| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Kawasaki disease |
| Enfermedad de Kawasaki |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kawasaki disease |
| Enfermedad de Kawasaki |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10023320 |
| E.1.2 | Term | Kawasaki's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Does the combination of corticosteroid and IVIG/aspirin reduce the rate of heart of heart complications in children/adolesents with Kawasaki disease across Europe compared with IVIG/aspirin alone? |
| ¿La combinación de corticosteroides e IgIV / aspirina reduce la frecuencia de complicaciones cardíacas en niños / adolescentes con enfermedad de Kawasaki en Europa en comparación al tratamiento con IgIV / aspirina sola? |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Does the combination of corticosteroid and IVIG/aspirin reduce the length of stay in hospital for children/adolescents with Kawasaki disease, and do their blood test results improve faster compared with IVIG/aspirin alone? What side effects do children/adolescents get with corticosteroids or other therapies to treat Kawasaki disease? Is the combination of corticosteroid theraphy and IVIG/aspirin a cost effective treatment for the management of Kawasaki disease? |
| ¿La combinación de corticosteroides e IgIV / aspirina reduce la duración de la estancia en el hospital de los niños / adolescentes con enfermedad de Kawasaki, y los resultados de sus análisis de sangre mejoran más rápido en comparación con IgIV / aspirina sola? ¿Qué efectos secundarios tienen los niños / adolescentes con los corticosteroides u otras terapias para tratar la enfermedad de Kawasaki? ¿Es la combinación de terapia con corticosteroides e IgIV / aspirina un tratamiento rentable para el tratamiento de la enfermedad de Kawasaki? |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Pharmacometric Substudy - Secondary analysis of pharmacodynamic (PD) endpoints for efficacy and corticosteroid toxicity (in the corticosteroid group) will be performed using a new, preliminary validated tool called the paediatric glucocorticoid toxicity index (pGTI). Drug dose will be taken as the input with an estimated parameter for the decay in drug effect being used as a proxy for PK (K-PD approach). The efficacy analysis will consider linear and nonlinear mixed effects models of coronary Z-score over time with multivariable covariate analysis. The model will aim to identify possible differences between groups, and dose response (IVIG and corticosteroid cumulative dosing) corrected for important covariates such as CRP, age etc. The pGTI evolution in time with also be modelled using either linear or nonlinear mixed effects. The composite pGTI score will be treated as both a continuous variable and we will also consider sub-score modelling to assess which items are most susceptible to change in short-course therapy, which may lead to refinement of the score itself. Diagnostic Biomarker Substudy - The collection of throat swab and low volume blood samples at multiple timepoints will be invaluable for future research on the diagnosis, aetiology, pathogenesis and genetics of the disease. |
| Subestudio farmacométrico: se realizará un análisis secundario de los criterios de valoración farmacodinámicos (PD) para determinar la eficacia y la toxicidad de los corticosteroides (en el grupo de corticosteroides) mediante una innovadora herramienta validada preliminarmente llamada índice de toxicidad por glucocorticoides pediátricos (pGTI). La dosis del fármaco se tomará como entrada con un parámetro estimado asignado para la disminución del efecto del fármaco que se utilizará como un sustituto de la PK (enfoque K-PD). El análisis de eficacia considerará modelos de efectos mixtos lineales y no lineales de puntuación Z coronaria a lo largo del tiempo con análisis de covariables multivariables. El modelo tendrá como objetivo identificar las posibles diferencias entre los grupos y la respuesta a la dosis (IgIV y dosificación acumulada de corticosteroides) corregida para covariables importantes como Proteína C reactiva, edad, etc. La evolución de pGTI en el tiempo también se modelará utilizando efectos mixtos lineales o no lineales. La puntuación pGTI compuesta se tratará como una variable continua y también consideraremos el modelado de subpuntuaciones para evaluar qué elementos son más susceptibles a cambios en la terapia de corta duración, lo que puede conducir a un refinamiento de la puntuación en sí. Subestudio de biomarcadores de diagnóstico: se llevará a cabo la recolección de muestras de sangre y frotis de garganta en diferentes momentos del estudio con el objetivo de realizar investigaciones futuras sobre el diagnóstico, etiología, patogénesis y genética de la enfermedad. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Aged 30 days (post-natal age) to 15 years inclusive, and below the country-specific age of consent for the duration of the trial 2. KD defined in at least one of the three following ways (a) as per American Heart Association (AHA) criteria : namely fever for at least 5 days in addition to 4 of the following 5 clinical criteria: i. bilateral non purulent conjunctivitis ii. cervical lymphadenopathy iii. polymorphous skin rash iv. changes in lips or mucosa (strawberry tongue, red cracked lips, diffuse erythematous oropharynx) v. extremity changes (erythema, oedema of palms and soles in initial phase, and at convalescent stage skin peeling) (b) OR less than 5 days of fever but all 5 clinical criteria above (c) OR incomplete KD cases, as per a modified*AHA definition , namely: i. children/adolescents (>1 year old) with fever greater than or equal to 5 days AND at least 2 other compatible clinical criteria as listed above; OR infants ≤ 1 year old with fever greater than or equal to 7 days without other explanation; AND for both age groups ii. CRP ≥30 mg/L or erythrocyte sedimentation rate (ESR) ≥40 mm/hr (or both) AND for both age groups iii. EITHER the presence of any 3 or more of: anaemia for age (haemoglobin < lower limit of normal reference range for local laboratory) platelet count ≥450 x10⁹/L or <140x10⁹/L; albumin <30 g/L; elevated ALT (> upper limit of normal reference range forlocal laboratory); white cell count ≥15 x10⁹/L; urine ≥10 white blood cells per highpower field iv. OR abnormal echocardiogram compatible with KD but without established CAA, with ≥ 3 of the following suggestive features: decreased left ventricular function, mitral regurgitation, pericardial effusion, or dilated but non-aneurysmal coronary arteries (internal diameter 2≤Z<2.5; and not meeting the exclusion criteria for aneurysmal change as defined below). 3. Written informed consent from appropriate legal representative(s), and assent from patients who have not reached the age of consent and will not reach the age of consent for the duration of the trial in the participating country, but are judged to have capacity for this (depending on both age and acuity of illness) *This definition of incomplete KD is modified from the AHA definition by firstly, the exclusion of aneurysmal coronary artery changes as the sole echo finding, since this is an exclusion criterion for KD-CAAP, and secondly the inclusion of low platelet count as well as high platelet count, as highlighted in recent European consensus SHARE guideline. Note that patients with KD can still be included in KD-CAAP if they have started IVIG treatment, as long as they are randomised no more than 24 hours after the IVIG infusion is initiated (see exclusion criteria). Test results must be from tests done on the calendar day of randomisation or the day before. |
| 1. Tener entre 30 días (edad posnatal) y 15 años de edad inclusive, y por debajo de la edad de consentimiento específica del país durante la duración del ensayo. 2. Enfermedad de Kawasaki definida según al menos una de las tres formas siguientes (a) según los criterios de la American Heart Association (AHA): Fiebre durante al menos 5 días además de 4 de los 5 criterios clínicos siguientes: i. conjuntivitis no purulenta bilateral ii. adenopatías cervicales iii. erupción cutánea polimorfa iv. cambios en los labios o mucosas (lengua de fresa, labios rojos agrietados, orofaringe eritematosa difusa) v. cambios en las extremidades (eritema, edema de palmas y plantas en la fase inicial y descamación de la piel en la fase de convalecencia) (b) O menos de 5 días de fiebre pero los 5 criterios clínicos anteriores. (c) O casos de Enfermedad de Kawasaki incompletos, según una definición * AHA modificada: i. niños / adolescentes (> 1 año) con fiebre mayor o igual a 5 días Y al menos 2 otros criterios clínicos compatibles como se enumeran anteriormente; o bebés de ≤ 1 año con fiebre mayor o igual a 7 días sin otra explicación; Y: ii. PCR ≥30 mg / L o velocidad de sedimentación globular (VSG) ≥40 mm / h (o ambos) iii. La presencia de 3 o más de los siguientes síntomas: anemia para la edad (hemoglobina <límite inferior del rango de referencia normal para el laboratorio local) recuento de plaquetas ≥450 x10⁹ / L o <140x10⁹ / L; albúmina <30 g / L; ALT elevada (> límite superior del rango de referencia normal para el laboratorio local); recuento de glóbulos blancos ≥15 x10⁹ / L; orina ≥10 glóbulos blancos por campo de alta potencia. iiv. O ecocardiograma anormal compatible con EK pero sin aneurisma de las arterias coronarias establecida, con ≥ 3 de las siguientes características sugestivas: función ventricular izquierda disminuida, insuficiencia mitral, derrame pericárdico o arterias coronarias dilatadas pero no aneurismáticas (diámetro interno 2≤Z <2,5; y no cumpliendo los criterios de exclusión para el cambio aneurismático como se define a continuación). 3. Consentimiento informado por escrito de los representantes legales correspondientes y asentimiento de los pacientes que no han alcanzado la edad de consentimiento y que no alcanzarán la edad de consentimiento durante la duración del ensayo en el país participante, pero que se considere que tienen capacidad para esto (dependiendo tanto de la edad como de la gravedad de la enfermedad). *Los pacientes podrán incluirse en KD-CAAP aunque hayan comenzado el tratamiento con IgIV, siempre que sean aleatorizados no más de 24 horas después de iniciada la infusión de IgIV. Los resultados de los análisis deben corresponder a análisis realizados el dia de la aleatorización o el día anterior. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Disease-related exclusions: 1. This diagnosis is a second or further episode of KD. 2. Already established CAA at screening. 3. Severe Congestive Heart Failure or cardiogenic shock defined as the presence of hypotension and shock requiring the initiation of volume expanders. 4. Known congenital coronary artery abnormality that would impair assessment of the primary endpoint. 5. Suspected macrophage activation syndrome. Exclusions related to medications: 6. Started IVIG more than 24 hours prior to randomisation. 7. Known hypersensitivity to prednisolone or methylprednisolone or known phenylketonuria to aspartame used in a formulation in an infant less than 12 weeks. 8. Current oral, intravenous or intramuscular corticosteroid treatment for more than 3 days in previous 7 days prior to randomisation. 9. History of previous severe reaction to any human immune globulin preparation. Exclusions related to general health or other issues: 10. Active varicella zoster virus infection; or known exposure to a case of varicella within the previous 21 days prior to randomisation if known to be non-immune. 11. Co-enrolment in another study/trial of an investigative medicinal product. 12. Pregnant or/and breastfeeding adolescents.
A blood or urine pregnancy test must be completed on the day or day before randomisation for adolescents who have begun menstruation. |
Criterios de exclusión relacionados con la patología: 1. El diagnóstico actual corresponde a un episodio segundo o posterio de EK. 2. AAC diagnosticado durante la visita de selección. 3. Insuficiencia cardíaca congestiva grave o shock cardiogénico definido como la presencia de hipotensión y shock que requieren el inicio de expansores de volumen. 4. Anomalía congénita conocida de las arterias coronarias que podría afectar la evaluación del criterio de valoración principal. 5. Sospecha de síndrome de activación de macrófagos. Criterios de exclusión relacionadas con medicamentos: 6. Tratamientos con IVIG más de 24 horas antes de la aleatorización. 7. Hipersensibilidad conocida a prednisolona o metilprednisolona o fenilcetonuria conocida para aspartamo utilizado en formulación en un lactante de menos de 12 semanas. 8. Tratamiento actual con corticosteroides orales, intravenosos o intramusculares durante más de 3 días en los 7 días previos a la aleatorización. 9. Antecedentes de reacción previa grave a cualquier preparación de inmunoglobulina humana. Criterios de exclusión relacionados con la salud general u otros problemas: 10. Infección activa por virus varicela zoster; o exposición conocida a un caso de varicela en los 21 días anteriores a la aleatorización si se sabe que no es inmune. 11.Participación en el momento actual en otro estudio / ensayo clínico de un medicamento en investigación. 12. Adolescentes embarazadas y / o en período de lactancia.
En el caso de pacientes adolescentes menstruantes será necesario realizar una prueba de embarazo en sangre u orina el día de la aleatorización o el día previo a la aleatorización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| KD-CAAP will have two co-primary outcome measures: Any CAA (definition below) documented within the 12 weeks of trial follow-up (to assess overall effectiveness of the strategy of immediate corticosteroids in preventing CAA, expecting that some patients will receive rescue treatment before reaching this endpoint in both randomised groups). An average estimate across weeks 1, 2, and 6 of the maximum of the Z-score of the internal diameters of the proximal right coronary artery or left anterior descending coronary artery, adjusting for rescue treatment (to assess the direct efficacy of corticosteroids). |
| ualquier Anomalía de las Arterias Cornonarias documentada dentro de las 12 semanas de seguimiento del ensayo; para evaluar la efectividad de la pauta de corticosteroides para prevenir las anomalías de las arterias coronarias; se espera que algunos pacientes necesiten recibir tratamiento de rescate tratamiento antes de alcanzar este criterio de valoración en ambos grupos aleatorizados. Una estimación promedio en las semanas 1, 2 y 6 del máximo de la puntuación Z de los diámetros internos de la arteria coronaria derecha proximal o de la arteria coronaria descendente anterior izquierda, ajustada para el tratamiento de rescate (para evaluar la eficacia directa de los corticosteroides). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 1, 2, 6 and 12 |
| Semana 1, 2, 6 y 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Efficacy At each of weeks 1, 2, 6 and 12 individually, the maximum of the Z-score of the internal diameters of the proximal right coronary artery or left anterior descending coronary artery. Any CAA defined using a stricter definition of a luminal internal diameter Z-score of ≥2.5 alone documented within the 12 weeks of trial follow-up Receipt of rescue treatment. Receipt of second dose of IVIG. Duration of fever after enrolment (time to temperature <38°C). Daily serum concentrations of CRP from days 1-5, and at 1 and 2 weeks after enrolment, and time to normalisation of CRP (≤10mg/L). Duration of hospitalisation. Safety Serious adverse events including deaths. Grade 3 or 4 adverse events. Clinical adverse events of any grade judged related to IVIG, aspirin or corticosteroids |
| Eficacia medida en las semanas 1, 2, 6 y 12 de manera individual, el máximo de la puntuación Z de los diámetros internos de la arteria coronaria derecha proximal o de la arteria coronaria descendente anterior izquierda. Cualquier AAC usando una definición más estricta de: una puntuación Z del diámetro interno luminal de ≥2,5 documentada dentro de las 12 semanas de seguimiento del ensayo. Administración de tratamiento de rescate. Administración de una segunda dosis de IVIG. Duración de la fiebre a partir del momento de aleatorización (tiempo transcurrido hasta que la temperatura <38 ° C). Concentraciones séricas diarias de PCR de los días 1 a 5, y en la semana 1 y semana 2 después de la aleatorización, y tiempo transcurrido hasta la normalización de los valores de la PCR (≤10 mg / L). Duración de la hospitalización. Seguridad: Eventos adversos graves, incluyendo fallecimientos. Eventos adversos de grado 3 o 4. Eventos adversos clínicos de cualquier grado que puedan estar relacionados con IgIV, aspirina o corticosteroides |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Days 1, 2, 3, 4, 5 and weeks 1, 2, 6, 12 |
| Días 1, 2,3,4, 5 y semanas 1, 2, 6, 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Pharmacometric |
| Farmacometrico |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Tratamiento por práctica clínica habitual (IgIV y aspirina) |
| Standard of care (IVIG and aspirin only) |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Estonia |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End of trial is defined as 12 months after the last scheduled follow-up visit of the last randomised participant. This is to ensure sufficient time for data submission, data cleaning, verification of queries, database lock and final analysis. Each site will be closed once data cleaning is completed at that site, and the relevant regulatory authorities and ethics committee will be informed |
| El fin del ensayo se considera 12 meses después de la última visita de seguimiento programada del último participante aleatorizado. Este plazo garantiza el tiempo suficiente para el envío y limpieza de datos, la verificación de discrepacias, cierre de la base de datos y análisis final. Cada centro se cerrará una vez que se complete la limpieza de datos en ese centro; se informará a las autoridades reguladoras pertinentes y al comité de ética. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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