| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic thromboembolic pulmonary hypertension |
| Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| CTEPH is a rare type of pulmonary hypertension, a condition in which the pressure in the blood vessels going to the lungs (pulmonary arteries) is higher than normal due to restricted blood flow. |
| HPTEC es un tipo raro de HP, una condición en la cual la presión en los vasos sanguíneos que van a los pulmones (arterias pulmonares) es más alta de lo normal debido al flujo sanguíneo restringido. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of macitentan 75 mg versus placebo on exercise capacity at Week 28 in participants with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). |
| Evaluar el efecto de macitentán 75 mg en comparación con el placebo en la capacidad para hacer ejercicio en la semana 28 en pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effect of macitentan 75 mg versus placebo on time to clinical worsening up to Week 52.
• To evaluate the effect of macitentan 75 mg versus placebo on WHO FC at Week 28.
• To evaluate the effect of macitentan 75 mg versus placebo on quality of life at Week 28.
• To evaluate the effect of macitentan 75 mg versus placebo on daily physical activity. |
• Evaluar el efecto de macitentán 75 mg en comparación con el placebo en el tiempo hasta el empeoramiento clínico hasta la semana 52.
• Evaluar el efecto de macitentán 75 mg en comparación con el placebo en la CF de la OMS en la semana 28
•Evaluar el efecto de macitentán 75 mg en comparación con el placebo en la calidad de vida en la semana 28
• Evaluar el efecto de macitentán 75 mg en la actividad física diaria. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
• The objective of this sub-study is to confirm the effect of macitentan 75 mg versus placebo on PVR in participants with inoperable or persistent/recurrent CTEPH.
• Patients participating in the substudy will undergo RHC at Screening and at Week 28.
• The RHC will only be performed at sites able to comply with the protocol-specific RHC guidelines. |
• El objetivo de este subestudio es confirmar el efecto de macitentan 75 mg versus placebo en PVR en participantes con HPTEC inoperable o persistente/recurrente.
• Los pacientes que participan en el subestudio se someterán a CCD en la evaluación y en la semana 28.
• El CCD solo se realizará en aquellos centros que puedan cumplir con las pautas de CCD específicas del protocolo. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female ≥ 18 and ≤80 years of age.
• CTEPH (WHO Group 4) fulfilling one of the following criteria:
a. Inoperable due to the localization of the obstruction being surgically inaccessible (ie, distal disease) as confirmed by the adjudication committee (AC), and diagnosed based on
• At least 2 of the following assessments in the 14 month-period prior to Randomization: Ventilation / Perfusion (V/Q) scan, pulmonary angiography (PA), computed tomography pulmonary angiogram (CTPA), magnetic resonance angiography (MRA).
- RHC at least 12 weeks after full anticoagulation showing the following (at Screening or in the 24 week period prior to Randomization): mPAP > 20 mmHg, PAWP ≤15 mmHg and PVR ≥240 dyn·sec/cm5.
b. Persistent/recurrent CTEPH after BPA, and deemed inoperable due to the localization of the obstruction being surgically inaccessible (ie, distal disease) as confirmed by the AC, diagnosed based on:
• At least one of the following assessments performed after the latest BPA in the 14-month period prior to Randomization: V/Q scan, PA, CTPA or MRA
• RHC at least 12 weeks after BPA and full anticoagulation showing the following (at Screening or in the 24-week period prior to Randomization): mPAP > 20 mmHg, PAWP ≤15 mmHg and PVR≥240 dyn·sec/cm5.
c. Persistent/recurrent CTEPH after PEA (including PEA followed by BPA), diagnosed based on:
• At least one of the following assessments performed after the PEA (and latest BPA following PEA, if applicable) in the 14-month period prior to Randomization: V/Q scan, PA, CTPA or MRA.
• RHC performed at least 12 weeks after PEA (or latest BPA, if applicable) and full anticoagulationa showing the following (at Screening or in the 24 week period prior to Randomization): mPAP > 20 mmHg, PAWP ≤15 mmHg and PVR≥240 dyn·sec/cm5.
• 6MWD ≥ 100 m AND ≤ 450 m, documented by an eligibility and a baseline 6MWT. The baseline 6MWD must not differ by more than 15% from the eligibility test.
• WHO FC ≥II. |
• Varón o mujer ≥18 y ≤80 años de edad.
• HPTEC (grupo 4 de la OMS) que cumple uno de los siguientes criterios:
a. Inoperable debido a que la localización de la obstrucción es quirúrgicamente inaccesible (es decir, enfermedad distal) según lo confirmado por el comité de adjudicación (CA) y diagnosticada con base en:
• Al menos 2 de las siguientes evaluaciones en los 14 meses anteriores a la aleatorización: Gammagrafía de ventilación/perfusión (GVP), angiografía pulmonar (AP), angiografía pulmonar por tomografía computarizada (APTC), angiografía por resonancia magnética (ARM).
-CCD al menos 12 semanas después de la anticoagulación completaa que muestra lo siguiente (en la selección o en el periodo de 24 semanas antes de la aleatorización): -PAPm >20 mmHg Presión en cuña de la arteria pulmonar (PCAP) ≤15 mmHg o, si no está disponible o no es fiable, una presión diastólica final del ventrículo izquierdo (PDFVI) ≤15 mmHg - RVP en reposo 240 dyn-s/cm5
b HPTEC persistente/recurrente después de una APB y considerada inoperable debido a que la localización de la obstrucción es inaccesible quirúrgicamente (es decir, enfermedad distal) según lo confirmado por el CA, diagnosticada con base en:
• Al menos una de las siguientes evaluaciones realizadas después de la última APB en el periodo de 14 meses previo a la aleatorización: GVP, AP, APTC o ARM
• CCD al menos 12 semanas después de la APB y la anticoagulación completaa que muestra lo siguiente (en la selección o en el periodo de 24 semanas antes de la aleatorización): -PAPm >20 mmHg -PCAP ≤15 mmHg o, si no está disponible o no es fiable, una PDFVI ≤15 mmHg
-RVP 240 dyn-s/cm5
c. HPTEC persistente/recurrente después de una EAP (incluida EAP seguida de APB), diagnosticada con base en:
• Al menos una de las siguientes evaluaciones realizadas después de la EAP (y la última APB después de la EAP, si procede) en el periodo de 14 meses previo a la aleatorización: GVP, AP, APTC o ARM
• CCD realizado al menos 12 semanas después de la EAP (o la última APB, si procede) y la anticoagulación completaa que muestra lo siguiente (en la selección o en el periodo de 24 semanas antes de la aleatorización):-PAPm >20 mmHg -PCAP ≤15 mmHg o, si no está disponible o no es fiable, una PDFVI ≤15 mmHg -RVP 240 dyn-s/cm5
• DM6M ≥100 m Y ≤450 m, documentada por una elegibilidad y una PM6M de referencia. La DM6M de referencia no debe diferir en más del 15 % de la prueba de elegibilidad.
• CF de la OMS ≥II |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Acute pulmonary embolism within 6 months prior to or during Screening.
• Planned (during the double-blind period of the study) BPA.
• Significant obstructive and restrictive lung disease.
• Acute or chronic conditions (other than dyspnea) that limit the ability to comply with study requirements, in particular with 6MWT (eg, intermittent claudication).
• Symptomatic coronary artery disease requiring an intervention within 3 months prior to or during Screening or anticipated during the DB period of the study.
• Decompensated cardiac failure if not under close supervision.
• Known and documented life-threatening cardiac arrhythmias.
• Acute myocardial infarction within 6 months prior to, or during Screening.
• Cerebrovascular events (including transient ischemic attack) within 3 months prior to, or during Screening.
• Known or suspicion of pulmonary veno-occlusive disease (PVOD).
• Administration of ERAs, intravenous, inhaled or subcutaneous prostacyclins / prostacyclin analogs, or investigational treatment within 90 days prior to Randomization.
• Administration of riociguat within 90 days prior to Randomization (if its use as background medication becomes permissible based on pharmacokinetic DDI data during the conduct of the study, this exclusion criterion will no longer apply).
• Change in dose or initiation of PDE-5 inhibitors, oral prostacyclins / prostacyclin analogues, prostacyclin receptor agonists (or riociguat, if its use becomes permissible during the study) within 90 days prior to Randomization, or anticipated during the 52-week DB period.
• Hypotension, ie, systolic blood pressure (SBP) <90 mmHg or diastolic blood pressure (DBP) <50 mmHg at Screening.
• Severe renal dysfunction with an estimated Glomerular Filtration Rate <30 mL/min/1.73 m2 using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration formula at Screening.
• Known moderate to severe hepatic impairment, defined as Child-Pugh Class B or C, based on records that confirm documented medical history.
• Serum aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) ≥1.5 the upper limit of normal (ULN) at Screening.
• Hemoglobin 100 g/L (<10 g/dL) at Screening. |
• Embolia pulmonar aguda en los 6 meses anteriores a la fase de selección o durante dicha fase.
• APB programada (durante el periodo doble ciego del estudio).
• Enfermedad pulmonar obstructiva y restrictiva significativa
• Afecciones agudas o crónicas (distintas de la disnea) que limitan la capacidad de cumplir con los requisitos del estudio, en particular con la PM6M (p. ej., claudicación intermitente).
• Arteriopatía coronaria sintomática que requiere intervención (p. ej., intervención coronaria percutánea, cirugía de bypass de la arteria coronaria) en los 3 meses anteriores a la fase de selección o durante dicha fase o prevista durante el periodo DC del estudio
• Insuficiencia cardíaca descompensada no supervisada estrechamente
• Arritmias cardíacas potencialmente mortales conocidas y documentadas.
• Infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores a la fase de selección o durante dicha fase.
• Acontecimientos cerebrovasculares (incluido ataque isquémico transitorio) en los 3 meses anteriores a la fase de selección o durante dicha fase.
• Conocimiento o sospecha de enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP).
• Administración de ARE, prostaciclinas/análogos de prostaciclina por vía intravenosa, inhalada o subcutánea, o tratamiento en investigación en los 90 días previos a la aleatorización.
• Administración de riociguat en los 90 días previos a la aleatorización (si su uso como medicamento de base está permitido según los datos farmacocinéticos de IF durante la realización del estudio, este criterio de exclusión ya no se aplicará
• Cambio en la dosis o inicio del uso de inhibidores de FDE-5, prostaciclinas/análogos de prostaciclina por vía oral, agonistas del receptor de prostaciclina (o riociguat, si su uso se permite durante el estudio) en los 90 días previos a la aleatorización, o previsto durante el periodo DC de 52 semanas.
• Hipotensión, es decir, presión arterial sistólica (PAS) <90 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) <50 mmHg en la selección.
• Disfunción renal grave con una tasa de filtración glomerular estimada <30 ml/min/1,73 m2 utilizando la fórmula del grupo Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) en la selección.
• Insuficiencia hepática de moderada a grave conocida, definida como clasificación B o C de Child-Pugh, según los registros que confirman la historia clínica documentada.
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) en suero ≥1,5 el límite superior de la normalidad (LSN) en la selección
• Hemoglobina 100 g/l (<10 g/dl) en la selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline to Week 28 in exercise capacity (6-minute walk distance [6MWD], as measured by the 6-minute walk test [6MWT]). |
| Cambio desde el momento de referencia hasta la semana 28 en la capacidad para hacer ejercicio (distancia de marcha de 6 minutos [DM6M], medida por la prueba de marcha de 6 minutos [PM6M]). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to Week 28. |
| Desde la visita basal a la semana 28 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Clinical event committee (CEC) confirmed clinical worsening up to Week 52.
• Improvement in WHO FC from baseline to Week 28.
• Change from baseline to Week 28 in
• Pulmonary Arterial Hypertension - Symptoms and Impact (PAH-SYMPACT®)
− Cardiopulmonary symptom domain score
− Cardiovascular symptom domain score
• Euro Quality of life-5-Dimension-5-Level (EQ-5D-5L©) utility score.
• Change from baseline to Week 28 in accelerometer-assessed proportion of time spent in moderate to vigorous physical activity. |
• El Comité de acontecimientos clínicos (CAC) confirmó empeoramiento clínico hasta la semana 52.
• Mejora de la CF de la OMS desde el momento de referencia hasta la semana 28.
• Cambio desde el momento de referencia hasta la semana 28 en:
• Hipertensión arterial pulmonar: síntomas e impacto (PAH-SYMPACT®)
- Puntuación del dominio de síntomas cardiopulmonares
- Puntuación del dominio de síntomas cardiovasculares
• Puntuación de utilidad del cuestionario europeo sobre calidad de vida de 5 niveles y 5 dimensiones (EQ-5D-5L©) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 28 and Week 52. |
| Semana 28 y semana 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Bulgaria |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Lithuania |
| Mexico |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Serbia |
| Singapore |
| Slovakia |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Arab Emirates |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
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