E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Neovascular Age-Related Macular Degeneration |
Dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Neovascular AMD is an eye disease that causes blurred vision or a blind spot due to abnormal blood vessels that leak fluid or blood into the light sensitive lining inside the eye (retina). |
DMLAn entrainant d'une vision trouble ou un angle mort en raison de vaisseaux sanguins anormaux entrainant une fuite de liquide dans la partie de l'oeil sensible à la lumière |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10071129 |
E.1.2 | Term | Neovascular age-related macular degeneration |
E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine if treatment with aflibercept 8 mg (HD) at intervals of 12 or 16 weeks provides non-inferior BCVA change compared to aflibercept 2 mg every 8 weeks in participants with nAMD |
Déterminer si le traitement par aflibercept 8 mg (HD) à des intervalles de 12 ou 16 semaines aboutit à une MAVC non inférieure comparativement au traitement par aflibercept 2 mg toutes les 8 semaines chez des participants présentant une DMLAn |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine the effect of HD versus 2 mg aflibercept on other visual and anatomic measures of response - To assess the efficacy of HD compared to 2 mg aflibercept on vision related quality of life - To evaluate the safety, pharmacokinetics (PK) and immunogenicity of aflibercept |
- déterminer l’effet du traitement par aflibercept HD versus 2 mg sur d’autres mesures de réponses visuelles et anatomiques - évaluer l’efficacité de l’aflibercept HD comparativement à l’aflibercept 2 mg sur la qualité de vie liée à la vision - évaluer la pharmacocinétique (PK) et l’immunogénicité de l’aflibercept |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
1. Dense Pharmacokinetic Sub-study: version 2.0 dated 14 Feb 2020 Objective is to characterize the concentration in plasma over time, and corresponding PK parameters for aflibercept. 2. Genomic Sub-study: version 2.0 dated 14 Feb 2020 Objective is to evaluate the clinical efficacy parameters by repertoire or frequency of genetic alterations. |
1. Sous-étude de PK dense : version 2.0 du 14 février 2020 L'objectif est de caractériser l'évolution des concentrations plasmatiques avec le temps et les paramètres PK correspondants pour l'aflibercept. 2. Sous-étude génomique : version 2.0 du 14 février 2020 L'objectif est d'évaluer les paramètres d’efficacité clinique par répertoire ou fréquence d’altération génétiques. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. At least 50 years of age at the time of signing the informed consent. 2. Active subfoveal CNV secondary to nAMD, including juxtafoveal lesions that affect the fovea as assessed in the study eye. 3. Total area of CNV (including both classic and occult components) must comprise greater than 50% of the total lesion area in the study eye. 4. BCVA ETDRS letter score of 78 to 24 (corresponding to a Snellen equivalent of approximately 20/32 to 20/320) in the study eye. 5. Decrease in BCVA determined to be primarily the result of nAMD in the study eye. 6. Presence of IRF and/or SRF affecting the central subfield of the study eye on OCT. The central subfield is defined as a circle with diameter 1 mm, centered on the fovea. 7. Male or female.
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1. Âge ≥ 50 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé 2. NVC sous-fovéale active secondaire à une DMLAn, incluant des lésions juxtafovéales affectant la fovéa d’après l’évaluation de l’œil à l’étude 3. La surface totale de NVC (y compris composantes classiques et occultes) doit correspondre à plus de 50 % de la surface totale des lésions dans l’œil à l’étude 4. MAVC score de lettres ETDRS de 78 à 24 (correspondant à un équivalent Snellen d’environ 20/32 à 20/320) dans l’œil à l’étude 5. Diminution de la MAVC déterminée comme résultant principalement de la DMLAn dans l’œil à l’étude 6. Présence de LIR et/ou de LSR affectant le sous-champ central de l’œil à l’étude sur l’OCT. Le sous-champ central est défini comme un cercle de diamètre 1 mm, centré sur la fovéa 7. Patients hommes ou femmes |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Causes of CNV other than nAMD in the study eye. 2. Prior or concomitant conditions in the study eye: a. Subretinal hemorrhage that is at least 50% of the total lesion area, or if the blood under the fovea is 1 or more disc areas in size in the study eye. b. Scar or fibrosis making up more than 50% of the total lesion in the study eye. c. Scar, fibrosis, or atrophy involving the central subfield in the study eye. d. Presence of retinal pigment epithelial tears or rips involving the central subfield in the study eye. e. Total lesion size >12 disc areas (30.5 mm2, including blood, scars, and neovascularization) as assessed by FA in the study eye. f. Uncontrolled glaucoma (defined as IOP >25 mmHg despite treatment with anti-glaucoma medication) in the study eye. g. History of idiopathic or autoimmune uveitis in the study eye. h. Vitreomacular traction or epiretinal membrane in the study eye evident on biomicroscopy or OCT that is thought to affect central vision. i. Any history of macular hole of stage 2 and above in the study eye. j. Structural damage to the center of the macula in the study eye that is likely to preclude improvement in BCVA following the resolution of retinal fluid including but not limited to, atrophy of the retinal pigment epithelium, subretinal fibrosis or scar or significant macular ischemia. k. History of, or likely future need of, filtration or tube shunt surgery on the study eye. l. Aphakia, or pseudophakia with absence of posterior capsule (unless it occurred as a result of a yttrium-aluminium-garnet [YAG] posterior capsulotomy performed more than 4 weeks (28 days) before screening), in the study eye. m. Myopia of a spherical equivalent of at least 8 diopters in the study eye prior to any refractive or cataract surgery. n. Significant media opacities, including cataract, that interfere with BCVA assessment, fundus photography or OCT imaging in the study eye. o. History of corneal transplant or corneal dystrophy in the study eye. p. History of irregular astigmatism or amblyopia with chronic limitation of BCVA in the study eye. 3. Prior or concomitant conditions of the study participant: a. History or clinical evidence of diabetic retinopathy, diabetic macular edema, or any retinal vascular disease other than nAMD in either eye. b. Evidence of extraocular or periocular infection or inflammation (including infectious blepharitis, keratitis, scleritis, or conjunctivitis) in either eye at the time of screening/randomization. c. Any intraocular inflammation/infection in either eye within 12 weeks (84 days) of the screening visit. d. Only 1 functional eye, even if that eye was otherwise eligible for the study (e.g., BCVA of counting fingers or less in the eye with worse vision). e. Ocular conditions with poorer prognosis in the fellow eye. 4. Uncontrolled blood pressure (defined as systolic >160 mmHg or diastolic >95 mmHg). 5. History of cerebrovascular accident or myocardial infarction within 24 weeks (168 days) before the screening visit. 6. Renal failure requiring dialysis, or renal transplant at screening or potentially during the study. 7. Any prior or concomitant ocular (in the study eye) or systemic treatment (with an investigational or approved, anti-VEGF or other agent) or surgery for nAMD, except dietary supplements or vitamins. 8. Prior treatment of the study eye with any of the following drugs (any route of ophthalmic administration) or procedures before baseline visit (Day 1): a. Anti-angiogenic drugs at any time including investigational therapy (e.g., with anti-angiopoietin/anti-VEGF bispecific monoclonal antibodies). b. Long-acting steroids, within 16 weeks (112 days) before the screening visit, or any treatment with IVT implant, gene therapy, or cell therapy at any time. c. Ocriplasmin (Jetrea®) at any time. d. Vitreoretinal surgery and/or including scleral buckling at any time. e. Any other intraocular surgery within 90 days before the screening visit. f. Panretinal laser photocoagulation or macular laser photocoagulation within 90 days before the screening visit. g. YAG capsulotomy in the study eye within 30 days before the screening visit. 9. Prior treatment of the fellow eye with any of the following: a. Investigational therapy (e.g., with anti-angiopoietin/anti-VEGF bispecific monoclonal antibodies) within 180 days before the screening visit. b. IVT implant, gene therapy, or cell therapy at any time. Prior treatment in the fellow eye with approved anti-VEGF therapy is allowed. 10. Participation in other clinical trials requiring administration of investigational treatments (other than vitamins and minerals) at the time of screening, or within 30 days or 5 half-lives of administration of the previous study intervention, whichever is longer.
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1 Cause de NVC autre que la DMLAn dans l’œil à l’étude (OàE) 2 Pathologies dentes concomitantes dans l’OàE: a Hémorragie sous-rétinienne représentant ≥50 % de la surface des lésions ou quantité de sang sous la fovéa représentant ≥1 surface du disque dans l'OàE b Cicatrice ou fibrose représentant >50 % de la surface des lésions dans l'OàE c Cicatrice, fibrose ou atrophie impliquant le sous-champ central dans l’OàE d Présence de déchirures de l’épithélium pigmentaire rétinien impliquant le sous-champ central dans l’OàE e Surface totale des lésions >12 surfaces du disque (30,5 mm2, y compris sang, cicatrices et néovascularisation) selon l’examen AF dans l’OàE f Glaucome non contrôlé (défini comme une PIO >25 mmHg malgré un traitement par médicament contre le glaucome) dans l’OàE g Antécédents d’uvéite idiopathique ou auto-immune dans l'OàE h Traction vitréomaculaire ou membrane épirétinienne dans l'OàE selon la biomicroscopie ou l’OCT susceptible d’affecter la vision centrale i Tout antécédents de trou maculaire au minimum de stade 2 dans l'OàE j Lésion structurelle du centre de la macula dans l'OàE susceptible d’empêcher l’amélioration de la MAVC après la résolution du liquide rétinien comme atrophie de l’épithélium pigmentaire rétinien, fibrose ou cicatrice sous-rétinienne ou ischémie maculaire significative k Antécédents ou besoins futurs potentiels d’une intervention de filtration ou de dérivation par micro-drain dans l'OàE l Aphakie ou pseudophakie avec absence de capsule postérieure (sauf si résultant d’une capsulotomie postérieure au laser YAG effectuée plus de 4 semaines avant la sélection), dans l'OàE m Myopie d’un équivalent sphérique d’au moins 8 dioptries dans l'OàE avant toute chirurgie réfractive ou de la cataracte n Opacités significatives des milieux y compris cataracte interférant sur l’évaluation de la MAVC, la photographie du fond d’œil ou l’imagerie OCT dans l'OàE o Antécédents de greffe de cornée ou de dystrophie cornéenne dans l'OàE p Antécédents d’astigmatisme irrégulier ou d’amblyopie avec limitation chronique de la MAVC dans l'OàE 3 Pathologies précédentes ou concomitantes: a Antécédents ou signes clinique de rétinopathie diabétique, œdème maculaire diabétique ou toute autre vasculopathie rétinienne autre qu’une DMLAn dans les 2 yeux b Signes d’une infection ou d’une inflammation extraoculaire ou périoculaire (e.g. blépharite infectieuse, kératite, sclérite ou conjonctivite) dans les 2 yeux au moment de la sélection/randomisation c Toute inflammation/infection intraoculaire dans les 2 yeux dans les 12 semaines précédant la sélection d Uniquement 1 œil fonctionnel même si l’œil en question est par ailleurs éligible pour l’étude (par exemple, MAVC de comptage des doigts ou moindre dans l’œil ayant la vision la pire) e Pathologies oculaires de mauvais pronostic dans l’autre œil 4 Pression artérielle non contrôlée (définie comme une pression systolique >160 mmHg ou diastolique >95 mmHg) 5 Antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus du myocarde dans les 24 semaines avant la sélection 6 Insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou une transplantation rénale à la sélection ou potentiellement pendant l’étude 7 Tout traitement précédent ou concomitant oculaire (dans l'OàE) ou systémique (p agent anti-VEGF ou autre, approuvé ou à l’étude) ou chirurgie précédente ou concomitante pour DMLAn sauf compléments alimentaires ou vitamines 8 Traitement précédent de l'OàE par un des médicaments (toute voie d’administration ophtalmique) ou interventions suivantes avant la visite d’inclusion: a Médicaments anti-angiogéniques à tout moment y compris traitement expérimental (e.g. anticorps monoclonaux bispécifiques anti-angiopoïétine/anti-VEGF) b Corticoïdes à action prolongée dans les 16 semaines avant la sélection ou tout traitement par implant IVT, thérapie génique ou thérapie cellulaire c Ocriplasmine (Jetrea®) d Chirurgie vitréorétinienne et/ou incluant une cryo-indentation sclérale e Toute autre intervention chirurgicale intraoculaire dans les 90 jours précédant la sélection f Photocoagulation panrétinienne au laser ou photocoagulation maculaire au laser dans les 90 jours précédant la sélection g Capsulotomie au laser YAG dans l’œil à l’étude dans les 30 jours avant la sélection 9 Traitement précédent de l’autre œil par un des éléments suivants: a Traitement à l’étude (par exemple, par anticorps monoclonaux bispécifiques anti-angiopoïétine/anti-VEGF) dans les 180 jours précédant la sélection b Implant IVT, thérapie génique ou thérapie cellulaire Un traitement précédent dans l’autre œil par un traitement anti-VEGF approuvé est autorisé 10 Participation à d’autres études cliniques nécessitant l’administration de traitements expérimentaux (autres que des vitamines et des minéraux) au moment de la sélection ou dans les 30 jours ou 5 demi-vies par rapport à l’administration de l’intervention à l’étude précédente, selon la durée la plus longue |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline in BCVA measured by the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) letter score at Week 48 |
Variation de la MAVC à la Semaine 48 par rapport aux valeurs initiales, d’après la mesure du score de lettres de l’échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline in BCVA measured by the ETDRS letter score at Week 60 2. Proportion of participants with no intraretinal fluid (IRF) and no subretinal fluid (SRF) in central subfield at Week 16 3. Proportion of participants gaining at least 15 letters in BCVA from baseline at Week 48 4. Proportion of participants achieving an ETDRS letter score of at least 69 (approximate 20/40 Snellen equivalent) at Week 48 5. Change in choroidal neovascularization (CNV) size from baseline to Week 48 6. Change in total lesion area from baseline to Week 48 7. Proportion of participants with no IRF and no SRF in the center subfield at Week 48 8. Change from baseline in central subfield retinal thickness (CST) at Week 48 9. Change from baseline in National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25) total score at Week 48 10. Treatment-emergent adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs) through Week 48, 60, and 96 11. Systemic exposure to aflibercept as assessed by plasma concentrations of free, bound, adjusted bound and total aflibercept from baseline through Week 48 12. Assessment of immunogenicity to aflibercept by measuring the incidence of treatment-emergent anti-drug antibodies (ADA) response through end of study (week 96) |
1. Variation de la MAVC par rapport aux valeurs initiales, d’après la mesure du score de lettres de l’échelle ETDRS à la Semaine 60 2. Proportion de participants sans liquide intrarétinien (LIR) et sans liquide sous-rétinien (LSR) dans le sous-champ central à la Semaine 16 3. Proportion de participants ayant regagné au moins 15 lettres de MAVC à la Semaine 48 par rapport aux valeurs initiales 4. Proportion de participants atteignant un score de lettres ETDRS d’au moins 69 (équivalent d’environ 20/40 sur l’échelle de Snellen) à la Semaine 48 5. Variation de la taille de la néovascularisation choroïdienne (NVC) à la Semaine 48 par rapport aux valeurs initiales 6. Variation de la surface totale des lésions à la Semaine 48 par rapport aux valeurs initiales 7. Proportion de participants sans LIR ni LSR dans le sous-champ central à la Semaine 48 8. Variation de l’épaisseur rétinienne du sous-champ central (ESC) à la Semaine 48 par rapport aux valeurs initiales 9. Variation du score total au questionnaire fonctionnel visuel NEI-VFQ-25 (National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25) à la Semaine 48 par rapport aux valeurs initiales 10. Événements indésirables (EI) et EI graves (EIG) apparaissant sous traitement jusqu’à la Semaine 48, 60 et 96 11. Exposition systémique à l’aflibercept d’après les concentrations plasmatiques d’aflibercept libre, lié, lié ajusté et total à la Semaine 48 par rapport aux valeurs initiales 12. Évaluation de l’immunogenicité vis-à-vis de l’aflibercept jusqu’à la fin de l’étude (Semaine 96) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. at baseline and week 60 2. at week 16 3. at baseline and week 48 4. at week 48 5. at baseline and week 48 6. at baseline and week 48 7. at week 48 8. at baseline and week 48 9. at baseline and week 48 10. up to 96 weeks 11. at week 48 12. at week 96 |
1. baseline et semaine 60 2. semaine 16 3. baseline et semaine 48 4. semaine 48 5. baseline et semaine 48 6. baseline et semaine 48 7. semaine 48 8. baseline et semaine 48 9. baseline et semaine 48 10. jusqu'à la semaine 96 11. semaine 48 12. semaine 96 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 108 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belarus |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
China |
Colombia |
Czechia |
Denmark |
France |
Georgia |
Germany |
Hungary |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Latvia |
Lithuania |
Mexico |
Netherlands |
Portugal |
Russian Federation |
Serbia |
Singapore |
Slovakia |
Spain |
Switzerland |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
Estonia |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |