| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2+ Metastatic Colorectal Cancer |
| Carcinoma colorettale metastatico HER2+ |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2+ Metastatic Colorectal Cancer |
| Carcinoma colorettale metastatico HER2+ |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051922 |
| E.1.2 | Term | Hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051922 |
| E.1.2 | Term | Hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the antitumor activity of tucatinib given in combination with trastuzumab, in Cohorts A+B, as measured by confirmed objective
response rate (cORR, per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1 criteria), according to blinded independent central review
(BICR) assessment. |
| Determinare l’attività antitumorale di tucatinib somministrato in combinazione con trastuzumab, nelle Coorti A+B, misurata dal tasso di risposta obiettiva confermata (confirmed objective response rate, cORR, secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST] 1.1), in base alla valutazione della revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate antitumor activity of tucatinib in combination with trastuzumab, in Cohorts A+B, by ORR by 12 weeks of treatment (RECIST
1.1), according to BICR assessment
- To evaluate antitumor activity of tucatinib monotherapy, in Cohort C, as measured by ORR by 12 weeks of treatment (RECIST 1.1), according to
BICR assessment
- To assess DOR in subjects treated with tucatinib in combination with trastuzumab (RECIST 1.1), in Cohorts A+B, according to BICR
assessment
- To assess DOR in subjects treated with tucatinib monotherapy (RECIST 1.1), in Cohort C, according to BICR assessment
For further details please refer to the protocol |
- Valutare l’attività antitumorale di tucatinib somministrato in combinazione con trastuzumab, nelle Coorti A+B, in termini di ORR in 12 settimane di trattamento (RECIST 1-1), in base alla valutazione BICR
- Valutare l’attività antitumorale di tucatinib in monoterapia, nella Coorte C, quando misurata in termini di ORR in 12 settimane di trattamento (RECIST 1-1), in base alla valutazione BICR
- Valutare la durata della risposta (duration of response, DOR) nei soggetti trattati con tucatinib somministrato in combinazione con trastuzumab (RECIST 1.1), nelle Coorti A+B, in base alla valutazione BICR
- Valutare la DOR nei soggetti trattati con tucatinib in monoterapia (RECIST 1.1), nella Coorte C, in base alla valutazione BICR
Si prega di fare riferimento al protocollo per ulteriori dettagli |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically and/or cytologically documented adenocarcinoma of the colon or rectum, which is metastatic and/or unresectable
- Unless contraindicated, subjects must have received and failed regimens containing the following agents: fluoropyrimidine (e.g., 5-
fluorouracil or capecitabine), oxaliplatin, irinotecan, an anti-VEGF monoclonal antibody (bevacizumab, ramucirumab, or ziv-aflibercept),
and an anti-PD-(L)1 therapy (nivolumab or pembrolizumab) if tumor has deficient mismatch repair proteins or is MSI-High.
- Have progression of unresectable or mCRC after last systemic therapy, or be intolerant of last systemic therapy
- Have RAS wild-type in primary or metastatic tumor tissue, based on expanded RAS testing
- Subjects must be willing and able to provide the most recent tissue blocks obtained prior to treatment initiation. If archival tissue is not
available, then a newly-obtained baseline biopsy of an accessible tumor lesion is required
- Have confirmed HER2-positive mCRC, as defined by having tumor tissue tested at a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certified
laboratory, meeting at least one of the following criteria:
a. HER2+ overexpression (3+ immunohistochemistry [IHC]) by an FDA approved HER2 IHC test
b. HER2 2+ IHC is eligible if the tumor is amplified by an FDA-approved HER2 in situ hybridization assay
c. HER2 (ERBB2) amplification by CLIA-certified next generation sequencing (NGS) sequencing assay
- Have radiographically measurable disease assessable by RECIST 1.1, with at least one site of disease that is measurable and that has not been
previously irradiated; or, if the subject has had previous radiation to the target lesion(s), there must be evidence of progression since the radiation
- Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) of 0, 1, or 2
- Life expectancy greater than 3 months
- Have adequate hematological, hepatic, renal, coagulation, and cardiac function obtained <=7 days prior to the first study treatment
Other protocol-defined inclusion criteria may apply. |
- Essere affetti da adenocarcinoma del colon o del retto istologicamente e/o citologicamente documentato, non resecabile e/o metastatico
- Se non altrimenti controindicato, i soggetti devono avere ricevuto, senza successo, regimi contenenti i seguenti agenti: fluoropirimidine (ad es., 5-fluorouracile o capecitabina), oxaliplatino, irinotecano, un mAb anti-VEGF (bevacizumab, ramucirumab o ziv-aflibercept) e una terapia anti-PD-(L)1 (nivolumab o pembrolizumab) se il tumore presenta le proteine dMMR o è MSI-H
- Presentare progressione dell’CRC non resecabile o [metastatico] dopo l’ultima terapia sistemica (come confermato dallo sperimentatore), oppure essere intolleranti all’ultima terapia sistemica
- Presentare RAS wild-type nel tessuto tumorale primario o metastatico, in base a test estesi di RAS
- I soggetti devono essere disposti e in grado di fornire i più recenti blocchetti di tessuto, ottenuti prima dell’avvio del trattamento. Se non fosse disponibile il tessuto archiviato, allora sarà necessaria una biopsia al basale ottenuta ex-novo da una lesione tumorale accessibile
- Essere affetti da mRCR HER2 positivo confermato, secondo quanto definito dalla presenza di tessuto tumorale analizzato presso un laboratorio certificato per Modifiche di miglioramento dei laboratori clinici (Clinical Laboratory Improvement Emendments, CLIA) o accreditato dall’Organizzazione internazionale per la standardizzazione (International Organization for Standardization, ISO), che soddisfi almeno uno dei seguenti criteri:
a. Sovraespressione di HER2+ (immunoistochimica [immunohistochemistry, IHC]) 3+ in base a un test di IHC per HER2 approvato dall’Ente statunitense preposto al controllo di alimenti e farmaci (Food and drug administration, FDA)
b. IHC 2+ per HER2 è idonea se il tumore è amplificato da un test di ibridazione in situ
c. Amplificazione di HER2 (ERBB2) mediante test di sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS) certificato CLIA o accreditato ISO
- Presentare malattia misurabile radiologicamente valutabile secondo i criteri RECIST 1.1, con almeno un sito di malattia che sia misurabile e che non sia stato precedentemente irradiato; oppure, se il soggetto è stato sottoposto precedentemente a radioterapia diretta a una o più lesioni target, deve esserci evidenza di progressione, da quando sono state somministrate le radiazioni
- Presentare un punteggio dello stato della prestazione (Performance Status, PS) del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) di 0, 1 o 2
- Aspettativa di vita superiore a 3 mesi, secondo il parere dello sperimentatore
- Presentare un’adeguata funzione ematologica, epatica, renale, coagulativa e cardiaca in base alle seguenti definizioni, ottenuta <=7 giorni prima del primo trattamento dello studio.
Potrebbero essere applicati altri criteri di esclusione definiti dal protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Previous treatment with anti-HER2 targeting therapy
- Previous treatment with any systemic anticancer therapy, non-central nervous system radiation, or experimental agent <=3 weeks of first dose
of study treatment or are currently participating in another interventional clinical trial
- Have any toxicity related to prior cancer therapies that has not resolved to < = Grade 1, with the following exceptions:
• Alopecia and neuropathy, which must have resolved to < = Grade 2
• Congestive heart failure (CHF), which must have been < = Grade 1 in severity at the time of occurrence, and must have resolved completely
• Anemia, which must have resolved to < = Grade 2
• Decreased ANC, which must have resolved to < = Grade 2
- Have clinically significant cardiopulmonary disease
- Have known myocardial infarction, unstable angina, cardiac or other vascular stenting, angioplasty, or cardiac surgery within 6 months prior
to first dose of study treatment
- Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury < = 28 days prior to enrollment (< =56 days for hepatectomy, open
thoracotomy, or major neurosurgery) or anticipation of need for major surgical procedure during the course of the study
- Serious, non-healing wound, ulcer, or bone fracture
- Known to be positive for hepatitis B by surface antigen expression, HIV or to have active hepatitis C infection
- Subjects who are pregnant, breastfeeding, or planning a pregnancy
- Inability to swallow pills or any significant gastrointestinal disease which would preclude the adequate oral absorption of medications
- Have used a strong CYP2C8 inhibitor within 5 half-lives of the inhibitor, or have used a CYP2C8 or CYP3A4 inducer within 5 days prior to first
dose of study treatment
- Have any other medical, social, or psychosocial factors that, in the opinion of the investigator, could impact safety or compliance with study
procedures.
- Have a hypersensitivity to tucatinib or any of its excipients, to trastuzumab or any of its excipients, or to murine proteins
Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
- Sono stati precedentemente trattati con terapia mirata anti-HER2
- Hanno ricevuto un trattamento con qualsiasi terapia antitumorale sistemica (compresa terapia ormonale e biologica), radiazioni non dirette al sistema nervoso centrale (SNC) o un agente sperimentale <= 3 settimane dalla prima dose di trattamento dello studio o stanno attualmente partecipando a un’altra sperimentazione clinica interventistica
- Presentano qualsiasi tossicità correlata a precedenti terapie antitumorali che non si sia risolta al Grado <= 1, con le seguenti eccezioni:
• Alopecia e neuropatia, che devono essersi risolte al Grado <= 2
• Insufficienza cardiaca congestizia (Congestive heart failure, CHF), che deve essere stata di gravità <= Grado 1 al momento dell’insorgenza, e deve essersi risolta completamente
• Anemia, che deve essersi risolta al Grado <= 2
• Diminuzione dell’ANC, che deve essersi risolta al Grado <= 2
- Presentano malattia cardiopolmonare clinicamente significativa quale:
- Hanno avuto noto infarto del miocardio, angina instabile, stent cardiaco o vascolare, angioplastica o intervento chirurgico cardiaco nei 6 mesi precedenti alla prima dose di trattamento dello studio
- Intervento chirurgico importante, biopsia a cielo aperto o lesione traumatica significativa < =28 giorni prima dell’arruolamento (< =56 giorni per epatectomia, toracotomia a cielo aperto o neurochirurgia importante) o previsione della necessità di un intervento chirurgico importante durante il corso dello studio
- Ferita, ulcera o frattura ossea grave, che non guarisce
Notà positività per l'epatite B con espressione dell'antigene di superficie, HIV o avere un'infezione attiva da epatite C.
- Soggetti che sono in gravidanza, allattamento o che stanno programmando una gravidanza
- Incapacità di deglutire pillole o presenza di una qualsiasi malattia gastrointestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento orale dei farmaci
- Hanno usato un potente inibitore di CYP2C8 entro 5 emivite dell’inibitore, o hanno usato un induttore di CYP2C8 o di CYP3A4 entro 5 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
- Presentano eventuali altri fattori medici, sociali o psicosociali che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero pregiudicare la sicurezza o la conformità con le procedure dello studio.
- Avere un'ipersensibilità al tucatinib o a uno dei suoi eccipienti, al trastuzumab o a uno dei suoi eccipienti, o alle proteine murine.
Potrebbero essere applicati altri criteri di esclusione definiti dal protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| cORR (confirmed complete response [CR] or partial response [PR]), per RECIST 1.1, according to BICR assessment, in pooled Cohorts A+B |
| cORR (risposta completa [complete response, CR] confermata o risposta parziale [partial response, PR]), secondo i criteri RECIST 1.1, in base alla valutazione BICR, nelle Coorti A+B aggregate |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 8 months |
| Fino a 8 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• ORR (RECIST 1.1) by 12 weeks of treatment, according to BICR assessment
• DOR (RECIST 1.1), according to BICR assessment
• PFS (RECIST 1.1), according to BICR assessment, in Cohorts A+B
• OS, in Cohorts A+B
• Frequency and severity, according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03 criteria, of all treatment-emergent adverse events (TEAEs) and treatment-related TEAEs
• Frequency of serious adverse events (SAEs) and deaths due to adverse events (AEs)
• Frequency of treatment modifications and permanent treatment discontinuations due to AEs
• Frequency and severity of laboratory abnormalities |
• ORR (RECIST 1.1) in 12 settimane di trattamento, in base alla valutazione BICR, nelle Coorti A+B
• DOR (RECIST 1.1), in base alla valutazione BICR
• PFS (RECIST 1.1), in base alla valutazione BICR, nelle Coorti A+B
• OS, nelle Coorti A+B
• Frequenza e gravità, in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versione 4.03, di tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento (treatment-emergent adverse events, TEAE) e i TEAE correlati al trattamento
• Frequenza di eventi avversi gravi (serious adverse event, SAE) e decessi a causa di eventi avversi (EA)
• Frequenza delle modifiche del trattamento e interruzioni permanenti del trattamento dovute a EA
• Frequenza e gravità delle anomalie di laboratorio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• ORR: up to 12 weeks
• DOR: Up to approximately 4 years
• PFS in Cohorts A+B: Up to approximately 4 years
• OS in Cohorts A+B: Up to approximately 4 years
• Frequency and severity, according to CTCAE v4.03 criteria, of all TEAEs and treatment-related TEAEs: Through 30 days following last dose; up to approximately 9 months overall per subject
• Frequency of SAEs and deaths due to AEs: Through 30 days following last dose; up to approximately 9 months overall per subject
• Frequency of treatment modifications and permanent treatment discontinuations due to AEs: Through 30 days following last dose; up to approximately 9 months overall per subject
• Frequency and severity of laboratory abnormalities: Through 30 days following last dose; up to approximately 9 months overall per subject |
• ORR: fino a 12 settimane
• DOR: fino a circa 4 anni
• PFS nelle coorti A + B: fino a circa 4 anni
• OS nelle corti A + B: fino a circa 4 anni
• Frequenza e gravità, secondo i criteri CTCAE v4.03, di tutti i TEAE e TEAE relativi al trattamento: attraverso 30 giorni dopo l'ultima dose; fino a circa 9 mesi complessivi per soggetto
• Frequenza di eventi avversi e decessi dovuti ad eventi avversi: fino a 30 giorni dopo l'ultima dose; fino a circa 9 mesi complessivi per soggetto
• Frequenza delle modifiche al trattamento e interruzioni permanenti del trattamento a causa di eventi avversi: fino a 30 giorni dopo l'ultima dose; fino a circa 9 mesi complessivi per soggetto
Per ulteriori dettagli si prega di fare riferimento al protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will be closed 5 years after enrollment of the last subject, or when no subjects remain in long-term follow-up, whichever occurs
first. |
| Lo studio sarà chiuso 5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente, o quando nessun soggetto rimane nel follow-up a lungo termine, a seconda di quale evento si verifica per primo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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