E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Kawasaki Disease |
Ziekte van Kawasaki |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Kawasaki Disease |
Ziekte van Kawasaki |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Does the combination of corticosteroid and IVIG/aspirin reduce the rate of heart complications in children/adolescents with Kawasaki disease across Europe compared with IVIG/aspirin alone? |
Vermindert de combinatie van corticosteroïden en IVIG/aspirine het aantal hartcomplicaties bij kinderen/adolescenten met de ziekte van Kawasaki in Europa in vergelijking met IVIG/aspirine alleen? |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Does the combination of corticosteroid and IVIG/aspirin reduce the length of stay in hospital for children/adolescents with Kawasaki disease, and do their blood test results improve faster compared with IVIG/aspirin alone? What side effects do children/adolescents get with corticosteroids or other therapies to treat Kawasaki disease? Is the combination of corticosteroid therapy and IVIG/aspirin a cost effective treatment for the management of Kawasaki disease? |
Zorgt de combinatie van corticosteroïden en IVIG/aspirine voor een kortere verblijfsduur in het ziekenhuis bij kinderen/adolescenten met de ziekte van Kawasaki en verbeteren de resultaten van hun bloedonderzoek sneller in vergelijking met IVIG/aspirine alleen? Welke bijwerkingen ondervinden kinderen/adolescenten van corticosteroïden of andere therapieën voor de behandeling van de ziekte van Kawasaki? Is de combinatie van corticosteroïdtherapie en IVIG/aspirine een kosteneffectieve behandeling voor de behandeling van de ziekte van Kawasaki? |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacometric Substudy - Secondary analysis of pharmacodynamic (PD) endpoints for efficacy and corticosteroid toxicity (in the corticosteroid group) will be performed using a new, preliminary validated tool called the paediatric glucocorticoid toxicity index (pGTI). Drug dose will be taken as the input with an estimated parameter for the decay in drug effect being used as a proxy for PK (K-PD approach). The efficacy analysis will consider linear and nonlinear mixed effects models of coronary Z-score over time with multivariable covariate analysis. The model will aim to identify possible differences between groups, and dose response (IVIG and corticosteroid cumulative dosing) corrected for important covariates such as CRP, age etc. The pGTI evolution in time with also be modelled using either linear or nonlinear mixed effects. The composite pGTI score will be treated as both a continuous variable and we will also consider sub-score modelling to assess which items are most susceptible to change in short-course therapy, which may lead to refinement of the score itself.
Diagnostic Biomarker Substudy - The collection of throat swab and low volume blood samples at multiple timepoints will be invaluable for future research on the diagnosis, aetiology, pathogenesis and genetics of the disease. |
Farmacometrisch deelonderzoek - Secundaire analyse van farmacodynamische (PD) eindpunten voor werkzaamheid en corticosteroïd toxiciteit (in de corticosteroïdgroep) zal worden uitgevoerd met behulp van een nieuw, voorlopig gevalideerd instrument, de pediatrische glucocorticoïd toxiciteitsindex (pGTI) genaamd. De geneesmiddeldosis zal als input worden genomen, waarbij een geschatte parameter voor het verval van het geneesmiddeleffect zal worden gebruikt als proxy voor de PK (K-PD-benadering). De doeltreffendheidsanalyse zal lineaire en niet-lineaire gemengde effectenmodellen van coronaire Z-score in de tijd overwegen met multivariabele covariatenanalyse. Het model zal gericht zijn op het identificeren van mogelijke verschillen tussen groepen, en dosis-respons (IVIG en corticosteroïden cumulatieve dosering) gecorrigeerd voor belangrijke covariaten zoals CRP, leeftijd etc. De pGTI evolutie in de tijd zal ook gemodelleerd worden gebruikmakend van lineaire of niet-lineaire gemengde effecten. De samengestelde pGTI score zal worden behandeld als een continue variabele en we zullen ook sub-score modellering overwegen om na te gaan welke items het meest vatbaar zijn voor verandering in korte-termijn therapie, wat kan leiden tot verfijning van de score zelf.
Diagnostische biomarker deelstudie - Het verzamelen van keelswab en laag volume bloedmonsters op meerdere tijdstippen zal van onschatbare waarde zijn voor toekomstig onderzoek naar de diagnose, etiologie, pathogenese en genetica van de ziekte. |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Aged 30 days (post-natal age) to 15 years inclusive, and below the country-specific age of consent 2. KD defined in at least one of the three following ways (a) as per American Heart Association (AHA) criteria: namely fever for at least five days in addition to 4 of the following 5 criteria: i. bilateral non purulent conjunctivitis ii. cervical lymphadenopathy iii. polymorphous skin rash iv. changes in lips or mucosa (strawberry tongue, red cracked lips, diffuse erythematous oropharynx) v. extremity changes (erythema, oedema of palms and soles in initial phase, and at convalescent stage skin peeling) (b) OR less than 5 days of fever but all five clinical criteria above (c) OR incomplete KD cases, as per a modified*AHA definition, namely: i. children/adolescents (>1 year old) with fever greater than or equal to 5 days AND at least 2 other compatible clinical criteria as listed above; OR infants ≤ 1 year old with fever ≥7 days without other explanation; AND for both age groups ii. CRP ≥30 mg/L or erythrocyte sedimentation rate (ESR) ≥40 mm/h (or both) AND for both age groups iii. EITHER the presence of any 3 or more of: anaemia for age (haemoglobin < lower limit of normal reference range for local laboratory) platelet count ≥450 x10⁹/L or <140 x10⁹/L; albumin <30 g/L; elevated ALT (> upper limit of normal reference range for local laboratory); white cell count ≥15 x10⁹/L; urine ≥10 white blood cells per high power field iv. OR abnormal echocardiogram compatible with KD but without established CAA, with ≥ 3 of the following suggestive features: decreased left ventricular function, mitral regurgitation, pericardial effusion, or dilated but non-aneurysmal coronary arteries (internal diameter 2<Z<2.5; and not meeting the exclusion criteria for aneurysmal change as defined below). 3. Written informed consent from appropriate legal representative(s), and assent from patients who have not reached the age of consent in the participating country, but are judged to have capacity for this (depending on both age and acuity of illness)
*This definition of incomplete KD is modified from the AHA definition by firstly, the exclusion of aneurysmal coronary artery changes as the sole echo finding, since this is an exclusion criterion for KD-CAAP, and secondly the inclusion of low platelet count as well as high platelet count, as highlighted in recent European consensus SHARE guideline.
Note that patients with KD can still be included in KD-CAAP if they have started IVIG treatment, as long as they are randomised no more than 24 hours after the IVIG infusion is initiated (see exclusion criteria below). Test results must be from tests done on the calendar day of randomisation or the day before. |
1. De leeftijd van 30 dagen (postnatale leeftijd) tot en met 15 jaar, en jonger dan de voor het land specifieke leeftijdsgrens voor het verlenen van toestemming 2. 2. KD gedefinieerd op ten minste een van de drie volgende manieren (a) volgens de criteria van de American Heart Association (AHA): namelijk koorts gedurende ten minste vijf dagen, aangevuld met 4 van de volgende 5 criteria i. bilaterale niet-purulente conjunctivitis ii. cervicale lymfadenopathie iii. polymorfe huiduitslag iv. veranderingen aan lippen of slijmvlies (aardbeientong, rode gebarsten lippen, diffuse erythemateuze oropharynx) v. veranderingen aan de ledematen (erytheem, oedeem van handpalmen en voetzolen in de beginfase, en in de herstelfase huidschilfering) (b) OF minder dan 5 dagen koorts maar alle vijf klinische criteria hierboven (c) OF onvolledige KD-gevallen, volgens een gewijzigde*AHA-definitie, namelijk i. kinderen/adolescenten (> 1 jaar) met koorts hoger dan of gelijk aan 5 dagen EN ten minste 2 andere verenigbare klinische criteria zoals hierboven vermeld; OF zuigelingen ≤ 1 jaar met koorts ≥ 7 dagen zonder andere verklaring; EN voor beide leeftijdsgroepen ii. CRP ≥30 mg/L of erytrocytensedimentatiesnelheid (ESR) ≥40 mm/u (of beide) EN voor beide leeftijdsgroepen iii. OF de aanwezigheid van 3 of meer van de volgende aandoeningen: anemie voor de leeftijd (hemoglobine < ondergrens van de normale referentiewaarde voor het lokale laboratorium) aantal bloedplaatjes ≥450 x10⁹/L of <140 x10⁹/L; albumine <30 g/L; verhoogd ALT (> bovengrens van normaal referentiebereik voor plaatselijk laboratorium); aantal witte bloedcellen ≥15 x10⁹/L; urine ≥10 witte bloedcellen per high power field iv. OF abnormaal echocardiogram compatibel met KD maar zonder vastgesteld CAA, met ≥ 3 van de volgende suggestieve kenmerken: verminderde linker ventrikel functie, mitralis regurgitatie, pericardiale effusie, of verwijde maar niet-aneurysmale kransslagaders (interne diameter 2<Z<2,5; en niet beantwoordend aan de uitsluitingscriteria voor aneurysmale verandering zoals hieronder gedefinieerd). 3. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de juiste wettelijke vertegenwoordiger(s), en toestemming van patiënten die de leeftijd voor toestemming in het deelnemend land nog niet de leeftijd hebben bereikt om toestemming te geven, maar daartoe wel in staat worden geacht (afhankelijk van zowel leeftijd als ernst van de ziekte)
*Deze definitie van onvolledige KD is gewijzigd ten opzichte van de AHA-definitie door ten eerste de uitsluiting van aneurysmale coronaire slagaderveranderingen als enige echofinding, aangezien dit een uitsluitingscriterium is voor KD-CAAP, en ten tweede het opnemen van zowel een laag aantal bloedplaatjes als een hoog aantal bloedplaatjes, zoals benadrukt in de recente Europese consensusrichtlijn voor KD.
Merk op dat patiënten met KD nog steeds in KD-CAAP kunnen worden opgenomen als zij met IVIG-behandeling zijn begonnen, zolang zij niet meer dan 24 uur nadat de IVIG-infusie is gestart (zie uitsluitingscriteria hieronder). De testresultaten moeten afkomstig zijn van tests die zijn uitgevoerd op de kalenderdag van de randomisatie of de dag ervoor. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Disease-related exclusions: 1. This diagnosis is a second or further episode of KD. 2. Already established CAA at screening. 3. Severe Congestive Heart Failure or cardiogenic shock defined as the presence of hypotension and shock requiring the initiation of volume expanders. 4. Known congenital coronary artery abnormality that would impair assessment of the primary endpoint. 5. Suspected macrophage activation syndrome.
Exclusions related to medications: 6. Started IVIG more than 24 hours prior to randomisation. 7. Known hypersensitivity to prednisolone or methylprednisolone, or known phenylketonuria to aspartame used in a formulation in an infant less than 12 weeks. 8. Current oral, intravenous or intramuscular corticosteroid treatment for more than 3 days in previous 7 days prior to randomisation. 9. History of previous severe reaction to any human immune globulin preparation.
Exclusions related to general health or other issues: 10. Active varicella zoster virus infection; or known exposure to a case of varicella within the previous 21 days prior to randomisation if known to be non-immune. 11. Co-enrolment in another study/trial of an investigative medicinal product. 12. Pregnant or/and breastfeeding adolescents. A blood or urine pregnancy test must be completed on the day or day before randomisation for adolescents who have begun menstruation. |
Ziektegerelateerde uitsluitingen: 1. Deze diagnose is een tweede of volgende episode van KD. 2. Reeds vastgestelde KD bij screening. 3. Ernstig congestief hartfalen of cardiogene shock gedefinieerd als de aanwezigheid van hypotensie en shock die het inleiden van volume expanders. 4. Bekende aangeboren afwijking van de kransslagaders die een belemmering zou vormen beoordeling van het primaire eindpunt zou belemmeren. 5. Vermoeden van macrofaagactiveringssyndroom.
Uitsluitingen in verband met medicatie: 6. Meer dan 24 uur voor de randomisatie gestart met IVIG. 7. Bekende overgevoeligheid voor prednisolon of methylprednisolon, of bekende fenylketonurie voor aspartaam gebruikt in een formulering bij een zuigeling jonger dan 12 weken. 8. Huidige orale, intraveneuze of intramusculaire behandeling met corticosteroïden gedurende meer dan 3 dagen in de voorgaande 7 dagen voorafgaand aan de randomisatie. 9. Voorgeschiedenis van ernstige reactie op een humaan immuunglobulinepreparaat.
Uitsluitingen in verband met de algemene gezondheid of andere kwesties: 10. Actieve varicella zoster virusinfectie; of bekende blootstelling aan een geval van varicella in de voorgaande 21 dagen voorafgaand aan de randomisatie indien bekend dat u niet immuun bent. 11. Co-registratie in een andere studie/proef met een geneesmiddel voor onderzoek. 12. Zwangere of/en borstvoeding gevende adolescenten. Een bloed- of urine-zwangerschapstest moet worden uitgevoerd op de dag of dag vóór randomisatie voor adolescenten die zijn begonnen met menstrueren. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
KD-CAAP will have two co-primary outcome measures: Any CAA (definition below) documented within the 12 weeks of trial follow-up (to assess overall effectiveness of the strategy of immediate corticosteroids in preventing CAA, expecting that some patients will receive rescue treatment before reaching this endpoint in both randomised groups).
An average estimate across weeks 1, 2, and 6 of the maximum of the Zscore of the internal diameters of the proximal right coronary artery or left anterior descending coronary artery, adjusting for rescue treatment (to assess the direct efficacy of corticosteroids). |
KD-CAAP zal twee primaire uitkomstmaten hebben: Elk CAA (definitie hieronder) gedocumenteerd binnen de 12 weken van de trial follow-up (om de algemene effectiviteit van de strategie van onmiddellijke corticosteroïden in het voorkomen van CAA te beoordelen, ervan uitgaande dat sommige patiënten reddingsbehandeling zullen krijgen voordat dit eindpunt wordt bereikt in beide gerandomiseerde groepen).
Een gemiddelde schatting over de weken 1, 2 en 6 van het maximum van de Z-score van de interne diameters van de proximale rechter kransslagader of linker anterieur dalende kransslagader, gecorrigeerd voor reddingsbehandeling (ter beoordeling van de directe werkzaamheid van corticosteroïden). |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Weeks 1, 2, 6 and 12 |
Week 1, 2, 6 en 12 |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy At each of weeks 1, 2, 6 and 12 individually, the maximum of the Z-score of the internal diameters of the proximal right coronary artery or left anterior descending coronary artery. Any CAA defined using a stricter definition of a luminal internal diameter Z-score of ≥2.5 alone documented within the 12 weeks of trial follow-up Receipt of rescue treatment. Receipt of second dose of IVIG. Duration of fever after enrolment (time to temperature <38°C). Daily serum concentrations of CRP from days 1-5, and at 1 and 2 weeks after enrolment, and time to normalisation of CRP (≤10mg/L). Duration of hospitalisation.
Safety Serious adverse events including deaths. Grade 3 or 4 adverse events. Clinical adverse events of any grade judged related to IVIG, aspirin or corticosteroids. |
Werkzaamheid In elk van de weken 1, 2, 6 en 12 afzonderlijk, het maximum van de Z-score van de interne diameters van de proximale rechter kransslagader of linker anterieur dalende kransslagader. Elk CAA gedefinieerd met een striktere definitie van een luminale interne diameter Z-score van ≥2,5 alleen gedocumenteerd binnen de 12 weken van follow-up van de proef Ontvangst van een reddingsbehandeling. Ontvangst van een tweede dosis IVIG. Duur van koorts na inschrijving (tijd tot temperatuur <38°C). Dagelijkse serumconcentraties van CRP van dag 1-5, en op 1 en 2 weken na inschrijving, en tijd tot normalisatie van CRP (≤10mg/L). Duur van de ziekenhuisopname.
Veiligheid Ernstige ongewenste voorvallen, inclusief overlijden. Graad 3 of 4 ongewenste voorvallen. Klinische ongewenste voorvallen van elke graad die verband houden met IVIG, aspirine of corticosteroïden. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Days 1, 2, 3, 4, 5 and weeks 1, 2, 6, 12 |
Dag 1, 2, 3, 4, 5 en week 1, 2, 6, 12 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Pharmacometric |
Farmacometrie |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Standaardbehandeling (alleen IVIG en aspirine) |
Standard of care (IVIG and aspirin only) |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
Estonia |
Finland |
France |
Germany |
Ireland |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
Czechia |
Greece |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of trial is defined as 12 months after the last scheduled follow-up visit of the last randomised participant. This is to ensure sufficient time for data submission, data cleaning, verification of queries, database lock and final analysis. Each site will be closed once data cleaning is completed at that site, and the relevant regulatory authorities and ethics committee will be informed. |
Het einde van het onderzoek wordt gedefinieerd als 12 maanden na het laatste geplande follow-upbezoek van de laatste gerandomiseerde deelnemer. Dit is om te zorgen voor voldoende tijd voor indiening van de gegevens, opschoning van de gegevens, verificatie van de query's, vergrendeling van de databank en eindanalyse. Elke locatie wordt gesloten zodra het opschonen van de gegevens op die locatie is voltooid en de betrokken regelgevende instanties en ethische commissie worden op de hoogte gesteld. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |