Clinical Trial Results:
A Prospective, Randomized, Double-Blind, Multicenter, Placebo-Controlled, Parallel Group, Adaptive Phase 3 Study with Open-Label Extension to Evaluate Efficacy and Safety of Macitentan 75 mg in Inoperable or Persistent/recurrent Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension
Summary
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EudraCT number |
2019-004131-24 |
Trial protocol |
CZ DE GB HU PL ES AT SK LT FR IT PT DK |
Global end of trial date |
20 Dec 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
05 Jan 2025
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First version publication date |
05 Jan 2025
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
67896062CTP3001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04271475 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Sponsor organisation address |
16 Gewerbestrasse, Allschwil, Switzerland, 4123
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Public contact |
Clinical Registry Group, Actelion Pharmaceuticals Ltd,, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Scientific contact |
Clinical Registry Group, Actelion Pharmaceuticals Ltd,, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
20 Dec 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
20 Dec 2023
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of this trial was to evaluate the effect of macitentan 75 milligrams (mg) versus placebo on exercise capacity at Week 28 in subjects with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with Good Clinical Practice and applicable regulatory requirements.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Jul 2020
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Türkiye: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Saudi Arabia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 2
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Worldwide total number of subjects |
127
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EEA total number of subjects |
47
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
56
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From 65 to 84 years |
71
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Study comprised of screening, double-blind (DB), open-label (OL) and safety follow-up (FU) periods. The DB period started with an 8-week up-titration phase and lasted until all subjects either completed the Week 28 visit or prematurely discontinued the study. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
DB Period: Day 1 up to EODBT
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Double blind
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Double Blind (DB) Period: Macitentan | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
During the 8-week up-titration phase, subjects received macitentan doses orally once daily (QD): 10 mg tablet for 4 weeks followed by 37.5 mg tablet for another 4 weeks prior to reaching the target maintenance phase dose of macitentan 75 mg QD. Subjects were to remain on double-blind maintenance treatment until the last subject randomised completed the Week 28 visit. Subjects who prematurely discontinued DB study treatment prior to Week 28 but did not withdraw consent were asked to enter post-treatment observation period (PTOP) from DB period last dose until Week 28. Median exposure to DB treatment was 24.50 weeks (minimum: 3.9 weeks; maximum: 160.4 weeks). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Macitentan
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Investigational medicinal product code |
ACT-064992
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received macitentan 10 mg QD for 4 weeks followed by macitentan 37.5 mg QD for another 4 weeks during the up-titration phase, prior to reaching the target maintenance dose of macitentan 75 mg QD. Subject remained on DB maintenance treatment until the last subject randomised completed the Week 28 visit.
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Arm title
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DB Period: Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received placebo matched to macitentan dose levels during the DB treatment period. Subjects who prematurely discontinued DB study treatment prior to Week 28 but did not withdraw consent were asked to enter PTOP from DB period last dose until Week 28. Median exposure to DB treatment was 44 weeks (minimum: 4 weeks; maximum: 147.9 weeks). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received placebo matched to macitentan dose levels during the DB treatment period.
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Period 2
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Period 2 title |
OL Period:Day 1 upto End of OL Treatment
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
not applicable
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Arms
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||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Open Label (OL) Period: DB Macitentan | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects who were treated with macitentan in the DB period and had reached the target dose of macitentan 75 mg and completed the DB period as per protocol were considered eligible to transition into the 104-week OL period and they continued macitentan 75 mg tablet orally QD from end of double blind treatment (EODBT) until study termination. Subjects who experienced a clinical worsening event confirmed by the clinical event committee (CEC), were allowed to transition to the OL period at any time after Week 28. Median exposure to OL treatment was 72 weeks (minimum: 8.1 weeks; maximum: 84.6 weeks). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Macitentan
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Investigational medicinal product code |
ACT-064992
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects continued macitentan 75 mg QD from EODBT until study termination.
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Arm title
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OL Period: DB Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects who were treated with placebo in the DB period and had completed the DB period as per protocol were considered eligible to transition into the 104-week OL period and were up-titrated to the target dose of macitentan 75 mg (macitentan 10 mg for 4 weeks, followed by macitentan 37.5 mg for another 4 weeks). Subjects who experienced a clinical worsening event confirmed by the CEC, were allowed to transition to the OL period at any time after Week 28. Median exposure to OL treatment was 72 weeks (minimum: 8.1 weeks; maximum: 84.6 weeks). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Macitentan
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Investigational medicinal product code |
ACT-064992
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects were up-titrated to the target dose of macitentan 75 mg (macitentan 10 mg for 4 weeks, followed by macitentan 37.5 mg for another 4 weeks).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Double Blind (DB) Period: Macitentan
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Reporting group description |
During the 8-week up-titration phase, subjects received macitentan doses orally once daily (QD): 10 mg tablet for 4 weeks followed by 37.5 mg tablet for another 4 weeks prior to reaching the target maintenance phase dose of macitentan 75 mg QD. Subjects were to remain on double-blind maintenance treatment until the last subject randomised completed the Week 28 visit. Subjects who prematurely discontinued DB study treatment prior to Week 28 but did not withdraw consent were asked to enter post-treatment observation period (PTOP) from DB period last dose until Week 28. Median exposure to DB treatment was 24.50 weeks (minimum: 3.9 weeks; maximum: 160.4 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DB Period: Placebo
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Reporting group description |
Subjects received placebo matched to macitentan dose levels during the DB treatment period. Subjects who prematurely discontinued DB study treatment prior to Week 28 but did not withdraw consent were asked to enter PTOP from DB period last dose until Week 28. Median exposure to DB treatment was 44 weeks (minimum: 4 weeks; maximum: 147.9 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Double Blind (DB) Period: Macitentan
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Reporting group description |
During the 8-week up-titration phase, subjects received macitentan doses orally once daily (QD): 10 mg tablet for 4 weeks followed by 37.5 mg tablet for another 4 weeks prior to reaching the target maintenance phase dose of macitentan 75 mg QD. Subjects were to remain on double-blind maintenance treatment until the last subject randomised completed the Week 28 visit. Subjects who prematurely discontinued DB study treatment prior to Week 28 but did not withdraw consent were asked to enter post-treatment observation period (PTOP) from DB period last dose until Week 28. Median exposure to DB treatment was 24.50 weeks (minimum: 3.9 weeks; maximum: 160.4 weeks). | ||
Reporting group title |
DB Period: Placebo
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Reporting group description |
Subjects received placebo matched to macitentan dose levels during the DB treatment period. Subjects who prematurely discontinued DB study treatment prior to Week 28 but did not withdraw consent were asked to enter PTOP from DB period last dose until Week 28. Median exposure to DB treatment was 44 weeks (minimum: 4 weeks; maximum: 147.9 weeks). | ||
Reporting group title |
Open Label (OL) Period: DB Macitentan
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Reporting group description |
Subjects who were treated with macitentan in the DB period and had reached the target dose of macitentan 75 mg and completed the DB period as per protocol were considered eligible to transition into the 104-week OL period and they continued macitentan 75 mg tablet orally QD from end of double blind treatment (EODBT) until study termination. Subjects who experienced a clinical worsening event confirmed by the clinical event committee (CEC), were allowed to transition to the OL period at any time after Week 28. Median exposure to OL treatment was 72 weeks (minimum: 8.1 weeks; maximum: 84.6 weeks). | ||
Reporting group title |
OL Period: DB Placebo
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Reporting group description |
Subjects who were treated with placebo in the DB period and had completed the DB period as per protocol were considered eligible to transition into the 104-week OL period and were up-titrated to the target dose of macitentan 75 mg (macitentan 10 mg for 4 weeks, followed by macitentan 37.5 mg for another 4 weeks). Subjects who experienced a clinical worsening event confirmed by the CEC, were allowed to transition to the OL period at any time after Week 28. Median exposure to OL treatment was 72 weeks (minimum: 8.1 weeks; maximum: 84.6 weeks). |
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End point title |
Change From Baseline in 6-minute Walk Distance (6MWD) at Week 28 | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline in 6MWD as measured by 6-minute walk test (6MWT)) at Week 28 was reported. The purpose of the 6MWT was to quantify exercise tolerance and capacity. This standardized test measured the distance an individual was able to walk over a total of six minutes on a hard, flat surface with no obstacles. The goal was for the individual to walk as far as possible in 6 minutes. Full analysis set (FAS) included all randomised subjects assigned to a study intervention and were analysed according to the intervention they had been assigned to via interactive web response system (IWRS). Here, 'N' (number of subjects analysed) signifies number of subjects evaluable for this end point.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline (Day 1), Week 28
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Estimated by mixed model repeated measurements method.
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Comparison groups |
DB Period: Placebo v Double Blind (DB) Period: Macitentan
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Number of subjects included in analysis |
95
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.974 | ||||||||||||
Method |
Mixed model repeated measures | ||||||||||||
Parameter type |
Least square mean | ||||||||||||
Point estimate |
-16.1
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-32.34 | ||||||||||||
upper limit |
0.16 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
8.2
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End point title |
Number of Subjects with Improvement in World Health Organisation Functional Class (WHO FC) From Baseline to Week 28 | |||||||||
End point description |
Number of subjects with improvement in WHO FC from baseline to Week 28 were reported. Improvement (decrease) in WHO FC from baseline to Week 28 was calculated for each subject. WHO FC test was used to assess disease severity. Four FC were defined from FC I (no limitation of physical activity) to FC IV (inability to carry out any physical activity without symptoms). For analysis purpose, these WHO FC class values were transformed to a scale with scores ranged from 1 to 4; where a score 1 corresponded to WHO FC Class I and a score 4 corresponded to WHO FC Class IV. The higher scores indicated greater symptom severity or worse impact. Improvement was considered when a subject changed from a higher class to a lower class. FAS: all randomised subjects assigned to a study intervention and were analysed according to the intervention they had been assigned to via IWRS. Here, 'N' (number of subjects analysed) signifies number of subjects evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline (Day 1) up to Week 28
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time First Clinical Event Committee (CEC) Confirmed to Clinical Worsening up to End-of Double-blind-treatment (EODBT) Period | ||||||||||||
End point description |
Time (months) to first CEC-confirmed clinical worsening up to EODBT were reported. Clinical worsening: occurrence of at least 1 of following: 1) All-cause death; 2) Heart and/or lung transplantation; 3) Hospitalization or Deterioration from baseline due to unplanned pulmonary hypertension (PH) identified by at least 1 of following: a) Persistent increase in World Health Organization functional class (WHO FC) that could not be explained by another cause (like viral infection); b) Persistent deterioration by at least 15 percent exercise capacity; (by 6MWD); c) New/worsened signs/symptoms of right heart failure; 5) Rescue pulmonary endarterectomy(PEA) and/or balloon pulmonary angioplasty(BPA) procedure. FAS: randomised subjects assigned to study intervention and were analysed according to received intervention via IWRS. 99999 signifies data could not be calculated due to low number of subjects with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline (Day 1) up to EODBT: median 24.5 weeks [min 3.9 weeks; max 160.4 weeks] for macitentan, median 44 weeks (min 4 weeks; max 147.9 weeks) for placebo
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline to Week 28 in Pulmonary Arterial Hypertension - Symptoms and Impact (PAH-SYMPACT) - Cardiopulmonary Symptom Domain Score | ||||||||||||
End point description |
The cardiopulmonary symptoms domain consisted 6 items: dyspnea, fatigue, lack of energy, swelling in ankles/legs/stomach area and cough, on a scale from 0 no symptom at all) to 4 (very severe symptoms). The symptoms part of the PAH-SYMPACT was administered daily over a 7-day period. The recall period of symptom items was the last 24 hours. An average cardiopulmonary symptoms domain score was determined based on daily scores of the 6 items. The mean individual symptom item score was determined for each of 6 items and domain score was calculated by summing the mean individual symptom item scores, dividing by number of items, ranged from 0=no cardiopulmonary symptoms, 4=severe cardiopulmonary symptoms. Higher score indicated severe symptoms. FAS: all randomised subjects assigned to a study intervention and analysed according to the intervention received via IWRS. Per change in planned analysis, data for this endpoint was not collected and analysed due to study termination.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline (Day 1) up to Week 28
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Notes [1] - The study was terminated for futility, no subjects were analysed for this endpoint. [2] - The study was terminated for futility, no subjects were analysed for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline to Week 28 in PAH-SYMPACT - Cardiovascular Symptom Domain Score | ||||||||||||
End point description |
The cardiovascular symptoms domain consisted 5 items: fluttering, rapid heartbeat, chest pain, chest tightness, and lightheadedness, on a scale from 0 (no symptoms at all) to 4 (very severe symptoms). The symptoms part of PAH-SYMPACT was administered daily over 7-day period. The recall period of symptom items was the last 24 hours. An average cardiovascular symptoms domain score was determined based on daily scores of the 5 items. Mean individual symptom item score was determined for each of the 5 items and a domain score was calculated by summing the mean individual symptom item scores and dividing by the number of items, ranged from 0=no cardiovascular symptoms to 4=severe cardiovascular symptoms. Higher score indicated more severe symptoms. FAS: all randomised subjects assigned to a study intervention and were analysed according to the intervention received via IWRS. Per change in planned analysis, data for this endpoint was not collected and analysed due to study termination.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline (Day 1) up to Week 28
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Notes [3] - The study was terminated for futility, no subjects were analysed for this endpoint [4] - The study was terminated for futility, no subjects were analysed for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline to Week 28 in Euro Quality of life-5-Dimension-5-Level (EQ-5D-5L) Utility Score | ||||||||||||
End point description |
The EQ-5D-5L was a generic measure of health status, a 5-item questionnaire that assessed 5 domains including mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort and anxiety/depression plus a visual analog scale (VAS). Each questionnaire had 5 response levels: 1 =no problems, 2 =slight problems, 3 =moderate problems, 4 =severe problems and 5 =extreme problems. The scores for the 5 questionnaires were used to compute a single utility score ranged from 0 to 1 representing the general health status of the individual. Higher score indicated better health status. FAS included all randomised subjects assigned to a study intervention and were analysed according to the intervention they had been assigned to via IWRS. Per change in planned analysis, data for this endpoint was not collected and analysed due to study termination.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline (Day 1) up to Week 28
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Notes [5] - The study was terminated for futility, no subjects were analysed for this endpoint. [6] - The study was terminated for futility, no subjects were analysed for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline to Week 28 in Accelerometer-assessed Proportion of Time Spent in Moderate to Vigorous Physical Activity | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline to week 28 in accelerometer-assessed proportion of time spent in moderate to vigorous physical activity were assessed. The daily life physical activity of the subject was assessed using an accelerometer which was provided to the subject at screening and was worn daily during walking hours up to Week 28. For each scheduled visit, the 14 days prior to the visit was considered as the assessment period for physical activity. A complete day was defined as a record of at least 7 waking hours of data. During these periods, the time spent in different level of activity: sedentary/light/moderate/vigorous was determined based on activity counts per minutes and expressed as proportion relative to the period duration. FAS: all randomised subjects assigned to a study intervention and were analysed according to the intervention they had been assigned to via IWRS. Per change in planned analysis, data for this endpoint was not collected and analysed due to study termination.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline (Day 1) up to Week 28
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Notes [7] - The study was terminated for futility, no subjects were analysed for this endpoint. [8] - The study was terminated for futility, no subjects were analysed for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
DB period:DB Day 1 to 30 days post EODBT (median exposure[ME]:24.5 weeks[wks], [min 3.9 wks; max 160.4 wks] on macitentan, ME:44 wks [min 4 wks; max 147.9 wks] on placebo); OL period: OL Day 1 to study termination (ME:72 wks [min 8.1 wks; max 84.6 wks]).
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Adverse event reporting additional description |
Safety analysis was based on safety analysis set which included all participants who received at least one dose of study intervention in this study and were analysed according to the intervention they actually received.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Double Blind (DB) Period: Macitentan
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Reporting group description |
During the 8-week up-titration phase, subjects received macitentan doses orally once daily (QD): 10 mg tablet for 4 weeks followed by 37.5 mg tablet for another 4 weeks prior to reaching the target maintenance phase dose of macitentan 75 mg QD. Subjects were to remain on double-blind maintenance treatment until the last subject randomised completed the Week 28 visit. Subjects who prematurely discontinued DB study treatment prior to Week 28 but did not withdraw consent were asked to enter post-treatment observation period (PTOP) from DB period last dose until Week 28. Median exposure to DB treatment was 24.50 weeks (minimum: 3.9 weeks; maximum: 160.4 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
OL Period: DB Placebo
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Reporting group description |
Subjects who were treated with placebo in the DB period and had completed the DB period as per protocol were considered eligible to transition into the 104-week OL period and were up-titrated to the target dose of macitentan 75 mg (macitentan 10 mg for 4 weeks, followed by macitentan 37.5 mg for another 4 weeks). Subjects who experienced a clinical worsening event confirmed by the CEC, were allowed to transition to the OL period at any time after Week 28. Median exposure to OL treatment was 72 weeks (minimum: 8.1 weeks; maximum: 84.6 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Open Label (OL) Period: DB Macitentan
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Reporting group description |
Subjects who were treated with macitentan in the DB period and had reached the target dose of macitentan 75 mg and completed the DB period as per protocol were considered eligible to transition into the 104-week OL period and they continued macitentan 75 mg tablet orally QD from EODBT until study termination. Subjects who experienced a clinical worsening event confirmed by the CEC, were allowed to transition to the OL period at any time after Week 28. Median exposure to OL treatment was 72 weeks (minimum: 8.1 weeks; maximum: 84.6 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DB Period: Placebo
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Reporting group description |
Subjects received placebo matched to macitentan dose levels during the DB treatment period. Subjects who prematurely discontinued DB study treatment prior to Week 28 but did not withdraw consent were asked to enter PTOP from DB period last dose until Week 28. Median exposure to DB treatment was 44 weeks (minimum: 4 weeks; maximum: 147.9 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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22 Apr 2020 |
The purpose of this amendment was to ensure that all subjects, for whom standard of care with riociguat was appropriate, received riociguat in the study. Furthermore, information on the ongoing drug-drug interaction (DDI) study with riociguat was provided, and the criteria for concomitant riociguat therapy (in the absence of a clinically relevant DDI) to be permitted without the need for a substantial amendment were defined. |
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13 Jul 2020 |
The purpose of this amendment was to update the exclusion criteria and concomitant therapy sections pertaining to new information regarding a DDI of macitentan 75 mg with moderate dual Cytochrome (CYP)3A4 and CYP2C9 inhibitors or co-administration of a combination of moderate CYP3A4 inhibitors and moderate CYP2C9 inhibitors. |
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05 Aug 2020 |
The purpose of this amendment was to 1. include the changes related to the use of riociguat and the DDI study that were mandated by voluntary harmonisation procedure (VHP), 2. to implement changes due to an urgent safety measure (USM) (that is, exclusion of subjects treated with dual moderate CYP3A4/CYP2C9 inhibitors), 3. to allow the use of subcutaneous (SC) treprostinil as background pulmonary hypertension (PH)-specific therapy, since it had received marketing authorisation in the European Union (EU) in April 2020, 4. to update the statistical section based on European Medicines Agency (EMA) Scientific Advice as well as to make minor updates and corrections and perform editorial document formatting revisions. |
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15 Dec 2020 |
The purpose of this amendment was to modify the study design for increasing the double-blind (DB) follow-up time. This increase in the DB follow-up time improved the statistical power for the key secondary endpoint (time to clinical worsening). Also, a new substudy was added to provide additional safety data of chronic treatment with macitentan on testicular function in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) or chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). Specific requirements for Japanese sites were added. Minor corrections and editorial revisions were also being implemented. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Limitations of the trial such as small numbers of participants analysed or technical problems leading to unreliable data. |