| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis |
| Sclerosi sistemica cutanea diffusa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Autoimmune disease of the connective tissue |
| Malattia autoimmune del tessuto connettivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012977 |
| E.1.2 | Term | Diffuse systemic sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of MT-7117 treatment in subjects with diffuse cutaneous systemic sclerosis (dcSSc) using the American College of Rheumatology Composite Response Index in Diffuse Systemic Sclerosis (ACR CRISS) at Week 52. |
| Valutare l’efficacia del trattamento con MT-7117 nei soggetti affetti da sclerosi sistemica diffusa cutanea (dcSSc) mediante l’Indice composito di risposta dell’American College of Rheumatology nella sclerosi sistemica diffusa (ACR CRISS) alla Settimana 52. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy of MT-7117 treatment for up to 52 weeks using patient-reported outcomes (PROs) as measured by the Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) and Patient Global Assessment.
•To evaluate the efficacy of MT-7117 treatment for up to 52 weeks on pulmonary function as measured by percent predicted forced vital capacity (%pFVC).
•To evaluate the efficacy of MT-7117 treatment for up to 52 weeks using the Physician Global Assessment.
•To evaluate the efficacy of MT-7117 treatment for up to 52 weeks using the modified Rodnan Skin Score (mRSS).
•To evaluate ACR CRISS at Weeks 16, 26, and 39.
•To evaluate ACR CRISS Score improvement proportion up to 52 weeks. |
•Valutare l’efficacia del trattamento con MT-7117 per un massimo di 52 settimane utilizzando gli esiti riportati dal paziente (PRO), misurata utilizzando l’Indice di disabilità del Questionario per la valutazione dello stato di salute (HAQ-DI) e la Valutazione globale da parte del paziente.
•Valutare l’efficacia del trattamento con MT-7117 per un massimo di 52 settimane sulla funzionalità polmonare, misurata mediante la percentuale prevista della capacità vitale forzata (%pFVC).
•Valutare l’efficacia del trattamento con MT-7117 per un massimo di 52 settimane utilizzando la Valutazione globale del medico.
•Valutare l’efficacia del trattamento con MT-7117 per un massimo di 52 settimane utilizzando il Punteggio cutaneo modificato di Rodnan (mRSS).
•Valutare l’ACR CRISS alle Settimane 16, 26 e 39.
•Valutare la percentuale di miglioramento del punteggio ACR CRISS per un massimo di 52 settimane. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects who meet all the following criteria will be considered eligible to participate in the study:
1.Must provide signed and dated informed consent form (ICF) to participate in the study. Subjects must be able to (in the judgment of the Investigator) understand the nature of the study and all risks involved with participation in the study. Subjects must be willing to cooperate and comply with all protocol restrictions and procedures including study visits.
2.Male or female aged 18 to 75 years inclusive at screening with documented diagnosis of systemic sclerosis (SSc), as defined using the 2013 ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) criteria.
3.Has diffuse cutaneous form of SSc according to Leroy and Medsger's criteria.
4.Disease duration less than or equal to 3 years from the first non-Raynaud's phenomenon manifestation.
5.Has an modified Rodnan Skin Score (mRSS) of 15 to 45 units at screening and have clinical skin involvement proximal and distal to the elbows, knees, or both or any truncal involvement, with or without face involvement.
6.If disease duration is > 18 months defined as time from the first nonRaynaud phenomenon manifestation, subject must fulfill at least 1 of the criteria listed below that are indicatives of active disease at screening:
a. A documentation of new skin involvement that occurred within the past 9 months, or
b.Increase in mRSS greater than or equal to 3 units within the past 9 months, or
c.Presence of TFRs or,
d.C- reactive protein greater than or equal to 6 mg/L, or
e.Erythrocyte sedimentation rate greater than or equal to 28 mm/hr, or
f.Platelet count greater than or equal to 330 x 10^9/L (330,000/microliter).
7.Willing to follow restrictions regarding concomitant medications that are described in Appendix 2.
8.Female subjects who are non-lactating and have a negative urine pregnancy test at baseline visit prior to receiving the first dose of study drug.
9.Female subjects of childbearing potential and male subjects with partner of child-bearing potential currently using/willing to use two effective methods of contraception including barrier method as described in Appendix 3. |
I soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri saranno considerati idonei a partecipare allo studio:
1.Il soggetto deve firmare e datare il modulo di consenso informato (ICF) per partecipare allo studio. I soggetti devono essere in grado (secondo il giudizio dello Sperimentatore) di comprendere la natura dello studio e tutti i rischi che implica la partecipazione allo studio. I soggetti devono essere intenzionati a collaborare e ad attenersi a tutte le limitazioni e le procedure del protocollo, comprese le visite dello studio.
2. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni compresi allo screening, con diagnosi documentata di sclerosi sistemica (SSc), definita utilizzando i criteri ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) del 2013.
3.Forma di SSc diffusa cutanea secondo i criteri di Leroy e Medsger.
4.Durata di malattia minore o uguale a 3 anni a partire dalla prima manifestazione, escluso il fenomeno di Raynaud.
5.Punteggio cutaneo modificato di Rodnan (mRSS) da 15 a 45 unità allo screening e interessamento clinico cutaneo prossimale e distale di gomiti, ginocchia o entrambi o interessamento del tronco, con o senza interessamento del viso.
6.Se la durata della malattia è >18 mesi, definita come il tempo a partire dalla prima manifestazione escluso il fenomeno di Raynaud, il soggetto deve soddisfare almeno 1 dei criteri elencati di seguito, indicativi di malattia attiva allo screening:
a. Documentazione di nuovo interessamento cutaneo occorso entro i precedenti 9 mesi, oppure
b. Aumento di mRSS maggiore o uguale a 3 unità nel corso dei 9 mesi precedenti, oppure
c. Presenza di TFR, oppure
d. Proteina C-reattiva maggiore o uguale a 6 mg/l, oppure
e. Velocità di eritrosedimentazione maggiore o uguale a 28 mm/h, oppure
f. Conta piastrinica maggiore o uguale a 330 x 10^9/l (330.000/microlitri).
7.Soggetto disposto ad attenersi alle limitazioni relative ai farmaci concomitanti descritte nell’Appendice 2.
8.Soggetti di sesso femminile che non allattano al seno e con test di gravidanza urinario negativo alla visita basale prima di ricevere la prima dose di farmaco dello studio.
9.Soggetti di sesso femminile in età fertile e soggetti di sesso maschile con partner in età fertile che utilizzano/sono disposti a utilizzare due metodi contraccettivi efficaci, compreso un metodo di barriera, come descritto nell’Appendice 3. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has a history or presence of rheumatic autoimmune diseases other than dcSSc unless the dominant features of the disease are dcSSc, as determined by the Investigator.
2.Has a pulmonary disease with FVC less than or equal to 50% of predicted or diffusion capacity of the lung for carbon monoxide (DLco) less than or equal to 45% of predicted (hemoglobin corrected) at time of screening.
3.Has a diagnosis of clinically significant resting pulmonary hypertension (if exceeding estimated right ventricular systolic pressure of > 40 mmHg estimated by transthoracic echocardiography [unless the right heart catheterization is normal within the last 6 months] or mean pulmonary artery pressure > 30 mmHg as measured by right heart catheterization) and requires treatment with more than one oral medication.
4.Has a cardiac abnormality such as left ventricular failure with ejection fraction < 45%,significant arrhythmia, congestive heart failure (New York Heart Association Class II-IV), unstable angina, uncontrolled hypertension, or symptomatic pericardial effusion at screening.
5.Has a history of myocardial infarction in the last 26 weeks prior to screening.
6.Has a history of renal crisis within the past 52 weeks prior to screening.
7.Has a documented history of chronic kidney disease [stage 3b-5, an estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 45 ml/min at screening], or any episode of acute kidney injury treated with or without dialysis.
8.Has a presence of clinically significant hepatobiliary disease based on LFT values at screening: e.g., aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP) greater than or equal to 3.0 × upper limit of normal (ULN), or total bilirubin>1.5 × ULN at screening.
9.Has a history or presence of clinically significant disease not related to SSc [neurologic, renal, endocrinal, gastrointestinal cardiovascular, hepatic, dermatologic, hematological, musculoskeletal, genitourinary, thromboembolic, advanced arteriosclerosis, hyperthyroidism, moderate to severe hypertension, immunologic disease, pulmonary (e.g., uncontrolled asthma, emphysema, chronic obstructive pulmonary disease) or any other disorder] as determined by the Investigator at screening.
10.Has a history or presence of psychiatric disease judged to be clinically significant by the Investigator and which may interfere with the study evaluation and/or safety of the subject.
11.Has any clinically significant disease or laboratory abnormality judged to be clinically significant by the Investigator and which may interfere with the study evaluation and/or safety of the subject at screening. Laboratory abnormalities include but not limited to any of the followings: Hemoglobin < 9 g/dL; WBC < 3,000/mm3 (< 3 x 10^9/L); platelets < 100,000/mm3 (<100 x 10^9/L)..
12.Has a history of positive hepatitis B surface antigen, hepatitis C antibody, except for documented cure for the hepatitis B virus (HBV), defined as sustained, undetectable HBsAg and HBV DNA in serum and adequately treated hepatitis C virus (HCV) with documentation of sustained virologic response defined as undetectable HCV RNA at least
12 weeks after the EOT.
13.Has a history of positive human immunodeficiency virus (HIV).
14.Has a history of melanoma, familial melanoma (defined as having 2 or more first-degree relatives, such as parent, sibling, and/or child), or presence of melanoma and/or lesions suspicious for melanoma at screening.
Please refer to Protocol for following points. |
1.Anamnesi o presenza di malattie reumatiche autoimmuni diverse da dcSSc, a meno che le caratteristiche dominanti della malattia non siano quelle della dcSSC, come determinato dallo Sperimentatore.
2.Malattia polmonare con FVC minore o uguale al 50% rispetto a quanto previsto o capacità di diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio (DLCO) minore o uguale al 45% del previsto (aggiustata per l’emoglobina) al momento dello screening.
3.Diagnosi di ipertensione polmonare a risposo clinicamente significativa (se con pressione sistolica ventricolare destra stimata >40 mmHg misurata mediante ecocardiografia transtoracica [a meno che il cateterismo cardiaco destro non sia stato normale negli ultimi 6 mesi] o pressione arteriosa polmonare media >30 mmHg misurata mediante cateterismo cardiaco destro) che richiede il trattamento con più di un farmaco per via orale.
4.Anomalia cardiaca come insufficienza ventricolare sinistra con frazione di eiezione <45%, aritmia significativa, insufficienza cardiaca congestizia (classe II-IV della New York Heart Association), angina instabile, ipertensione non controllata o effusione pericardica sintomatica allo screening.
5.Anamnesi di infarto miocardico nelle ultime 26 settimane prima dello screening.
6.Anamnesi di crisi renale nelle ultime 52 settimane prima dello screening.
7.Anamnesi documentata di insufficienza renale cronica [stadio 3b-5, tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) <45 ml/min allo screening] o qualsiasi evento di danno renale acuto trattato con o senza dialisi.
8.Presenza di patologia epatobiliare clinicamente significativa in base ai valori di funzionalità epatica allo screening: ad es. aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (ALP) maggiore o uguale a 3,0 × limite superiore di normalità (ULN) o bilirubina totale >1,5 × ULN allo screening.
9.Anamnesi o presenza di una patologia clinicamente significativa non correlata alla SSc [patologia neurologica, renale, endocrina, gastrointestinale, cardiovascolare, epatica, dermatologica, ematologica, muscoloscheletrica, genitourinaria, tromboembolica, arteriosclerosi avanzata, ipertiroidismo, ipertensione da moderata a grave, patologia immunologica, polmonare (ad es. asma, enfisema, broncopneumopatia cronica ostruttiva non controllate) o qualsiasi altra patologia] come determinato dallo Sperimentatore allo screening.
10. Anamnesi o presenza di patologia psichiatrica giudicata clinicamente significativa dallo Sperimentatore e che potrebbe interferire con le valutazioni dello studio e/o la sicurezza del soggetto.
11.Qualsiasi malattia clinicamente significativa o anomalia di laboratorio ritenuta clinicamente significativa in base al parere dello Sperimentatore e che potrebbe interferire con la valutazione dello studio e/o la sicurezza del soggetto allo screening. Anomalie di laboratorio comprendono a titolo esemplificativo uno dei seguenti casi: emoglobina < 9 g/dl; WBC < 3.000/mm3 (< 3 x 10^9/l); piastrine < 100.000/mm3 (<100 x 10^9/l)..
12.Anamnesi di positività dell’antigene di superficie dell'epatite B, anticorpi dell’epatite C, tranne in caso di trattamento documentato per il virus dell’epatite B (HBV), definito come HBsAg e DNA HBV non rilevati nel siero per un periodo prolungato, e virus dell’epatite C adeguatamente trattato (HCV) con risposta virologica documentata per un periodo prolungato, definita come RNA HCV non rilevato ad almeno 12 settimane dopo l’EOT.
13.Anamnesi di positività per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
14.Anamnesi di melanoma, melanoma familiare (definito come 2 o più familiari di primo grado affetti ad es. genitori, fratelli e/o figli) o presenza di melanoma e/o lesioni sospette per melanoma allo screening.
Si prega di fare riferimento al Protocollo per i punti successivi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The American College of Rheumatology Composite Response Index in Diffuse Systemic Sclerosis (ACR CRISS) composite score (0-1) |
| L’Indice di risposta composito per la sclerosi sistemica diffusa dell’American College of Rheumatology (American College of Rheumatology Combined Response Index in Diffuse Systemic Sclerosis, ACR CRISS) alla Settimana 52. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At week 52 |
| Alla settimana 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoint
•Change in HAQ-DI from baseline at Weeks 16, 26, 39, and 52.
•Change in Patient Global Assessment from baseline at Weeks 16, 26, 39, and 52.
•Change in percent predicted forced vital capacity (%pFVC) from baseline at Weeks 16, 26, 39, and 52.
•Change in Physician Global Assessment from baseline at Weeks 16, 26, 39, and 52.
•Change in mRSS from baseline at Weeks 16, 26, 39, and 52.
•ACR CRISS Score at Weeks 16, 26, and 39.
•ACR CRISS Score improvement at Weeks 16, 26, 39 and 52: Proportion of subjects with 25% improvement in mRSS, HAQ-DI, Patient Global Assessment, Physician Global Assessment, or greater than or equal to 5% improvement in FVC for at least 3 of the 5 ACR CRISS measures.
•ACR CRISS score responder (CRISS greater than or equal to 0.6) at Weeks 16, 26, 39, and 52.; Safety Endpoint(s)
•Treatment-emergent adverse events ([TEAEs] including serious adverse events [SAEs], adverse events leading to withdrawal, and adverse events of special interest [AESIs]).
•Physical examination.
•Vital signs (blood pressure, pulse rate, respiratory rate, and body temperature).
•Clinical laboratory examinations (hematology, coagulation, biochemistry, and urinalysis), including liver function markers (ALT, AST, gamma glutamyl transpeptidase [GGT], ALP, direct and total bilirubin).
•12-lead electrocardiogram (ECG).
•Nevi (Melanocytic Lesions) appearance (assessed by a dermatologist or other qualified site staff). Any nevi (Melanocytic Lesions) undergoing change of clinical concern during active treatment will be biopsied for follow-up and evaluated by a central pathology laboratory.; Pharmacokinetics Endpoint
•Assessment of plasma PK concentrations of MT-7117 measured at scheduled visits |
Endpoint secondari
•Variazione dell’HAQ-DI dal basale alle Settimane 16, 26, 39 e 52.
•Variazione della Valutazione globale del paziente dal basale alle Settimane 16, 26, 39 e 52.
•Variazione della percentuale della capacità vitale forzata (%pFVC) stimata dal basale alle Settimane 16, 26, 39 e 52.
•Variazione della Valutazione globale del medico dal basale alle Settimane 16, 26, 39 e 52.
•Variazione di mRSS dal basale alle Settimane 16, 26, 39 e 52.
•Punteggio ACR CRISS alle Settimane 16, 26 e 39.
•Miglioramento del punteggio ACR CRISS alle Settimane 16, 26, 39 e 52: Percentuale di soggetti con miglioramento del 25% di mRSS, HAQ-DI, Valutazione globale del paziente, Valutazione globale del medico o miglioramento maggiore o uguale al 5% di FVC per almeno 3 delle 5 misure di ACRCRISS.
•Punteggio ACR CRISS responder (CRISS maggiore o uguale a 0,6) alle Settimane 16, 26, 39 e 52.; Endpoint di sicurezza
•Eventi avversi emergenti dal trattamento ([TEAE] compresi eventi avversi gravi [SAE], eventi avversi che causano l’interruzione ed eventi avversi di interesse speciale [AESI]).
•Esame obiettivo.
•Parametri vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria e temperatura corporea).
•Esami clinici di laboratorio (ematologia, coagulazione, biochimica e analisi delle urine), compresi marcatori di funzionalità renale (ALT, AST, gamma glutamil transpeptidasi [GGT], ALP, bilirubina diretta e totale).
•Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG).
•Comparsa di nevi (lesioni melanocitiche) (valutata da un dermatologo o altro membro del personale qualificato del centro). Qualsiasi nevo (lesione melanocitica) che mostri variazioni di interesse clinico durante il trattamento attivo verrà sottoposto a biopsia per un follow-up e valutato da un laboratorio di patologia centrale.; Endpoint di farmacocinetica
•Valutazione delle concentrazioni PK di MT-7117 nel plasma misurate alle visite programmate |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary Endpoint:
•Change in HAQ-DI, Patient Global Assessment, %pFVC, mRSS : From baseline at weeks 16, 26, 39 and 52
• ACR CRISS score: at weeks 16, 26 and 39
• CRISS Score improvement : at weeks 16, 26, 39 and 52; Safety Endpoint
- At study visits; Pharmacokinetics Endpoint
- plasma PK concentrations of MT-7117: at study visits |
Endpoint secondari:
•Variazioni di HAQ-DI, Valutazione globale del paziente, %pFVC, mRSS: Dal basale alle settimane 16, 26, 39 e 52
•Punteggio ACR CRISS: alle settimane 16, 26 e 39
•Miglioramento del punteggio CRISS: alle settimane 16, 26, 39 e 52; Endpoint di sicurezza
- Alle visite dello studio; Endpoint di farmacocinetica
- concentrazioni PK di MT-7117 nel plasma: alle visite dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Belgium |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 5 |
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