septal defect with repair are allowed), aortic insufficiency, clinically significant arrhythmias, congestive heart failure with NYHA class II and above, or other conditions that impair regulation of blood pressure or heart rate ¿Condition that impacts hemodynamic stability (such as autonomic dysfunction, orthostatic intolerance) ¿History of chronic renal insufficiency ¿Chronic or recurrent illness that can affect hydration or volume status. This may include conditions associated with decreased nutritional intake or increased volume loss ¿Bone fracture within 6 months prior to Screening Visit (within 2 months for fracture of digits) ¿Any disease or condition that, in the opinion of the investigator, may make the participant unlikely to fully complete the trial, may confound interpretation of trial results, or presents undue risk from receiving study drug 10.Child has significant electrocardiogram abnormalities, including evidence of a previous myocardial infarction, left ventricular hypertrophy, flat T waves (particularly in the inferior leads) or more than minor non-specific ST-T wave changes or: ¿QRS>90 milliseconds (msec) ¿QT interval corrected using Fridericia's formula (QTcF)>440 msec ¿PR interval>170 msec ¿Complete right or left bundle branch block 11.Requires, or anticipated to require, chronic (>4 weeks) or repeated (more than twice per year) treatment with oral corticosteroids during participation in the trial (low and mid-dose inhaled corticosteroids are allowed. High-dose inhaled corticosteroids are not allowed.). See Appendix 4 for definition of high doses of inhaled corticosteroids. 12.Use of medication known to prolong the QT/QTc interval within 7 days or 5 half-lives (whichever is longer) prior to the Screening Visit (see https://crediblemeds.org/ for the list of medications that are known to prolong the QT/QTc interval. Note: Only medications on the Known Risk list are excluded, not those on the Possible or Conditional Risk lists) 13.Ongoing treatment with any medication that affects blood pressure or heart rate 14.Known hypersensitivity to the components of the study drug [trehalose, tris(hydroxymethyl)aminomethane, succinate and PEG] 15.Any other reason that in the opinion of the investigator would prevent the child from complying with the trial requirements or completing the trial
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1. Conclusões clinicamente significativas na Triagem que: podem exigir uma intervenção cirúrgica durante a participação no ensaio, ou sejam denatureza musculoesquelética, como fraturas de Salter-Harris e dor da anca intensa, ou de outra forma, considerados pelo investigador ou Monitor Clínico como impróprios para um participante receber o medicamento em estudo ou ser submetido a procedimentos relacionados com o ensaio 2. Ter recebido tratamento (>3 meses) com hormona de crescimento humano (hGH) ou outros medicamentos destinados a afetar a estatura ou proporcionalidade corporal em qualquer momento 3. Ter recebido qualquer dose de medicamentos destinados a afetar a estatura ou proporcionalidade corporal nos 6 meses anteriores à Visita de Triagem 4. Ter recebido qualquer medicamento ou dispositivo em estudo destinado a afetar a estatura ou proporcionalidade corporal em qualquer momento 5. História ou presença de lesão ou doença da(s) placa(s) de crescimento, que não a acondroplasia, que afete o potencial de crescimento dos ossos longos 6. História de qualquer cirurgia relacionada com os ossos que afete o potencial de crescimento dos ossos longos, como por exemplo, cirurgia reconstrutiva ortopédica e osteotomia (alongamento dos membros com total recuperação é permitido com um mínimo de 12 meses de cicatrização óssea. Descompressão do forame magno e laminectomia com total recuperação são permitidas com um mínimo de 6 meses de cicatrização óssea. São permitidos antecedentes de 8 placas de epifisiodese, mas as placas terão de ter sido removidas antes da triagem,com um mínimo de 4 semanas de cicatrização). 7. Ter uma forma de displasia esqueléticas que não seja acondroplasia ou situações clínicas conhecidas que resultem em estatura baixa ou crescimento anormal dos ossos. 8. História ou presença de doença maligna que não seja carcinoma/epitelioma basocelular ou carcinoma de células escamosas cutâneo completamente ressecado sem qualquer recidiva durante 12 meses, segundo os registos medico 9.História ou presença das seguintes condições:¿Anemia crónica (anemia por deficiência de ferro resolvida é permitido)¿Doença cardiovascular importante, segundo o julgamento do investigador, tal como doença cardíaca congénita (ducto arterioso persistente não complicado e defeito do septo atrial ou ventricular com reparação são permitidos), insuficiência aórtica, arritmias clinicamente significativas, insuficiência cardíaca congestiva de Classe II e superior, de acordo com a classificaçãoda NYHA,ou outras condições que comprometam a regulação da tensão arterial ou do ritmo cardíaco¿Condição com impacto na estabilidade hemodinâmica (tal como disfunção autonómica, intolerância ortostática)¿História de insuficiência renal crónica ¿Doença crónica ou recorrente que pode afetar a hidratação ou o estado do volume.Isto pode incluir condições associadas a uma reduzida ingestão nutricional ou a uma acrescida perda de volume¿Fratura óssea nos 6meses anteriores à Visita de Triagem (dois meses em caso de fratura de dedos)¿Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador, possa tornar o participante incapaz de concluir o ensaio, possa confundir a interpretação dos resultados do ensaio ou constitua um risco indevido para receber o medicamento em estudo 10. A criança tem alterações significativas no eletrocardiograma, incluindo evidências de um enfarte do miocárdio anterior, hipertrofia ventricular esquerda, ondas T planas (especialmente nas derivações inferiores) ou alterações mais do que ligeiras das ondas ST-T não específicas, ou: ¿ QRS >90 milissegundos (msec)¿ intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >440 msec¿ Intervalo PR >170 msec¿ Bloqueio completo do ramo direito ou esquerdo 11.Necessidade, ou esperada necessidade, de tratamento crónico(>4semanas)ou repetido (mais de duas vezes por ano) com corticosteroides orais durante a participação no ensaio (doses baixas e médias de corticosteroides inaladossão permitidas. Doses elevadas de corticosteroides inalados não são permitidas). Ver 0para definição de doses elevadas de corticosteroides inalados. 12. Uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc em 7 dias ou 5 semividas (consoante o que for mais longo) antes da Visita de Triagem (ver https://crediblemeds.org/ para a lista de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc. Nota: Apenas estão excluídos medicamentos da lista de Risco Conhecido e não medicamentos das listas de Risco Possível ou Condicional) 13. Tratamento contínuo com qualquer medicamento que afete a tensãoarterial ou ritmo cardíaco 14. Conhecida hipersensibilidade aos excipientes do medicamento em estudo [trealose, tris(hidroximetil)aminometano, succinato e PEG] 15. Qualquer outra razão que, na opinião do investigador, impediria a criança de cumprir com as exigências do ensaio ou concluí-lo.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety Endpoints The following safety endpoints will be assessed for both blinded Randomised Period and Open-Label Extension Period ¿ Incidence of AEs ¿ All blood chemistry, hematology, lipid panel, and urinalysis parameters ¿ Vital sign measurements and physical examination assessments ¿ 12-lead ECG ¿ Radiographic findings from: - Bone age X-ray - DXA - AP standing lower extremity X-ray - AP and lateral spine X-ray ¿ Incidence of anti-drug antibodies
Efficacy Endpoints ¿ AHV as measured at 52 weeks of weekly TransCon CNP treatment or placebo
Pharmacokinetic Endpoints ¿ Plasma concentration of Total CNP ¿ Plasma concentration of Free CNP ¿ Plasma concentration of mPEG and mPEG-linker |
Endpoints de segurança Os seguintes endpoints de segurança serão avaliados tanto para o Período de Aleatorização em ocultação como para o Período de Extensão Sem Ocultação ¿Incidência de AA¿Todos os parâmetros de bioquímica, hematologia, lipidograma e urinálise¿Medições dos sinais vitais e avaliações do exame físico¿ECG de 12 derivações¿Conclusões radiográficas de: ¿Raio-X da idade óssea¿DXA¿Raio-X AP das extremidades inferiores em pé ¿Raio-X AP e lateral da coluna ¿Incidência de anticorpos antifármac Endpoints de eficácia
VAA como medida às 52semanasde tratamento com TransCon CNP semanalou placebo Endpoints farmacocinéticos ¿ Concentração plasmática de CNP total¿ Concentração plasmática de CNP livre¿ Concentração plasmática de mPEG e do ligando mPEG
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy will be evaluated at 52 weeks but safety and PK will be evaluated at 52 weeks and during the open-label extension period |
A eficácia será avaliada em 52 semanas, mas a segurança e a farmacocinética serão avaliado em 52 semanas e durante o período de extensão de rótulo aberto |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
¿ Change in upper to lower body segment ratio as measured at 52 weeks of weekly TransCon CNP treatment or placebo |
Alteração na razão do segmento corporal superior a inferior como medido às 52semanasde tratamento com TransCon CNP semanalou placebo |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At 52 weeks of weekly TransCon CNP treatment or placebo |
Aos 52 semanas de tratamento com TransCon CNP administrado uma vez por semanaou placebo |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
New Zealand |
United States |
Switzerland |
Austria |
Denmark |
Germany |
Ireland |
Portugal |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |