Clinical Trial Results:
Factor XI LICA to Reduce Thrombotic Events in End-Stage Renal Disease Patients on Hemodialysis: A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of the Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Multiple Doses of BAY 2976217
Summary
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EudraCT number |
2019-003927-39 |
Trial protocol |
CZ DE LV GR BG HU |
Global end of trial date |
12 May 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
22 May 2023
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First version publication date |
22 May 2023
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BAY2976217/21170
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04534114 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bayer AG
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Sponsor organisation address |
Kaiser Wilhelm Allee, Leverkusen, Germany, D-51368
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Public contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
12 May 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
12 May 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective was to evaluate the safety of fesomersen as compared to placebo.
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Protection of trial subjects |
The conduct of this clinical study met all local legal and regulatory requirements. The study was conducted in accordance with ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and the International Council for Harmonization guideline E6: Good Clinical Practice. Before entering the study, the informed consent was read by and explained to all the subjects. Participating subjects signed informed consent form and could withdraw from the study at any time without any disadvantage and without having to provide a reason for this decision. Only investigators qualified by training and experience were selected as appropriate experts to investigate the study drug.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Sep 2020
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 23
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 32
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 21
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 88
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 36
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 17
|
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Worldwide total number of subjects |
307
|
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EEA total number of subjects |
116
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
200
|
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From 65 to 84 years |
102
|
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85 years and over |
5
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
Study was conducted at 69 study centers in 15 countries between 04-SEP-2020 (first subject first visit) and 12-MAY-2022 (last subject last visit). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
From 359 subjects screened, 51 subjects were screening failure and a total of 308 subjects were randomized and 307 were treated either with fesomersen or placebo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Main treatment period
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Fesomersen 40 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 40 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fesomersen sodium
|
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Investigational medicinal product code |
BAY2976217
|
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Other name |
Factor XI LICA
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Subcutaneous treatment with 40 mg fesomersen.
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Arm title
|
Fesomersen 80 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 80 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fesomersen sodium
|
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Investigational medicinal product code |
BAY2976217
|
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Other name |
Factor XI LICA
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subcutaneous treatment with 80 mg fesomersen.
|
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Arm title
|
Fesomersen 120 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 120 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fesomersen sodium
|
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Investigational medicinal product code |
BAY2976217
|
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Other name |
Factor XI LICA
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subcutaneous treatment with 120 mg fesomersen.
|
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with matching placebo to fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Matching placebo.
|
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|
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Period 2
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 2 title |
Extension treatment period
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Fesomersen 40 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 40 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fesomersen sodium
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Investigational medicinal product code |
BAY2976217
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Other name |
Factor XI LICA
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subcutaneous treatment with 40 mg fesomersen.
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Arm title
|
Fesomersen 80 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 80 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fesomersen sodium
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Investigational medicinal product code |
BAY2976217
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Other name |
Factor XI LICA
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subcutaneous treatment with 80 mg fesomersen.
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Arm title
|
Fesomersen 120 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 120 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fesomersen sodium
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Investigational medicinal product code |
BAY2976217
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Other name |
Factor XI LICA
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subcutaneous treatment with 120 mg fesomersen.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with matching placebo to fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Matching placebo.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Not all subjects completed main treatment period entered extension treatment period. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Fesomersen 40 mg
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Reporting group description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 40 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Fesomersen 80 mg
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Reporting group description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 80 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Fesomersen 120 mg
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Reporting group description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 120 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with matching placebo to fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||
End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Fesomersen 40 mg
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Reporting group description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 40 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||
Reporting group title |
Fesomersen 80 mg
|
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Reporting group description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 80 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||
Reporting group title |
Fesomersen 120 mg
|
||
Reporting group description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 120 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with matching placebo to fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||
Reporting group title |
Fesomersen 40 mg
|
||
Reporting group description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 40 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||
Reporting group title |
Fesomersen 80 mg
|
||
Reporting group description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 80 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||
Reporting group title |
Fesomersen 120 mg
|
||
Reporting group description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with 120 mg fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Subjects received monthly subcutaneous treatment with matching placebo to fesomersen (Factor XI LICA). LICA=Ligand conjugated antisense oligonucleotide. | ||
Subject analysis set title |
Safety analysis set (SAF)
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Safety analysis set (SAF) includes all randomized subjects who received at least one dose of the study intervention according to actual treatment arm received.
|
||
Subject analysis set title |
Pharmacokinetic analysis set (PKS)
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Pharmacokinetic analysis set (PKS) includes all fesomersen-treated subjects with at least 1 PK sample in accordance with the PK sampling schedule and without deviation from the protocol that would interfere with the evaluation of the PK data were included in the PK analysis.
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||
Subject analysis set title |
Pharmacodynamic set (PDS)
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Pharmacodynamic set (PDS) includes all subjects with at least 1 PD sample in accordance with the PD sampling schedule and without deviation from the protocol that would interfere with the evaluation of the PD data were included in the PD analysis.
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Incidence of composite of major bleeding (MB) and clinically-relevant non-major bleeding (CRNMB) during the main treatment period and within the on-treatment time window, as assessed by blinded central independent adjudication committee (CIAC) | ||||||||||||||||||||
End point description |
MB is defined as symptomatic bleeding and: 1) Fatal bleeding, and/or; 2) Bleeding in a critical area or organ, such as intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular or pericardial, or intramuscular with compartment syndrome, and/or; 3) Bleeding causing a fall in hemoglobin level of 20 g/L (2.0 g/dL) (1.24 mmol/L) or more, or leading to transfusion of two or more units of whole blood or red cells. CRNMB is defined as any sign or symptom of hemorrhage that does not fit the criteria for the ISTH definition of major bleeding but does meet at least one of the following criteria: 1) Requiring medical intervention by a healthcare professional; 2) Leading to hospitalization or increased level of care; 3) Prompting a face-to-face evaluation. n/100 person-years: number of subjects with incident events divided by the cumulative at-risk time in the reference population, where a subject is no longer at risk once an incident event occurred.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to 24 weeks
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Notes [1] - SAF [2] - SAF [3] - SAF [4] - SAF |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Fesomersen groups were compared to the placebo group using two-sided log-rank tests. Due to the exploratory nature of these analyses, no multiplicity adjustment was done. Cause-specific hazard ratio and corresponding 2-sided 95% confidence intervals, comparing the hazards for the event-of-interest in each of the Fesomersen groups with the placebo group were estimated based on three separate cause-specific Cox proportional hazards models as exploratory analysis.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Fesomersen 40 mg v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
152
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.944 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Cause specific Hazard ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.94
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.19 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
4.68 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Fesomersen groups were compared to the placebo group using two-sided log-rank tests. Due to the exploratory nature of these analyses, no multiplicity adjustment was done. Cause-specific hazard ratio and corresponding 2-sided 95% confidence intervals, comparing the hazards for the event-of-interest in each of the Fesomersen groups with the placebo group were estimated based on three separate cause-specific Cox proportional hazards models as exploratory analysis.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Fesomersen 80 mg v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
154
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.953 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Cause specific Hazard ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.95
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.19 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
4.72 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Fesomersen groups were compared to the placebo group using two-sided log-rank tests. Due to the exploratory nature of these analyses, no multiplicity adjustment was done. Cause-specific hazard ratio and corresponding 2-sided 95% confidence intervals, comparing the hazards for the event-of-interest in each of the Fesomersen groups with the placebo group were estimated based on three separate cause-specific Cox proportional hazards models as exploratory analysis.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Fesomersen 120 mg v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
151
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.605 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Cause specific Hazard ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.63
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.1 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
3.75 |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Incidence of composite of MB and CRNMB during the main and extended treatment periods and within the on-treatment time window, as assessed by blinded CIAC | ||||||||||||||||||||
End point description |
MB is defined as symptomatic bleeding and: 1) Fatal bleeding, and/or; 2) Bleeding in a critical area or organ, such as intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular or pericardial, or intramuscular with compartment syndrome, and/or; 3) Bleeding causing a fall in hemoglobin level of 20 g/L (2.0 g/dL) (1.24 mmol/L) or more, or leading to transfusion of two or more units of whole blood or red cells. CRNMB is defined as any sign or symptom of hemorrhage that does not fit the criteria for the ISTH definition of major bleeding but does meet at least one of the following criteria: 1) Requiring medical intervention by a healthcare professional; 2) Leading to hospitalization or increased level of care; 3) Prompting a face-to-face evaluation. n/100 person-years: number of subjects with incident events divided by the cumulative at-risk time in the reference population, where a subject is no longer at risk once an incident event occurred.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to 48 weeks
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Notes [5] - SAF [6] - SAF [7] - SAF [8] - SAF |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Fesomersen groups were compared to the placebo group using two-sided log-rank tests. Due to the exploratory nature of these analyses, no multiplicity adjustment was done. Cause-specific hazard ratio and corresponding 2-sided 95% confidence intervals, comparing the hazards for the event-of-interest in each of the Fesomersen groups with the placebo group were estimated based on three separate cause-specific Cox proportional hazards models as exploratory analysis.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Fesomersen 40 mg v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
152
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.612 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Cause specific Hazard ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.45
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.34 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
6.08 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Fesomersen groups were compared to the placebo group using two-sided log-rank tests. Due to the exploratory nature of these analyses, no multiplicity adjustment was done. Cause-specific hazard ratio and corresponding 2-sided 95% confidence intervals, comparing the hazards for the event-of-interest in each of the Fesomersen groups with the placebo group were estimated based on three separate cause-specific Cox proportional hazards models as exploratory analysis.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Fesomersen 80 mg v Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
154
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.757 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Cause specific Hazard ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.27
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.28 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
5.66 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Fesomersen groups were compared to the placebo group using two-sided log-rank tests. Due to the exploratory nature of these analyses, no multiplicity adjustment was done. Cause-specific hazard ratio and corresponding 2-sided 95% confidence intervals, comparing the hazards for the event-of-interest in each of the Fesomersen groups with the placebo group were estimated based on three separate cause-specific Cox proportional hazards models as exploratory analysis.
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Comparison groups |
Fesomersen 120 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
151
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.909 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Cause specific Hazard ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.91
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.18 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
4.52 |
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End point title |
Number of subjects with treatment-emergent adverse events (TEAEs) during the main treatment period and within the on-treatment time window and their severity | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TEAEs were analyzed during the on-treatment time window within the main treatment period in the safety analysis set (SAF). Data observed from the randomization date until the end of the main treatment period. TEAEs were defined as events occurring after first study intervention administration and up to 20 weeks after last study intervention administration.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 24 weeks
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Notes [9] - SAF [10] - SAF [11] - SAF [12] - SAF |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with TEAEs during the main and extended treatment periods and within the on-treatment time window and their severity | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TEAEs were analyzed during during main and extended treatment periods in the safety analysis set (SAF). Data observed from the randomization date until the end of the extension treatment period. TEAEs were defined as events occurring after first study intervention administration and up to 20 weeks after last study intervention administration.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 48 weeks
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Notes [13] - SAF [14] - SAF [15] - SAF [16] - SAF |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with TEAEs during the main and extended treatment periods and until 20 weeks after the last study intervention dose and their severity | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TEAEs occurring from first study intervention intake until 20 weeks after last study intervention intake.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 48 weeks
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Notes [17] - SAF [18] - SAF [19] - SAF [20] - SAF |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Trough concentrations (Ctrough) of three dose levels of fesomersen [21] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Trough (pre-dose) fesomersen-equivalent plasma concentrations (Ctrough) for 3 dose levels of fesomersen were summarized descriptively by dose level and visit: Visit 12, Visit 14, Visit 16, Visit 18 (main treatment period).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At visits V12 (Day 57), V14 (Day 85), V16 (Day 113), V18 (Day 141)
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Notes [21] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Ctrough was not measured for the placebo group. |
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Notes [22] - PKS [23] - PKS [24] - PKS |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum change in FXI (coagulation factor XI) antigen levels during the main treatment period | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The secondary endpoint of change in FXI antigen levels during the main treatment period was an optional secondary endpoint only as mentioned in the integrated clinical protocol amendment version 3.0 and was not analyzed in this study as the FXI activity assay is sufficient to describe the effect on FXI level in plasma.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 24 weeks
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Notes [25] - Not analyzed as the FXI activity assay is sufficient to describe the effect on FXI level in plasma. [26] - Not analyzed as the FXI activity assay is sufficient to describe the effect on FXI level in plasma. [27] - Not analyzed as the FXI activity assay is sufficient to describe the effect on FXI level in plasma. [28] - Not analyzed as the FXI activity assay is sufficient to describe the effect on FXI level in plasma. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum change in FXI activity levels during the main treatment period | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The FXIa activity was measured by a fluorogenic activated FXIa activity (AXIA) assay. Absolute change from baseline at each visit until Visit 22 (Day 169) are reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 24 weeks
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Notes [29] - PDS [30] - PDS [31] - PDS [32] - PDS |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first study intervention up to 64 Weeks.
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Adverse event reporting additional description |
Adverse event reporting for the all-cause mortality considers all deaths that occurred at any time during the study before the last contact, up to 64 Weeks.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Fesomersen 40 mg
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Reporting group description |
Subjects received subcutaneous treatment with 40 mg fesomersen. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received subcutaneous treatment with matching placebo to fesomersen. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Fesomersen 120 mg
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Reporting group description |
Subjects received subcutaneous treatment with 120 mg fesomersen. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Fesomersen 80 mg
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Reporting group description |
Subjects received subcutaneous treatment with 80 mg fesomersen. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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29 Sep 2020 |
This amendment was prepared to address the change in the new contraception guidance as requested by Health Authorities. Additionally, the number of procedures and visits was decreased to reduce the burden on the participants. This reduction does not impact the participants’ safety nor affect the benefit-risk assessment. |
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07 Jul 2021 |
The rationale of this amendment was to implement the possibility of local laboratory safety assessments in case centrally provided laboratory kits are not available due to COVID-19-related logistical reasons. Further it was to update the requirements for discontinuation of study intervention and the rules for prohibited medications intake. Minor corrections and clarifications were also added. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |