| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hepatocellular carcinoma |
| Carcinoma hepatocelular |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hepatocellular carcinoma |
| Carcinoma hepatocelular |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety profile established by rate of adverse events (AE) with Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)≥3 excluding palmar-plantar erythordysthesia, rate of related-AEs and rate of death. The rate of AEs leading to treatment discontinuation. |
| Evaluar el perfil de seguridad establecido por la tasa de Acontecimientos Adversos (AA) según el Criterio de Terminología Común para Acontecimientos Adversos (CTCAE) ≥3 excluyendo la eritrodisestesia palmo-plantar, la tasa de AAs relacionados y la tasa de muertes. La tasa de acontecimientos adversos que llevaron a la discontinuación del tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Overall survival (OS), objective response rate (ORR), time to progression (TTP), pattern of progression, post-progression survival (PPS), rate of patients who develop new extra-hepatic spread |
| Supervivencia global (SG), tasa de Respuesta Objetiva (TRO), tiempo hasta progresión (TP), patrón de progresión, supervivencia tras progresión (STP), tasa de pacientes que desarrollaron una nueva lesión extrahepática. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. HCC diagnosed according to American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) guideline.
2. Intolerant to sorafenib according to RESORCE trial definition or patients who received treatment different to sorafenib as first-Line treatment (lenvatinib or atezolizumab bevacizumab).
3. The subject has disease that is not amenable to a curative treatment approach (eg, transplant, surgery, radiofrequency ablation)
4. Recovery to ≤ Grade 1 according to (CTCAE) v.5.0. from toxicities related to any prior treatments, unless the adverse events are clinically non-significant and/or stable on supportive therapy
5. Respect the 15 days of first-line treatment washout before starting cabozantinib
6. Age ≥ 18 years old on the day of consent
7. ECOG performance status of 0 or 1
8. Adequate hematologic function, based upon meeting the following laboratory criteria within
7 days before starting therapy:
a. absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1.2 x 109/L)
b. platelets ≥ 60,000/mm3 (≥ 60 x 109/L)
c. hemoglobin ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)
9. Adequate renal function, based upon meeting the following laboratory criteria within 7 days before starting therapy:
a. Serum creatinine ≤ 1.5 × upper limit of normal or calculated creatinine clearance
≥ 40 mL/min (using the Cockroft-Gault equation: (140 – age) x weight (kg)/(serum Creatinine x72 [mg/dL]) for males. (For females multiply by 0.85).
AND
b. Urine protein/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.1 mg/mmol) or 24-hour urine protein < 1 g
10. Child-Pugh Score of A
11. Total bilirubin ≤ 2 mg/dL (≤ 34.2 μmol/L) within 7 days before starting therapy
12. Serum albumin ≥ 2.8 g/dL (≥28 g/L) within 7 days before starting therapy
13. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 5.0 upper limit of
normal (ULN) within 7 days before starting therapy
14. Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤ 8% within 28 days before starting therapy (if HbA1c results are
unavailable [eg, hemoglobin variant], a fasting serum glucose ≤ 160 mg/dL)
15. Antiviral therapy per local standard of care if active hepatitis B (HBV) infection
16. Capable of understanding and complying with the protocol requirements and signed informed consent
17. Sexually active fertile subjects and their partners must agree to use medically accepted methods of contraception (eg, barrier methods, including male condom, female condom, or diaphragm with spermicidal gel) during the course of the study and for 4 months after the last dose of study treatment
18. Female subjects of childbearing potential must not be pregnant at screening. Females of
childbearing potential are defined as premenopausal females capable of becoming pregnant
(ie, females who have had any evidence of menses in the past 12 months, with the exception
of those who had prior hysterectomy). However, women who have been amenorrheic for 12
or more months are still considered to be of childbearing potential if the amenorrhea is
possibly due to prior chemotherapy, antiestrogens, ovarian suppression, low body weight,
or other reasons.
19. Subjects must consent to perform a tumor biopsy within 4 weeks before starting cabozantinib, allowing the acquisition of a tumor sample for performance of correlative studies. A formalin-fixed, paraffin embedded (FFPE) tumor tissue block of tumor sample should be stored at local sites for correlative studies. For these biopsies, subjects must have a soft tissue tumor lesion that can be biopsied at acceptable clinical risk, as judged by the investigator. Subjects must consent to the pre-treatment fresh biopsy as a condition of protocol participation. If adequate tissue is not obtained during the first procedure then a repeat biopsy should be considered based on the investigator’s assessment of clinical risk. However, biopsies at the time of radiological tumor progression are not required to meet eligibility. Tumor biopsy is recommended at the time of tumor progression development. However, patients who develop radiologic tumor progression should have performance status 0/1 and preserved liver function. Finally, patients with symptomatic tumor progression will not be biopsied. |
1. Diagnóstico de CHC según la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
2. Intolerancia a sorafenib según la definición del ensayo RESORCE o pacientes que hayan recibido tratamiento distinto de sorafenib como tratamiento de primera línea (lenvantinib o atezolizumab o bevacizumab).
3. Los sujetos que tengan la enfermedad no candidata a tratamiento con intención curativa (p.ej., trasplante, cirugía, ablación por radiofrecuencia).
4. Recuperación a Grado ≤ 1 según CTCAE v 5.0. de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los acontecimientos adversos no sean clínicamente relevantes y/o estén estabilizados con tratamiento de soporte.
5. Al menos 15 días de lavado en relación con el tratamiento de primera línea recibido antes del inicio de cabozantinib.
6. Edad ≥ 18 años a fecha de consentimiento.
7. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
8. Función hematológica adecuada, en base al cumplimiento de los siguientes criterios de laboratorio durante los 7 días previos al inicio del tratamiento:
a. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1200/mm3 (≥ 1.2 x 109/L).
b. plaquetas ≥ 60.000/mm3 (≥ 60 x 109/L)
c. hemoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)
9. Función renal adecuada, en base al cumplimiento de los siguientes criterios de laboratorio durante los 7 días previos al comienzo del tratamiento:
a. Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior de normalidad o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 mL/min (usando la ecuación de Cokroft-Gault: (140 – edad) x peso (kg)/(creatinina sérica x 72 [mg/dL]) para varones. (Para mujeres multiplicar por 0.85)
Y
b. Cociente proteína urinaria/creatinina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.1 mg/mmol) o proteína urinaria en orina de 24 h < 1g.
10. Puntuación Child Pugh de A.
11. Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL (≤ 34.2 μmol/L) en los 7 días previos al comienzo del tratamiento.
12. Albúmina sérica ≥ 2.8 g/dL (≥28 g/L) durante los 7 días previos al comienzo del tratamiento.
13. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 5.0 veces el límite superior de normalidad (LSN) durante los 7 días previos al comienzo del tratamiento.
14. Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤ 8% durante los 28 días previos al comienzo del tratamiento (si los resultados de HbA1c no están disponibles [p.ej, variante de hemoglobina], la glucosa sérica en ayunas deberá ser ≤ 160 mg/dL)
15. Pacientes que están recibiendo terapia antiviral para la infección por hepatitis B (VHB) según práctica habitual en cada centro.
16. Sujetos capaces de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y de firmar el consentimiento informado.
17. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptado (p. ej., métodos barrera, incluyendo preservativo masculino, femenino, o diafragmas con gel espermicida) durante el periodo del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
18. Las pacientes con capacidad de quedarse embarazadas no deben estar embarazadas al screening. Las mujeres con capacidad de quedarse embarazadas se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedarse embarazadas (p.ej., mujeres que hayan tenido evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas con una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que hayan sido amenorreicas durante 12 meses o más aún se consideran con capacidad de quedarse embarazadas si la amenorrea es posible debido a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica, peso corporal bajo u otras razones.
19. Los sujetos deben consentir la realización de una biopsia tumoral durante las 4 semanas previas al inicio de cabozantinib, permitiendo la obtención de una muestra tumoral para el desarrollo de estudios correlativos. Un bloque de tejido de una muestra tumoral fijada en formalina y embebida en parafina debe ser almacenada en los centros locales para estudios correlativos. Para estas biopsias, los sujetos deben tener una lesión tumoral de tejido blando que pueda ser biopsiada con un riesgo clínico aceptable, a criterio del investigador. Los sujetos deben consentir la biopsia fresca en el pre-tratamiento como una condición para poder participar en el estudio. Si no se obtiene el tejido adecuado durante el primer procedimiento, entonces debe considerarse una biopsia de repetición en base a la evaluación del riesgo clínico por parte del investigador. Sin embargo, las biopsias en el momento de la progresión tumoral no se requieren para cumplir la elegibilidad. Se recomienda obtener una biopsia tumoral a la fecha de documentación de progresión tumoral. Sin embargo, los pacientes que desarrollen progresión tumoral radiológica deben tener un estado funcional 0/1 y preservar la función hepática. Finalmente, los pacientes con progresión tumoral sintomática no serán biopsiados. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Fibrolamellar carcinoma or mixed hepatocellular cholangiocarcinoma
2. Radiation therapy (eg, I-131 or Y-90) within 4 weeks (2 weeks for radiation for bone metastases or radionuclide treatment within 6 weeks of starting therapy (subject is excluded if there are any clinically relevant ongoing complications from prior radiation therapy)
3. Prior cabozantinib treatment
4. Known brain metastases or cranial epidural disease unless adequately treated with radiotherapy and/or surgery (including radiosurgery) and stable for at least 3 months before starting therapy. Eligible subjects must be without corticosteroid treatment at the time of starting therapy.
5. Concomitant anticoagulation, at therapeutic doses. Low dose aspirin for cardioprotection (per local applicable guidelines), low-dose warfarin (≤ 1 mg/day), and low dose LMWH are permitted.
6. The subject has uncontrolled, significant intercurrent or recent illness including, but not limited to, the following conditions
a. Cardiovascular disorders
b. Gastrointestinal (GI) disorders including those associated with a high risk of perforation or fistula formation:
i. Tumors invading the GI tract, active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease (eg, Crohn’s disease), diverticulitis, cholecystitis, symptomatic cholangitis or appendicitis, acute pancreatitis or acute obstruction of the pancreatic duct or common bile duct, or gastric outlet obstruction
ii. Abdominal fistula, GI perforation, bowel obstruction, intra-abdominal abscess within 6 months before starting therapy
iii. Note: Complete healing of an intra-abdominal abscess must be confirmed prior to starting therapy
c. Major surgery within 2 months before starting therapy. Complete healing from major surgery must have occurred 1 month before starting therapy. Complete healing from minor surgery (eg, simple excision, tooth extraction) must have occurred at least 7 days before starting therapy. Subjects with clinically relevant complications from prior surgery are not eligible
d. Cavitating pulmonary lesion(s) or endobronchial disease
e. Lesion invading a major blood vessel
f. including, but not limited to: inferior vena cava, pulmonary artery, or aorta). Subjects with lesions invading the portal vasculature are eligible.
g. Clinically significant bleeding risk including the following within 3 months of starting therapy: hematuria, hematemesis, hemoptysis of >0.5 teaspoon (>2.5 mL) of red blood, or other signs indicative of pulmonary hemorrhage, or history of other significant bleeding if not due to reversible external factors
h. Other clinically significant disorderssuch as:
i. Active infection requiring systemic treatment, known infection with human immunodeficiency virus (HIV), or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness. Subjects with active hepatitis virus infection controlled with antiviral therapy are eligible.
ii. Serious non-healing wound/ulcer/bone fracture
iii. Malabsorption syndrome
iv. Uncompensated/symptomatic hypothyroidism
v. Requirement for hemodialysis or peritoneal dialysis
vi. History of solid organ transplantation
7. Subjects with untreated or incompletely treated varices with bleeding or high risk for bleeding.
8. Moderate or severe ascites
9. Corrected QT interval calculated by the Fridericia formula (QTcF) > 500 ms within 7 days before starting therapy
10. Inability to swallow tablets
11. Previously identified allergy or hypersensitivity to components of the study treatment formulations
12. Pregnant or lactating females
13. Diagnosis of another malignancy within 2 years before starting therapy, except for superficial skin cancers, or localized, low-grade tumors deemed cured and not treated with systemic therapy
14. History of allergy to study drug components.
15. Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated
16. Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical illness
17. Inability to comply with restrictions and prohibited activities/treatments. |
1. Carcinoma fibrolamelar o colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
2. Terapia con radiación (p. ej., I-131 o Y-90) durante las 4 semanas (2 semanas para radiación por metástasis óseas o tratamiento con radionucleidos durante las 6 semanas previas al comienzo del tratamiento) (los sujetos son excluidos hay alguna complicación en proceso clínica mente relevante derivada del tratamiento con radiación).
3. Tratamiento previo con cabozantinib.
4. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que estén tratadas adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida radiocirugía) y estable durante al menos 3 meses antes de empezar el tratamiento. Los pacientes candidatos deben estar sin tratamiento con corticoides en el momento del comienzo del tratamiento.
5. Anticoagulación concomitante, a dosis terapéuticas. Están permitidas las dosis bajas de aspirina como cardioprotector (según guías locales), baja dosis de warfarina (≤ 1 mg/día), y bajas dosis de HBPM.
6. Los sujetos que tengan enfermedad no controlada, significativa, intercurrente o reciente incluyendo, pero no limitado a, las siguientes condiciones:
a. Alteraciones cardiovasculares
b. Alteraciones gastrointestinales (GI) incluyendo aquellas asociadas con un alto riesgo de perforación o formación de fístula:
i. Tumores que invadan el tracto GI, enfermedad por úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej.: enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o conducto biliar común, u obstrucción de la salida gástrica.
ii. Fístula abdominal, perforación GI, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal durante los 6 meses previos al comienzo del tratamiento.
iii. Nota: Se debe confirmar la curación completa de un absceso intraabdominal antes del comienzo del tratamiento.
c. Cirugía mayor durante los 2 meses previos al comienzo del tratamiento. Debe de haberse producido la recuperación completa de una cirugía mayor 1 mes antes del comienzo del tratamiento. La recuperación de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) debe haber ocurrido al menos 7 días antes del comienzo del tratamiento. Los sujetos con complicaciones clínicas relevantes de una cirugía anterior no son candidatos.
d. Lesión(es) pulmonar(es) cavitante(s) o enfermedad endobronquial.
e. Lesiones que invaden un vaso sanguíneo mayor, incluyendo, pero no limitado a: vena cava inferior, arteria pulmonar, o aorta). Son candidatos los sujetos con lesiones que invadan la vasculatura portal.
f. Riesgo de sangrado clínicamente significativo incluyendo los tres meses siguientes una vez comenzado el tratamiento: hematuria, hematemesis, hemoptisis de > 0,5 cucharada de té (>2,5 mL) de sangre roja, u otros signos indicativos de hemorragia pulmonar, o antecedentes de otros sangrados importantes si no son debidos a factores externos reversibles.
g. Otras alteraciones clínicamente significativas como:
i. Infección activa que requirió tratamiento sistémico, infección confirmada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o confirmación de enfermedad relacionada con el síndrome de la inmudeficiencia adquirida (SIDA). Los sujetos con infección activa del virus de la hepatitis controlada con tratamiento antiviral son candidatos.
ii. Herida/ úlcera/ fractura ósea grave no curada.
iii. Síndrome de malabsorción.
iv. Hipotiroidismo descompensado/sintomático.
v. Pacientes que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal.
vi. Historial de trasplante de órgano sólido.
7. Los sujetos con varices con sangrado o alto riesgo de sangrado no tratadas o no tratadas por completo.
8. Sujetos con ascitis moderada o severa.
9. Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms durante los 7 días previos al comienzo del tratamiento.
10. Sujetos con incapacidad para tragar comprimidos.
11. Sujetos con alergia o hipersensibilidad identificada previamente a componentes de la formulación del tratamiento del estudio.
12. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
13. Diagnóstico de otra neoplasia maligna durante los dos años previos al comienzo del tratamiento, excepto para cánceres superficiales de piel, o localizados, tumores de bajo grado considerados curables y no tratados con terapia sistémica.
14. Historial de alergia a los componentes del fármaco del estudio.
15. Prisioneros o sujetos que están encarcelados involuntariamente.
16. Sujetos que están internados forzosamente debido a enfermedad psiquiátrica o física
17. Incapacidad para cumplir con las restricciones y actividades/tratamientos prohibidos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Rate of AEs with CTCAE≥3 excluding palmar-plantar erythordysthesia,
Rate of AEs,
Rate of related-AEs,
Rate of death. |
Frecuencia de AAs con CTCAE≥3 excluyendo la eritrodisestesia palmo-plantar,
Frecuencia de AAs,
Frecuencia de AAs relacionados,
Frecuencia de muertes. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During treatment and 30 days after the last dose. |
| Durante el tratamiento y 30 días después de la última dosis. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Time to progression,
Pattern of progression,
Overall survival,
Post-progression survival,
Progression free survival,
Rate of patients who develop new extrahepatic spread.
ORR |
Tiempo hasta progresión,
Patrón de progresión,
Supervivencia global, Supervivencia post-progresión,
Supervivencia libre de progresión,
Tasa de pacientes que desarrollan nuevas metástasis extrahepáticas.
TRO. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During treatment and follow-up period |
| Durante el tratamiento y periodo de seguimiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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