| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Kawasaki Disease |
| Malattia di Kawasaki |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kawasaki Disease |
| Malattia di Kawasaki |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10023320 |
| E.1.2 | Term | Kawasaki's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To establish the effectiveness and efficacy of adjunctive corticosteroid therapy combined with IVIG/aspirin for prevention of CAA in unselected patients with KD across Europe; |
| Stabilire l'efficacia della terapia aggiuntiva con corticosteroidi combinata con IVIG/aspirina per la prevenzione di CAA in pazienti non selezionati con KD in Europa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To establish:
1. the safety of adjunctive corticosteroid therapy combined with IVIG/aspirin for prevention of CAA in KD;
2. whether adjunctive corticosteroid therapy reduces the duration of fever and length of hospitalisation for patients with KD;
3. the incremental cost-effectiveness ratio for corticosteroid therapy, expressed as the cost per QALY gained, from cost and utility data measured via resource use forms and the Child Health Utility 9D questionnaire.
4. the utility of the Paediatric Glucocorticoid Toxicity (pGTI) tool to assess corticosteroid toxicity. |
Stabilire:
1. la sicurezza della terapia aggiuntiva con corticosteroidi combinata con IVIG/aspirina per la prevenzione di CAA nella KD;
2. se la terapia aggiuntiva con corticosteroidi riduce la durata della febbre e la durata del ricovero per i pazienti con KD;
3. il rapporto incrementale di costo-efficacia per la terapia con corticosteroidi, espresso come il costo per QALY guadagnato, dai dati di costo e utilità misurati tramite moduli di utilizzo delle risorse e questionario a 9 dimensioni sulla salute individuale dei bambini (CHUD9D - Italian).
4. l'utilità dello strumento Pediatric Glucocorticoid Toxicity (pGTI) per valutare la tossicità dei corticosteroidi. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Pharmacometric Substudy
Secondary analysis of pharmacodynamic (PD) endpoints for efficacy and corticosteroid toxicity (in the corticosteroid group) will be performed using a new, preliminary validated tool called the paediatric glucocorticoid toxicity index (pGTI).
Drug dose will be taken as the input with an estimated parameter for the decay in drug effect being used as a proxy for PK (K-PD approach). The efficacy analysis will consider linear and nonlinear mixed effects models of coronary Z-score over time with multivariable covariate analysis. The model will aim to identify possible differences between groups, and dose response (IVIG and corticosteroid cumulative dosing) corrected for important covariates such as CRP, age etc. The pGTI evolution in time
with also be modelled using either linear or nonlinear mixed effects. The composite pGTI score will be treated as both a continuous variable and we will also consider sub-score modelling to assess which items are most susceptible to change in short-course therapy, which may lead to refinement of the score itself.
Diagnostic Biomarker Substudy
The collection of throat swab and low volume blood samples at multiple timepoints will be invaluable for future research on the diagnosis, aetiology, pathogenesis and genetics of the disease.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio farmacometrico
L'analisi secondaria degli endpoint farmacodinamici (PD) per l'efficacia e la tossicità dei corticosteroidi (nel gruppo dei corticosteroidi) sarà eseguita utilizzando un nuovo, preliminarmente convalidato strumento chiamato indice pediatrico di tossicità dei glucocorticoidi (pGTI).
La dose del farmaco sarà utilizzata come dato di input con un parametro stimato per il decadimento dell'effetto del farmaco utilizzato come proxy per la PK (approccio K-PD). L'analisi di efficacia prenderà in considerazione modelli a effetti misti lineari e non lineari di Z-score coronarico nel tempo con analisi covariata multivariata. Il modello mirerà a identificare le possibili differenze tra i gruppi e la risposta alla dose (dose cumulativa di IVIG e corticosteroidi) corretta per importanti covariate come PCR, età, ecc. L'evoluzione del pGTI nel tempo
sarà anche modellizzato utilizzando effetti misti lineari o non lineari. Il punteggio pGTI composito sarà trattato sia come una variabile continua e prenderemo in considerazione anche la modellazione del sotto-punteggio per valutare quali elementi sono più suscettibili al cambiamento nella terapia a breve termine, il che può portare al perfezionamento del punteggio stesso.
Sottostudio sui biomarcatori diagnostici
La raccolta di tamponi faringei e piccoli volumi di campioni di sangue in più punti temporali sarà preziosa per la ricerca futura sulla diagnosi, l'eziologia, la patogenesi e la genetica della malattia.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Aged 30 days (post-natal age) to 15 years inclusive, and below the country-specific age of consent for the duration of the trial
2. KD defined in at least one of the three following ways
a) as per American Heart Association (AHA) criteria [1]: namely fever for at least 5 days in addition to 4 of the following 5 clinical criteria:
i. bilateral non purulent conjunctivitis
ii. cervical lymphadenopathy
iii. polymorphous skin rash
iv. changes in lips or mucosa (strawberry tongue, red cracked lips, diffuse erythematous oropharynx)
v. extremity changes (erythema, oedema of palms and soles in initial phase, and at convalescent stage skin peeling)
(b) OR less than 5 days of fever but all 5 clinical criteria above
(c) OR incomplete KD cases, as per a modified*AHA definition [1], namely:
i. children/adolescents (>1 year old) with fever greater than or equal to 5 days AND at least 2 other compatible clinical criteria as listed above; OR infants <= 1 year old with fever greater than or equal to 7 days without other explanation;
AND for both age groups
ii. CRP >=30 mg/L or erythrocyte sedimentation rate (ESR) >=40 mm/hr (or both)
AND for both age groups
iii. EITHER the presence of any 3 or more of: anaemia for age (haemoglobin < lower limit of normal reference range for local laboratory) platelet count >=450x10(9)/L or <140x10(9)/L; albumin <30 g/L; elevated ALT (> upper limit of normal reference range for local laboratory); white cell count >=15 x10(9)/L; urine >=10 white blood cells per high power field
iv. OR abnormal echocardiogram compatible with KD but without established CAA, with >= 3 of the following suggestive features: decreased left ventricular function, mitral
regurgitation, pericardial effusion, or dilated but non-aneurysmal coronary arteries (internal diameter 2<=Z<2.5; and not meeting the exclusion criteria for aneurysmal change as defined below).
3. Written informed consent from appropriate legal representative(s), and assent from patients who have not reached the age of consent and will not reach the age of consent for the duration of the trial in the participating country, but are judged to have capacity for this (depending on both age and acuity of illness)
*This definition of incomplete KD is modified from the AHA definition by firstly, the exclusion of aneurysmal coronary artery changes as the sole echo finding, since this is an exclusion criterion for KD-CAAP, and secondly the inclusion of low platelet count as well as high platelet count, as highlighted in recent European consensus SHARE guideline.
Note that patients with KD can still be included in KD-CAAP if they have started IVIG treatment, as long as they are randomised no more than 24 hours after the IVIG infusion is initiated |
1. età compresa tra 30 giorni (età postnatale) e 15 anni inclusi.
2. KD definita da almeno uno dei tre seguenti criteri:
a) secondo i criteri stabiliti dall’American Heart Association (AHA) ovvero: febbre da almeno 5 giorni in aggiunta a 4 dei seguenti 5 criteri:
i. congiuntivite bilaterale non essudativa
ii. linfoadenopatia cervicale
iii. esantema multiforme
iv. alterazioni alle labbra o mucosa (lingua “a fragola”, labbra rosse screpolate, eritema orofaringeo diffuso)
v. alterazioni delle estremità (eritema, edema palmare e plantare in fase iniziale, e, nella fase di convalescenza, desquamazione)
b) OPPURE meno di 5 giorni di febbre ma tutti e cinque i criteri clinici sopra elencati
c) OPPURE forma di KD incompleta (o atipica) come da definizione AHA modificata*, vale a dire:
i. bambini/adolescenti (> 1 anno di età) con febbre per 5 o più giorni ED almeno altri 2 criteri clinici compatibili tra quelli sopra elencati; OPPURE bambini di età <= ad 1 anno con febbre per 7 o più giorni senza altra spiegazione;
ED IN AGGIUNTA per entrambe le fasce di età:
ii. PCR >=30 mg/L o velocità di eritrosedimentazione (VES) >=40 mm/h (o entrambi)
E per entrambe le fasce di età:
iii. SIA la presenza di 3 o più tra: anemia per età (emoglobina < del limite inferiore del range di normalità del laboratorio locale nella fascia di età); conta piastrinica >=450x10(9)/L o <140x10(9)/L; albumina <30 g/L; valore ALT sopra la norma (> del limite superiore del range di normalità per il laboratorio locale); leucociti >= 15x10(9)/L; urine >= 10 leucociti al maggior ingrandimento
iv. OPPURE: alterazione dell’ecocardiogramma compatibile con KD ma non in presenza di aneurisma dell’arteria coronaria (CAA), con >=3 delle seguenti caratteristiche: ridotta funzionalità del ventricolo sinistro; rigurgito mitraico; versamento pericardico; arterie coronarie dilatate ma non aneurismatiche (diametro interno 2<=Z<2,5; senza rientrare nei criteri di esclusione per le variazioni aneurismatiche come definite di seguito
3. Acquisizione del consenso informato firmato dal/i genitore/i o dal rappresentante legale e dell’assenso da parte del paziente che non ha raggiunto l’età per fornire il suo consenso per la partecipazione allo studio ma si ritiene abbia la capacità di farlo (in relazione anche all’età e alla gravità della malattia).
*Questa definizione di KD incompleta o atipica è modificata rispetto alla definizione AHA principalmente perché non vengono indicate le alterazioni ecografiche causate dell’aneurisma dell’arteria coronaria come unici segnali di malattia, dato che la presenza di aneurisma è un criterio di esclusione per KD-CAAP; secondariamente per l’inclusione della bassa ed alta conta piastrinica, come evidenziato nella recente linea guida European consensus SHARE.
Si noti che i pazienti con KD possono essere inclusi in KD-CAAP anche se hanno già iniziato un trattamento con IVIG, purché la randomizzazione sia fatta entro 24 ore da quando è iniziata l’infusione di IVIG (si vedano di seguito i criteri di esclusione).
Sono validi i referti degli esami effettuati il giorno della randomizzazione o quello precedente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Disease-related exclusions:
1. This diagnosis is a second or further episode of KD.
2. Already established CAA at screening.
3. Severe Congestive Heart Failure or cardiogenic shock defined as the presence of hypotension and shock requiring the initiation of volume expanders.
4. Known congenital coronary artery abnormality that would impair assessment of the primary endpoint.
5. Suspected macrophage activation syndrome.
Exclusions related to medications:
6. Started IVIG more than 24 hours prior to randomisation.
7. Known hypersensitivity to prednisolone or methylprednisolone, or known phenylketonuria to aspartame used in a formulation in an infant less than 12 weeks.
8. Current oral, intravenous or intramuscular corticosteroid treatment for more than 3 days in previous 7 days prior to randomisation.
9. History of previous severe reaction to any human immune globulin preparation.
Exclusions related to general health or other issues:
10. Active varicella zoster virus infection; or known exposure to a case of varicella within the previous 21 days prior to randomisation if known to be non-immune.
11. Co-enrolment in another study/trial of an investigative medicinal product.
12. Pregnant or/and breastfeeding adolescents.
Disease-related exclusions relate to those (rare) patients who already have severe fulminant inflammation and/or shock when they are diagnosed with KD, in whom recent European consensus suggests corticosteroids and/or other immunosuppression are required [5]. Such exceptional cases represent a small minority and therefore will not substantial impact on recruitment targets.
A blood or urine pregnancy test must be completed on the day or day before randomisation for adolescents who have begun menstruation. |
Esclusioni correlate alla malattia:
1. Diagnosi di KD di un secondo episodio di KD o di uno successivo.
2. CAA allo screening.
3. Infarto miocardico congestizio severo o shock cardiogeno definito come presenza di ipotensione ed infarto richiedente l’utilizzo di espansori del volume.
4. Nota anomalia congenita dell’arteria coronaria che possa inficiare la valutazione dell’endpoint primario.
5. Sospetta sindrome da attivazione macrofagica (o sindrome emofagocitica).
Esclusione correlata alle terapie:
6. Terapia IVIG iniziata più di 24 ore prima della randomizzazione.
7. Ipersensibilità nota al prednisolone (o prednisone) o al metilprednisolone o nota fenilchetonuria da uso di aspartame in formulazione in bambini con meno di 12 settimane.
8. Terapia corticosteroidea orale, intravenosa o intramuscolo per più di 3 giorni nei 7 giorni precedenti la randomizzazione.
9. Storia di reazione grave a qualsiasi preparato a base di immunoglobuline umane.
Esclusioni in relazione allo stato di salute generale o altri problemi:
10. Infezione attiva da virus zoster della varicella o esposizione nota a casi di varicella nei 21 giorni precedenti la randomizzazione, se è noto che il soggetto non è immunizzato.
11. Arruolamento contemporaneo in un altro studio/sperimentazione per un prodotto medicinale sperimentale.
12. Adolescenti in gravidanza e/o in allattamento.
Esclusioni correlate alla malattia per quei (rari) pazienti che hanno un’infiammazione fulminante e/o shock in corso alla diagnosi di KD e che necessitano, come suggerisce l’European consensus SHARE guideline, di corticosteroidi e /o altri immunosoppressori. Questi casi eccezionali rappresentano una piccola minoranza e perciò non avranno un impatto sostanziale sugli obiettivi di reclutamento.
Il giorno della randomizzazione o quello precedente va effettuato un test di gravidanza su sangue o urine per le adolescenti che hanno avuto le prime mestruazioni. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
KD-CAAP will have two co-primary outcome measures:
Any CAA (definition below) documented within the 12 weeks of trial follow-up (to assess overall effectiveness of the strategy of immediate corticosteroids in preventing CAA, expecting that some patients will receive rescue treatment before reaching this endpoint in both randomised groups).
An average estimate across weeks 1, 2, and 6 of the maximum of the Z-score of the internal diameters of the proximal right coronary artery or left anterior descending coronary artery, adjusting for rescue treatment (to assess the direct efficacy of corticosteroids). |
KD-CAAP avrà due indicatori di outcome co-primari basati sulla ripetizione di ecocardiografie effettuate alle settimane 1, 2, 6 e 12:
Qualsiasi CAA documentato entro le 12 settimane di follow-up dello studio (per valutare l’efficacia complessiva della strategia dell’utilizzo precoce di corticosteroidi nella prevenzione di CAA, prevedendo che alcuni pazienti riceveranno il trattamento di salvataggio prima che si raggiunga questo endpoint in entrambi i gruppi)
Una media calcolata nelle settimane 1, 2 e 6 del massimo Z-score dei diametri interni dell’arteria coronaria prossimale destra o dell’arteria coronaria discendente sinistra, correggendo per il trattamento di salvataggio (per valutare l’efficacia dei corticosteroidi). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 1, 2, 6 and 12 |
| Settimane 1, 2, 6 e 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety
- Serious adverse events including deaths
- Grade 3 or 4 adverse events
- Clinical adverse events of any grade judged related to IVIG, aspirin or corticosteroids; Efficacy
- At each of weeks 1, 2, 6 and 12 individually, the maximum of the Z-score of the internal diameters of the proximal right coronary artery or left anterior descending coronary artery.
- Any CAA defined using a stricter definition of a luminal internal diameter Z-score of >=2.5 alone documented within the 12 weeks of trial follow-up
- Receipt of rescue treatment.
- Receipt of second dose of IVIG.
- Duration of fever after enrolment (time to temperature <38°C).
- Daily serum concentrations of CRP from days 1-5, and at 1 and 2 weeks after enrolment, and time to normalisation of CRP (<=10mg/L).
- Duration of hospitalisation. |
Sicurezza
- Eventi avversi seri inclusi i decessi
- Eventi avversi di Grado 3 o 4
- Eventi avversi clinici di ogni grado ritenuti correlati a IVIG, aspirina o corticosteroidi; Efficacia
- Ad ognuna delle settimane 1, 2, 6 e 12 individualmente, il massimo Z-score coronarico
- CAA definito esclusivamente da uno z-score >= 2,5 per il diametro luminale
- Ricevere il trattamento di salvataggio
- Ricevere una seconda dose di IVIG
- Durata della febbre dopo l’arruolamento (tempo a temperatura <38 °C)
(vi) Concentrazione sierica giornaliera di PCR nell’intervallo giorno 1-giorno 5 oltre che a 1 e 2 settimane dopo l’arruolamento e tempo di normalizzazione della PCR (<=10 mg/L)
(vii) Durata dell’ospedalizzazione |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Days 1, 2, 3, 4, 5 and weeks 1, 2, 6, 12; Days 1, 2, 3, 4, 5 and weeks 1, 2, 6, 12 |
| Giorni 1, 2, 3, 4, 5 e settimane 1, 2, 6, 12; Giorni 1, 2, 3, 4, 5 e settimane 1, 2, 6, 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Pharmacometric |
| Farmacometrica |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Terapia standard (IVIG e aspirina) |
| Standard of care (IVIG and aspirin only) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Estonia |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of trial is defined as 12 months after the last scheduled follow-up visit of the last randomised participant. This is to ensure sufficient time for data submission, data cleaning, verification of queries, database lock and final analysis. Each site will be closed once data cleaning is completed at that site, and the relevant regulatory authorities and ethics committee will be informed. |
| La fine della sperimentazione è stabilita a 12 mesi dopo ultima visita programmata di follow-up dell'ultimo paziente randomizzato, in questo modo si garantisce un tempo sufficiente per la registrazione dei dati, la pulizia dei dati, la verifica delle query, la chiusura del database e l'analisi finale dei dati. Ogni centro potrà chiudere una volta completata la pulizia dei dati e data comunicazione della conclusione dello studio alle autorità regolatorie e ai comitati etici. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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