| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic thromboembolic pulmonary hypertension |
| Ipertensione polmonare tromboembolica cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| CTEPH is a rare type of pulmonary hypertension, a condition in which the pressure in the blood vessels going to the lungs (pulmonary arteries) is igher than normal due to restricted blood flow. |
| CTEPH è un raro tipo di ipertensione polmonare, in cui la pressione nei vasi sanguigni che arrivano ai polmoni (arterie polmonari) è più elevata del normale a causa di un flusso sanguigno limitato. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of macitentan 75 mg versus placebo on exercise capacity at Week 28 in participants with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). |
| Valutare l’effetto di macitentan 75 mg rispetto al placebo sulla capacità di sforzo alla Settimana 28, nei partecipanti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of macitentan 75 mg versus placebo on time to clinical worsening up to EODBT.
To evaluate the effect of macitentan 75 mg versus placebo on WHO FCat Week 28.
To evaluate the effect of macitentan 75 mg versus placebo on quality of life at Week 28.
To evaluate the effect of macitentan 75 mg versus placebo on daily physical activity. |
Valutare l’effetto di macitentan 75 mg rispetto al placebo sul tempo al peggioramento clinico fino alla fine del trattamento in doppio cieco.
Valutare l’effetto di macitentan 75 mg rispetto al placebo sulla WHO FC alla Settimana 28.
Valutare l’effetto di macitentan 75 mg rispetto al placebo sulla qualità della vita alla Settimana 28.
Valutare l’effetto di macitentan 75 mg sull’attività fisica quotidiana. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Hemodynamic sub-study v 3.0 of 22 April 2020
The objective of this sub study is to evaluate the effect of macitentan 75 mg versus placebo on hemodynamic measures in subjects with inoperable or persisten/recurrent CTPEH.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio di Emodinamica, v 3.0 del 22 aprile 2020
L'obiettivo di questo sottostudio è valutare l'effetto di macitentan 75 mg sulle misurazioni emodinamiche rispetto a placebo, nei soggetti con CTEPH non operabile o persistente/ ricorrente
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female >= 18 (or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study is taking place ) and <=80 years of age.
• CTEPH (WHO Group 4) fulfilling one of the following criteria:
a. Inoperable due to the localization of the obstruction being surgically inaccessible (ie, distal disease) as confirmed by the adjudication committee (AC), and diagnosed based on
• At least 2 of the following assessments in the 14 month-period prior to Randomization: Ventilation / Perfusion (V/Q) scan, pulmonary angiography (PA), computed tomography pulmonary angiogram (CTPA),
magnetic resonance angiography (MRA).
- RHC at least 12 weeks after full anticoagulation showing the following (at Screening or in the 24 week period prior to Randomization): mPAP > 20 mmHg, PAWP <=15 mmHg and PVR >=240 dyn·sec/cm5.
b. Persistent/recurrent CTEPH after BPA, and deemed inoperable due to the localization of the obstruction being surgically inaccessible (ie, distal disease) as confirmed by the AC, diagnosed based on:
• At least one of the following assessments performed after the latest BPA in the 14-month period prior to Randomization: V/Q scan, PA, CTPA or MRA
• RHC at least 12 weeks after BPA and full anticoagulation showing the following (at Screening or in the 24-week period prior to Randomization): mPAP > 20 mmHg, PAWP <=15 mmHg and PVR>=240 dyn·sec/cm5.
c. Persistent/recurrent CTEPH after PEA (including PEA followed by BPA), diagnosed based on:
• At least one of the following assessments performed after the PEA (and latest BPA following PEA, if applicable) in the 14-month period prior to Randomization: V/Q scan, PA, CTPA or MRA.
• RHC performed at least 12 weeks after PEA (or latest BPA, if applicable) and full anticoagulationa showing the following (at Screening or in the 24 week period prior to Randomization): mPAP > 20 mmHg,
PAWP <=15 mmHg and PVR>=240 dyn·sec/cm5.
• 6MWD = 100 m AND = 450 m, documented by an eligibility and a baseline 6MWT. The baseline 6MWD must not differ by more than 15% from the eligibility test.
• WHO FC >= I I
• Participants are to receive riociguat as per local standard of care, unless it is contraindicated or unavailable |
Sottoscrizione di un ICF indicante che i soggetti hanno compreso lo scopo dello studio e le relative procedure e che intendono prendervi parte;
Uomo o donna di età >=18 (o l'età legale per dare il consenso nel Paese in cui si svolge lo studio) e <=80 anni;
Presenza di CTEPH (gruppo 4 OMS) che soddisfa i seguenti criteri:
a. Inoperabilità a causa della posizione dell’ostruzione, che la rende inaccessibile a procedure chirurgiche (ossia malattia distale) con conferma da parte del Comitato di valutazione (adjudication committee, AC) e diagnosi
basata su •Almeno 2 delle seguenti valutazioni durante i 14 mesi precedenti la Randomizzazione: Scintigrafia ventilatoria e perfusionale (V/Q), angiografia polmonare (pulmonary angiography,( PA), angiografia polmonare con tomografia computerizzata (computed tomography pulmonary angiogram, CTPA), angiografia con risonanza magnetica (MRA).
•CCdx eseguito almeno 12 settimane in seguito ad anticoagulazione completaa e che rilevi (allo Screening o durante le 12 settimane precedenti la Randomizzazione):
o mPAP (pressione arteriosa polmonare media, Mean pulmonary artery pressure) >20 mmHg
o Pressione di incuneamento dell’arteria polmonare (pulmonary artery wedge pressure, PAWP) < =15 mm Hg oppure, se non disponibile o non affidabile, pressione telediastolica ventricolare sinistra (left ventricular end diastolic pressure, LVEDP)< =15 mmHg
o Resistenza polmonare vascolare (pulmonary vascular resistance, PVR) a riposo >=240 dyn sec/cm5
b. CTPEH persistente/recidivante in seguito a BPA e ritenuta inoperabile a causa della posizione dell’ostruzione inaccessibile con procedura chirurgica (ossia malattia distale), con conferma da parte dell’AC e diagnosi basata su:
•Almeno una delle seguenti valutazioni eseguite in seguito all’ultima BPA durante i 14 mesi precedenti la Randomizzazione: Scintigrafia V/Q, PA, CTPA o MRA
•CCdx almeno 12 settimane in seguito a BPA e anticoagulazione completaa e che rilevi (allo Screening o nelle 12 settimane precedenti la Randomizzazione):
mPAP > 20 mmHg
PAWP <=15 mmHg oppure, se non disponibile o non affidabile, LVEDP <=15 mmHg
PVR >=240 dynsec/cm5
c. CTPEH persistente/recidivante in seguito ad EAP (compresa EAP seguita da BPA), con diagnosi basata su:
• Almeno una delle seguenti valutazioni eseguite in seguito all’EAP (e all’ultima BPA successiva all’EAP, ove applicabile) nei 14 mesi precedenti la Randomizzazione: Scintigrafia V/Q, PA, CTPA o MRA
• CCdx eseguito almeno 24 settimane in seguito a intervento chirurgico (o 12 settimane in seguito a BPA, ove applicabile) e 12 settimane in seguito ad anticoagulazione completa a e che rilevi (allo Screening o nelle 12 settimane precedenti la Randomizzazione):
mPAP > 20 mmHg
PAWP <=15 mmHg oppure, se non disponibile o non affidabile, LVEDP <=15 mmHg
PVR >=240 dyn sec/cm5
6MWD >= 100 m E <= 450 m, documentata con test 6MWT di idoneità e al basale La 6MWD al basale non deve presentare una differenza superiore al 15% rispetto al test di idoneità
FC OMS =II
I partecipanti riceveranno riociguat secondo la locale pratica clinica standard, a meno che non sia controindicato o non disponibile
Per l'elenco completo dei criteri di inclusione si prega di fare riferimento al Protocollo di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Acute pulmonary embolism within 6 months prior to or during Screening.
• Planned BPA during the fixed duration part of the double blind period. .
• Significant obstructive and restrictive lung disease.
• Acute or chronic conditions (other than dyspnea) that limit the ability to comply with study requirements, in particular with 6MWT (eg,
intermittent claudication).
• Symptomatic coronary artery disease requiring an intervention within 3 months prior to or during Screening or anticipated during the fixed duration part of the study.
• Decompensated cardiac failure if not under close supervision.
• Known and documented life-threatening cardiac arrhythmias.
• Acute myocardial infarction within 6 months prior to, or during Screening.
• Cerebrovascular events (including transient ischemic attack) within 3 months prior to, or during Screening.
• Known or suspicion of pulmonary veno-occlusive disease (PVOD).
• Administration of ERAs, intravenous prostacyclins / prostacyclin analogs, or investigational treatment within 90 days prior to Randomization.
• Administration of riociguat within 90 days prior to Randomization (if its use as background medication becomes permissible based on pharmacokinetic DDI data during the conduct of the study, this exclusion
criterion will no longer apply).
• Change in dose or initiation of PDE-5 inhibitors, oral inhaled or SC prostacyclins /prostacyclin analogues, prostacyclin receptor agonists (or riociguat, if its use becomes permissible during the study) within 90 days prior to Randomization, or anticipated during the fixed duration part of the DB period.
• Hypotension, ie, systolic blood pressure (SBP) <90 mmHg or diastolic blood pressure (DBP) <50 mmHg at Screening.
• Severe renal dysfunction with an estimated Glomerular Filtration Rate <30 mL/min/1.73 m2 using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration formula at Screening.
• Known moderate to severe hepatic impairment, defined as Child-Pugh Class B or C, based on records that confirm documented medical history.
• Serum aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) =1.5 the upper limit of normal (ULN) at Screening.
• Hemoglobin 100 g/L (<10 g/dL) at Screening.
Treatment with a strong CYP3A4 inhibitor (eg, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, ritonavir, and saquinavir) or a moderate dual CYP3A4/CYP2C9 inhibitor) or co-administration of a combination of moderate CYP3A4 and moderate CYP2C9 inhibitors within 30 days prior to Randomization. |
1. Embolia polmonare acuta nei 6 mesi precedenti lo Screening o durante lo Screening.
2. BPA programmata durante la parte a durata fissa del periodo in doppio cieco.
3. Malattia polmonare significativa ostruttiva o restrittiva che soddisfi uno dei seguenti criteri:
a. Volume espiratorio massimo in 1 secondo/capacità vitale forzata (VEMS/CVF) <0,7, associato a VEMS <60% rispetto al valore previsto in seguito a somministrazione di broncodilatatore nei partecipanti con anamnesi nota o sospetta di malattia polmonare significativa.
b. Malattia polmonare restrittiva nota, moderata o grave, ad es. capacità polmonare totale o CVF < 60% rispetto al valore previsto.
c. Sospetto clinico di fibrosi interstiziale o alveolite diffuse, salvo esclusione delle stesse tramite tomografia computerizzata ad alta risoluzione.
4. Condizioni acute o croniche (diverse da dispnea) che limitino la capacità di soddisfare i requisiti dello studio, in particolare il 6MWT (ad es. claudicatio intermittens).
5. Malattia coronarica sintomatica che richieda un intervento (es. intervento coronarico percutaneo, innesto di bypass coronarico) nei 3 mesi precedenti lo Screening o durante lo Screening stesso oppure un intervento anticipato durante la parte a durata fissa dello studio.
6. Insufficienza cardiaca con scompenso, se non sotto stretta supervisione.
7. Aritmie cardiache note e documentate potenzialmente letali
8. Infarto miocardico acuto nei 6 mesi precedenti lo Screening o durante lo Screening.
Trattamento con forti inibitori di CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, ritonavir o saquinavir) o inibitori moderati doppi di CYP3A4/CYP2C9 (ad es. fluconazolo, amiodarone) o co-somministrazione di una combinazione di inibitore moderato di CYP3A4 (ad es. ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, verapamil) e inibitore moderato di CYP2C9 (ad es. miconazolo, piperina) entro 30 giorni prima della randomizzazione.
Per l'elenco completo dei criteri di esclusione si prega di fare riferimento alla sezione 5.2 del protocollo di studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline to Week 28 in exercise capacity (6-minute walk distance [6MWD], as measured by the 6-minute walk test [6MWT]). |
| Variazione dal basale alla Settimana 28 della capacità di sforzo (distanza percorsa in 6 minuti [6-minute walk distance, 6MWD] secondo la rilevazione tramite test del cammino dei 6 minuti [6- minute walk test, 6MWT]). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to Week 28. |
| Dal basale alla settimana 28. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Time to first Clinical event committee (CEC) confirmed clinical worsening up to EODBT.
• Improvement in WHO FC from baseline to Week 28.
• Change from baseline to Week 28 in:
• Pulmonary Arterial Hypertension - Symptoms and Impact (PAHSYMPACT®)
- Cardiopulmonary symptom domain score
- Cardiovascular symptom domain score
• Euro Quality of life-5-Dimension-5-Level (EQ-5D-5L©) utility score.
• Change from baseline to Week 28 in accelerometer-assessed proportion of time spent in moderate to vigorous physical activity. |
Tempo di peggioramento clinico confermato dal Clinical Event Committee (CEC) fino al fine del periodo di trattamento in doppio cieco. Il peggioramento clinico si intende come manifestazione di almeno uno dei seguenti eventi:
Decesso per qualsiasi causa
Trapianto cardiaco e/o polmonare
Ricovero ospedaliero non programmato
correlato all’ipertensione polmonare (IP) Persistentea aumento della classe funzionale della World Health Organization (WHO FC), non motivato da altre cause (es. infezione virale)
Persistenta deterioramento pari ad almeno il 15% della capacità di sforzo, rilevata mediante 6MWD
Nuovi segni o sintomi di insufficienza cardiaca destra, o peggioramento dei segni o sintomi esistenti
Inizio di terapia specifica per l’IP o incremento del dosaggio di tale terapia a causa di un peggioramento dell’IP rilevato con valutazioni aggiuntive eseguite a discrezione dello sperimentatore e confermato dal CEC.
Procedure di salvataggio quali endoarteriectomia polmonare (Pulmonary EndArterectomy, PEA) e/o angioplastica polmonare con palloncino (Balloon Pulmonary Angioplasty, BPA) a causa di un peggioramento dell’IP. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 28 and up to End -of-double-blind-treatment (EODBT). |
| Settimana 28 e fino al fine del periodo di trattamento in doppio cieco. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Serbia |
| Singapore |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Lithuania |
| Poland |
| Romania |
| Slovakia |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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