Clinical Trial Results:
A multicentre, randomised, double-blind, 90-day superiority trial to evaluate the effect on clinical benefit, safety and tolerability of once daily oral EMPagliflozin 10 mg compared to placebo, initiated in patients hospitalised for acUte heart faiLure (de novo or decompensatied chronic HF) who have been StabilisEd (EMPULSE)
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Summary
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EudraCT number |
2019-002946-19 |
Trial protocol |
SE NL BE DE DK ES HU PL IT |
Global end of trial date |
02 Jun 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
26 May 2022
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First version publication date |
26 May 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
1245-0204
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04157751 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Boehringer Ingelheim, Call Centre
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Sponsor organisation address |
Binger Straße 173, Ingelheim am Rhein, Germany, 55216
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Public contact |
Boehringer Ingelheim, Call Centre, Boehringer Ingelheim, 001 018002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Scientific contact |
Boehringer Ingelheim, Boehringer Ingelheim, Call Centre, 001 18002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
20 Jul 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
28 May 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
02 Jun 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of this study was to assess whether in-hospital administration of empagliflozin results in improvement in heart failure-related outcomes (clinical benefit including death, heart failure events (HFE), and the burden of symptoms as assessed by the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) total symptom score) in patients hospitalised for acute heart failure (de novo or decompensated chronic heart failure) and after initial stabilisation. Secondary objectives were to further assess whether it is safe to start empagliflozin in patients admitted to hospital in this setting.
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Protection of trial subjects |
Only subjects that met all the study inclusion and none of the exclusion criteria were to be entered in the study. All subjects were free to withdraw from the clinical trial at any time for any reason given. Close monitoring of all subjects was adhered to throughout the trial conduct.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Jun 2020
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 62
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 134
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 62
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 12
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Worldwide total number of subjects |
566
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EEA total number of subjects |
360
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
184
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From 65 to 84 years |
334
|
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85 years and over |
48
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Recruitment
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Recruitment details |
A multicentre, randomised, double-blind trial to assess whether in-hospital administration of empagliflozin results in improvement in heart failure-related outcomes compared to placebo in patients with acute heart failure. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
All subjects were screened for eligibility prior to participation in the trial. Subjects attended a specialist site which ensured that they (the subjects) strictly met all inclusion and none of the exclusion criteria. Subjects were not to be allocated to a treatment group if any of the entry criteria were violated. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Data analyst, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Patients, investigators, central reviewers, and everyone involved in trial conduct or analysis or with any other interest in this double-blind trial remained blinded with regard to the randomised treatment assignments until after database lock. The access to the randomisation code was restricted until its release for analysis.
The data monitoring committee (DMC) was provided with unblinded data to allow them to review efficacy and safety and to fulfil their tasks as outlined in the DMC charter.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
1 film-coated tablet of placebo matching 10 mg empagliflozin was administered orally once daily in patients with acute heart failure. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 film-coated tablet of placebo matching 10 mg empagliflozin was administered orally once daily in patients with acute heart failure.
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Arm title
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10 mg Empagliflozin | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
1 film-coated tablet of 10 milligram (mg) of empagliflozin was administered orally once daily in patients with acute heart failure. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Empagliflozin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 film-coated tablet of 10 milligram (mg) of empagliflozin was administered orally once daily in patients with acute heart failure.
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Worldwide 566 patients were enrolled, whereof 530 patients were actually included in the study. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
1 film-coated tablet of placebo matching 10 mg empagliflozin was administered orally once daily in patients with acute heart failure. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
10 mg Empagliflozin
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Reporting group description |
1 film-coated tablet of 10 milligram (mg) of empagliflozin was administered orally once daily in patients with acute heart failure. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Overall Group
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Overall group contains both empagliflozin and placebo group. Empagliflozin group: 1 film-coated tablet of 10 milligram (mg) empagliflozin was administered orally once daily in patients with acute heart failure.
Placebo group: 1 film-coated tablet of placebo matching 10 mg empagliflozin was administered orally once daily in patients with acute heart failure.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
1 film-coated tablet of placebo matching 10 mg empagliflozin was administered orally once daily in patients with acute heart failure. | ||
Reporting group title |
10 mg Empagliflozin
|
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Reporting group description |
1 film-coated tablet of 10 milligram (mg) of empagliflozin was administered orally once daily in patients with acute heart failure. | ||
Subject analysis set title |
Overall Group
|
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Overall group contains both empagliflozin and placebo group. Empagliflozin group: 1 film-coated tablet of 10 milligram (mg) empagliflozin was administered orally once daily in patients with acute heart failure.
Placebo group: 1 film-coated tablet of placebo matching 10 mg empagliflozin was administered orally once daily in patients with acute heart failure.
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End point title |
Clinical benefit, a composite of death, number of heart failure events (HFEs), time to the first HFE and ≥5-point difference in change from baseline in KCCQ-TSS after 90 days of treatment | ||||||||||||||||
End point description |
Win ratio (WR) is a method for providing an estimate of the treatment effect when composite endpoints are analyzed as the analysis accounts for clinical significance of outcomes of interest in a hierarchical manner. Pairwise comparisons of each patient in the empagliflozin (empa) group with each patient in the placebo (pbo) group were performed within strata. The hierarchical sequence was stopped once an advantage for a patient was shown. Stratified win ratio was used, calculated as total number of wins in the empa group across all strata divided by total number of losses. Weights were applied analogous to a Mantel-Haenszel approach. WR estimate= [((a)+(c)+(e)+(g)) / ((b)+(d)+(f)+(h))]; (a) death in pbo first; (b) death in empa first; (c) HFEs in pbo more frequently; (d) HFEs in empa more frequently; (e) HFEs in pbo first; (f) HFEs in empa first; (g) KCCQ-TSS change lower in pbo; (h) KCCQ-TSS change lower in empa; KCCQ-TSS: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Total Symptom Score
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 90 days. For KCCQ-TSS: at baseline and at day 90.
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| Notes [1] - (-)99999 stands for non-applicable value. Result is reported for Overall Group. [2] - (-)99999 stands for non-applicable value. Result is reported for Overall Group. [3] - Randomised Set (RS), including all randomised patients. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
H0: There is no difference between the effect of placebo and the effect of empagliflozin or the effect of placebo is greater. One-sided test at significance level of 0.025
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Comparison groups |
Placebo v 10 mg Empagliflozin
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Number of subjects included in analysis |
530
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0027 [4] | ||||||||||||||||
Method |
Asymptotic normal U statistics approach | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
| Notes [4] - p-value for WR <= 1.0 |
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||||||||||
End point title |
Number of participants with improvement of at least 10 points in KCCQ-TSS after 90 days of treatment | |||||||||
End point description |
Number of participants with improvement of at least 10 points in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire - Total Symptom Score (KCCQ-TSS) from baseline after 90 days of treatment.
The Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire is a self-administered questionnaire that includes 23 items that map to 7 domains: symptom frequency, symptom burden, symptom stability, physical limitations, social limitations, quality of life and self-efficacy. The symptom frequency and symptom burden domains are merged into the total symptom score. Scores are represented on a 0-to-100-point scale, where a higher score reflects a better health status.
Randomised Set (RS), including all randomised patients.
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|||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At baseline and at day 90.
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||
Statistical analysis description |
Logistic regression including terms for baseline KCCQ-TSS, treatment and heart failure status. 95% wald confidence intervals.
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Comparison groups |
10 mg Empagliflozin v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
530
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
[5] | |||||||||
P-value |
= 0.097 [6] | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
1.522
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.927 | |||||||||
upper limit |
2.501 | |||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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|||||||||
Dispersion value |
0.386
|
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| Notes [5] - Comparison vs. Placebo. [6] - p-value for OR=1.0 (two-sided). |
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End point title |
Change from baseline in KCCQ-TSS after 90 days of treatment | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire - Total Symptom Score (KCCQ-TSS).
The Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire is a self-administered questionnaire that includes 23 items that map to 7 domains: symptom frequency, symptom burden, symptom stability, physical limitations, social limitations, quality of life and self-efficacy. The symptom frequency and symptom burden domains are merged into the total symptom score. The score is represented on a 0-to-100-point scale, where a higher score reflects a better health status.
Change from baseline in KCCQ-TSS at day 90 was modeled using a MMRM with visit (day 15 and day 30) as repeated measures, mean (standard error) after 90 days of treatment is reported.
Patients in the randomised set (RS) and with non-missing data for this endpoint. Observed case including data after treatment discontinuation (OC-AD).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At baseline, at day 15, 30 and at day 90.
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 3 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Restricted maximum likelihood estimation based on a mixed-effect model for repeated measures (MMRM) analysis to obtain adjusted means for the treatment effects. This model included discrete fixed effects for treatment group, and heart failure status at each visit and continuous fixed effects for baseline value at each visit. Missing data caused by patient withdrawal or other reasons were handled implicitly by the MMRM approach. Unstructured covariance structure was used.
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Comparison groups |
Placebo v 10 mg Empagliflozin
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
451
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0347 [7] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Difference of adjusted mean | ||||||||||||
Point estimate |
4.45
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.32 | ||||||||||||
upper limit |
8.59 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
2.1
|
||||||||||||
| Notes [7] - p-value for difference = 0 (two-sided) |
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End point title |
Change from baseline in log-transformed N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide (NTproBNP) Area under the curve (AUC) over 30 days of treatment | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline in log-transformed N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide (NTproBNP) Area under the curve (AUC) over 30 days of treatment is reported.
Least Squares Mean is actually geometric Least Squares Mean
Patients included the randomised set (RS), and with non-missing data for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From baseline and to day 30.
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Area under the curve (AUC) of change from baseline in log-transformed NT-proBNP level over 30 days of treatment was analysed by an analysis of covariance (ANCOVA). NT-proBNP level is regarded as log-normally distributed, therefore values were log-transformed prior to analysis. The linear trapezoidal rule was used to calculate the AUC after the log-transformation had been applied to each value.
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Comparison groups |
Placebo v 10 mg Empagliflozin
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
511
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
[8] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0176 [9] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted geometric mean ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.9
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.82 | ||||||||||||
upper limit |
0.98 | ||||||||||||
| Notes [8] - ANCOVA with a discrete fixed effect for heart failure status and a continuous fixed effect for baseline NT-proBNP level. [9] - Two-sided |
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End point title |
Percentage of days alive and out of hospital (DAOH) from study drug initiation until 30 days after initial hospital discharge | ||||||||||||
End point description |
The follow-up time for DAOH analyses was defined as 30 days after initial hospital discharge, or time between initial hospital discharge and date of censoring for non-fatal events except for patients who died within the first 30 days, where 30 days was considered as the DAOH follow-up time.
DAOH for each patient was calculated as follow-up time subtracted by the number of days in hospital during the 30 days after initial hospital discharge as well as the number of days being dead within the 30 days. Percentage DAOH was defined as DAOH divided by the DAOH follow-up time of each patient multiplied by 100.
Patients included the treated set (TS), and with non-missing data for this endpoint. TS includes all patients treated with at least one dose of trial medication.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 30 days after initial hospital discharge.
|
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|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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|||||||||||||
End point title |
Percentage of days alive and out of hospital (DAOH) from study drug initiation until 90 days after randomisation | ||||||||||||
End point description |
The follow-up time for DAOH analyses was defined as 90 days after randomisation, or time between randomisation and date of censoring for non-fatal events except for patients who died within the first 90 days, where 90 days was considered as the DAOH follow-up time. DAOH for each patient was calculated as follow-up time subtracted by the number of days in hospital during the 90 days after randomisation as well as the number of days being dead within the first 90 days.
Percentage DAOH was defined as DAOH divided by the DAOH follow-up time of each patient multiplied by 100.
Patients in the treated set (TS) and with non-missing data for this endpoint.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 90 days after randomisation.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Incidence rate of first occurrence of cardiovascular (CV) death or heart failure event (HFE) until end of trial visit | ||||||||||||
End point description |
Incidence rate of first occurrence of CV death or HFE until end of trial visit per 100 patient-year (pt-yrs) at risk is reported. Incidence rate per 100 pt-yrs = 100* number of patients with event / time at risk [years].
Randomised Set (RS), including all randomised patients.
|
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 127 days.
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison vs. Placebo.
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||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 10 mg Empagliflozin
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
530
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.1241 [10] | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.71
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.46 | ||||||||||||
upper limit |
1.1 | ||||||||||||
| Notes [10] - p-value for HR=1.0 (two sided) |
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End point title |
Number of participants with hospitalization for heart failure (HHF) until 30 days after initial hospital discharge | |||||||||
End point description |
Number of participants with hospitalization for heart failure (HHF) until 30 days after initial hospital discharge.
Randomised Set (RS), including all randomised patients.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 30 days after initial hospital discharge.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Composite renal endpoint: Number of participants with chronic dialysis, renal transplant, sustained reduction in eGFR(CKD-EPI)cr | |||||||||
End point description |
The occurrence of the composite renal endpoint:
- chronic dialysis (with a frequency of twice per week or more for at least 90 days), or
- renal transplant, or
- sustained reduction in Glomerular filtration rate estimated by the chronic kidney disease epidemiology collaboration formula with serum creatinine measurement (eGFR (CKD-EPI)cr) from baseline of ≥40%, or
- sustained eGFR [mL/min/1.73 m2] <15 and baseline value ≥30, or
- sustained eGFR <10 and baseline value <30;
is reported by number of participants with component events. (These events may have occurred after the endpoint was already met. Combinations may not have occurred on the same day).
Sustained was determined by 2 or more consecutive post-baseline central laboratory measurements separated by at least 30 days.
Randomised Set (RS), including all randomised patients.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 90 days.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Weight change per mean daily loop diuretic dose after 15 days of treatment | ||||||||||||
End point description |
Diuretic effect as assessed by weight change per mean daily loop diuretic dose after 15 days of treatment.
Diuretic dose = 40 mg intravenous furosemide or 80 mg oral furosemide.
Abbreviation:
Kg: Kilogram
Patients in the randomised set (RS) and with non-missing data for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At baseline and at day 15.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
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End point title |
Weight change per mean daily loop diuretic dose after 30 days of treatment | ||||||||||||
End point description |
Diuretic effect as assessed by weight change per mean daily loop diuretic dose after 30 days of treatment.
Diuretic dose = 40 mg intravenous furosemide or 80 mg oral furosemide
Abbreviation:
Kg: Kilogram
Patients in the randomised set (RS) and with non-missing data for this endpoint.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
At baseline and at day 30.
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|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
[All-cause Mortality]: From first study drug intake until end of follow-up, up to 202 days.
[Serious and Other Adverse Event]: From first study drug intake until 7 days after last intake of study medication, up to 127 days.
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Adverse event reporting additional description |
[All-cause Mortality]: Randomised Set (RS) including all randomised patients. The actual number of subjects at risk for all-cause death is 265 for empagliflozin and placebo arm. [Serious and Other Adverse Events]: Treated Set (TS), consisting of all patients treated with at least once dose of trial medication.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
10 mg Empagliflozin
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Reporting group description |
1 film-coated tablet of 10 milligram (mg) of empagliflozin was administered orally once daily in patients with acute heart failure. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
1 film-coated tablet of placebo matching 10 mg empagliflozin was administered orally once daily in patients with acute heart failure. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 Jun 2020 |
- Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire - Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) was exchanged by Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – Total Summary Score (KCCQ-TSS) in trial objectives and all respective endpoints (primary, secondary, and further endpoints). Rationale: The TSS was found to be more responsive to the patient’s symptoms based on results from EMPERIAL-reduced and other Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2)-inhibitor trials (with dapagliflozin).
- Statistical methodology for primary endpoint was changed from ‘net benefit’ to ‘win ratio’. Rationale: The win ratio has gained attention in the scientific community based on
recent publications and public scientific discussions. Compared with the ‘net benefit’ approach, the result arising from the ‘win ratio’ will likely be better understood by regulatory authorities and by the scientific community. The overall statistical power for the primary endpoint remained very similar (e.g. 87.2% with the net benefit and 87.4% with the win ratio using the same assumptions). Global Amendment continues. |
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04 Jun 2020 |
Patient global impression of severity of heart failure (HF) symptoms (PGI-S) was added as a patient reported outcome measure and the endpoint ‘change from baseline in PGI-S of HF symptoms after 90 days of treatment’ was added. Rationale: The PGI-S of HF symptoms can be used as an anchor to identify the clinically meaningful within-patient change in KCCQ (a component of the primary endpoint). The collection of PGI-S data was to facilitate addressing the question of clinical meaningfulness.
- Risk evaluation in relation with COVID-19 was added.
Rationale: Measures taken during the COVID-19 pandemic.
- Contingency measures have been introduced to ensure patient safety and appropriate trial continuation based on a thorough benefit risk assessment. Flexibility for trial visits was introduced (allow in exceptional cases visits to be done as home/remote visits; allow for Investigational medicinal product (IMP) shipment from site to patient. Rationale: Measures taken during the COVID-19 pandemic. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
