| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acromegaly is a chronic disorder caused by GH hypersecretion, most commonly as a result of a GH-secreting pituitary adenoma. |
| L'Acromegalia è una malattia cronica causata dall' ipersecrezione dell'Ormone della Crescita, più comunemente come effetto di un adenoma ipofisario secernente l'Ormone della Crescita. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acromegaly is a hormonal disorder that results from too much growth hormone (GH) in the body. In most cases the overproduction of GH is due to a benign tumor of the pituitary gland called an adenoma. |
| L'acromegalia è un disturbo ormonale causato da un eccesso di ormone della crescita. Nella maggior parte dei casi la sovrapproduzione è dovuta da un adenoma: tumore benigno della ghiandola pituitaria. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10000599 |
| E.1.2 | Term | Acromegaly |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of ISIS 766720 subcutaneous
(SC) injection as a monotherapy in patients with acromegaly.
- To evaluate the efficacy of ISIS 766720 SC injection on serum insulinlike growth factor-1 (IGF-1) as a monotherapy in patients with acromegaly. |
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ISIS 766720 con iniezione suttocutanea (SC) come monoterapia in pazienti con acromegalia.
- Valutare l'efficacia dell'iniezione sottocutanea di ISIS 766720 sul fattore di crescita sierico insulino simile-1 (IGF-1) come monoterapia in pazienti con acromegalia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| -To evaluate the effect of ISIS 766720 SC to normalize serum IGF-1 levels. |
| -Per valutare l'effetto di ISIS 766720 sottocutaneo per normalizzare i livelli sierici di IGF-1. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must have given written informed consent (signed and dated) and any authorizations required by local law and be able to comply with all study requirements
2. Males or females with a documented diagnosis of Acromegaly* who are 18 to 75 years old (inclusive) at the time of informed consent
* Defined as a previous diagnosis of GH-secreting adenoma by surgical pathology; or the presence of a pituitary adenoma identified on magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT) Scan (if MRI is contraindicated) and serum IGF-1 levels above the upper limit of normal (ULN) for age and sex at time of diagnosis (serum IGF-1 level and imaging at diagnosis will be collected in the case report forms [CRF])
3.Have had pituitary surgery (e.g. transsphenoidal) unless there was a contraindication to surgery and are either acromegaly medical treatment naïve, or who had not taken any other acromegaly medications prior to the screening visit as outlined below:
bromocriptine: 2 weeks
cabergoline: 4 weeks
quinagolide: 4 weeks
octreotide daily injection (SC) or oral formulation: 4 weeks
pegvisomant: 4 weeks
octreotide LAR: 4 months
pasireotide LAR: 4 months
lanreotide (all formulations): 4 months
4. At Screening, serum IGF-1 (performed at central lab) between 1.3 to 5 × ULN, inclusive, adjusted for age and sex. IGF 1 can be repeated once and averaged to determine eligibility if the initial result is between 1.1-1.3 × ULN, or between 5-5.3 × ULN
5. Females must be non-pregnant and non-lactating, and either:
a. surgically sterile (e.g., tubal occlusion, hysterectomy, bilateral salpingectomy, bilateral oophorectomy)
b. post-menopausal (defined as 12 months of spontaneous amenorrhea in females > 55 years of age or, in females <= 55 years, 12 months of spontaneous amenorrhea without an alternative medical cause and follicle-stimulating hormone (FSH) levels in the postmenopausal range for the laboratory involved)
c. abstinent or
d. Women of childbearing potential (WOCBP) should agree to taking all precaution to avoid pregnancy during the Trial Period (including post treatment), including agreeing to receive pregnancy testing before each monthly dose, using 1 highly effective method of birth control from the time of signing the informed consent form (ICF) until 14 weeks after the last dose of ISIS 766720 administration
Males must be either:
e. surgically sterile
f. abstinent or
g. if engaged in sexual relations with a female of child-bearing potential, the patient must be using a highly effective contraceptive method from the time of signing the ICF until 14 weeks after the last dose of ISIS 766720
6. Willing to refrain from strenuous exercise/activity (for example heavy lifting, weight training, intense aerobics classes etc.) for at least 24 hours prior to study visits
7. Willing to refrain from alcohol or tobacco use for 8 hours prior to study visits. |
1. È necessario aver fornito il consenso informato scritto (firmato e datato) e qualsiasi autorizzazione prevista dalla legislazione locale ed essere in grado di rispettare tutti i requisiti dello studio
2. Soggetti ambosesso con diagnosi documentata di acromegalia* che abbiano un’età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) al momento del consenso informato
* Definita come una precedente diagnosi di adenoma secernente GH in base all’esame patologico di un campione chirurgico; o presenza di un adenoma ipofisario identificato alla risonanza magnetica per immagini (RMI) o tomografia computerizzata (TAC) (in caso di controindicazione alla RMI) e livelli sierici di IGF-1 superiori al limite superiore dell’intervallo normale (upper limit of normal, ULN) per età e sesso al momento della diagnosi (il livello sierico di IGF-1 e il referto di diagnostica per immagini alla diagnosi saranno raccolti nelle schede di raccolta dati [case report form, CRF])
3. Soggetti sottoposti a ipofisectomia (per es. transfenoidale), a meno che non ci sia una controindicazione all’intervento chirurgico e siano naïve al trattamento medico dell’acromegalia o che non hanno assunto altri farmaci per l’acromegalia prima della visita di screening come indicato di seguito:
bromocriptina: 2 settimane
cabergolina: 4 settimane
quinagolide: 4 settimane
octreotide somministrato mediante iniezione giornaliera (SC) o come formulazione orale: 4 settimane
pegvisomant: 4 settimane
octreotide LAR (long-acting release [a lento rilascio]): 4 mesi
pasireotide LAR: 4 mesi
lanreotide (tutte le formulazioni): 4 mesi
4. Allo screening, livelli sierici di IGF-1 (misurati presso il laboratorio centrale) compresi tra 1,3 e 5 × ULN, estremi inclusi, corretti per età e sesso. Se il risultato iniziale è compreso tra 1,1 e 1,3 x ULN o tra 5 e 5,3 x ULN, ai fini della determinazione dell’idoneità, la misurazione dei livelli di IGF-1 può essere ripetuta una volta riportando i valori come media
5. Le donne non devono essere in stato di gravidanza né in fase di allattamento al seno, e devono:
a. essere chirurgicamente sterili (devono essersi sottoposte, per es., a un intervento di occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ooforectomia bilaterale);
b. essere in post-menopausa (definita come 12 mesi di amenorrea spontanea nelle donne di età >55 anni o, nelle donne di età <=55 anni, 12 mesi di amenorrea spontanea senza una causa medica alternativa e livelli di ormone follicolo-stimolante [follicle-stimulating hormone, FSH] nell’intervallo postmenopausale per il laboratorio coinvolto)
c. praticare l’astinenza; oppure
d. le donne in età fertile (women of childbearing potential, WOCBP) devono accettare di adottare tutte le precauzioni per evitare una gravidanza durante il periodo della sperimentazione (incluso il post-trattamento), anche acconsentendo a sottoporsi al test di gravidanza prima di ogni dose mensile, utilizzando 1 metodo contraccettivo altamente efficace dal momento della firma del modulo di consenso informato (informed consent form, ICF) fino a 14 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di ISIS 766720.
Gli uomini devono:
e. essere chirurgicamente sterili;
f. praticare l’astinenza; oppure
g. se intrattengono relazioni sessuali con una donna potenzialmente fertile, il paziente deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento della firma dell’ICF fino a 14 settimane dopo l’ultima dose di ISIS 766720.
6. Disponibilità ad astenersi da attività/esercizi fisici intensi (ad esempio sollevamento di carichi pesanti, allenamento con pesi, lezioni intensive di aerobica, ecc.) per almeno 24 ore prima delle visite dello studio
7. Disponibilità ad astenersi dall’uso di alcol o tabacco per 8 ore prima delle visite dello studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Clinically significant abnormalities in medical history or physical examination 2. Patients who received surgery for pituitary adenoma within the last 3 months before the trial, and/or planning to receive surgery during the trial 3. Patients who received radiotherapy for pituitary adenoma within the last 2 years before the trial, and/or planning to receive radiotherapy during the trial
4. Patients with a pituitary tumor that, per Investigator judgment, is worsening (e.g., either growing, or at risk of compressing or abutting the optic chiasm or other vital structures) as assessed by pituitary/sellar MRI protocol at Screening or within 3 months of Screening. CT scan is allowed if MRI is contraindicated. 5. Evidence of decompensated cardiac function per medical judgement and/or New York Heart Association (NYHA) Class 3 or 4 6. Clinical evidence of symptomatic hyperprolactinemia that would necessitate treatment
7. Symptomatic cholelithiasis, and/or choledocholithiasis 8. Have a diagnosis of Gilbert's Syndrome 9. Patients with history of hypoglycemia unawareness (who have had > 3 severe episodes in the past 6 months) or documented reactive hypoglycemia 10. Screening laboratory results as described in the protocol, or any other CS abnormalities in Screening laboratory values that would render a patient unsuitable for inclusion (abnormalities may be retested for eligibility purposes) 11. Active infection requiring systemic antiviral or antimicrobial therapy
that will not be completed prior to Study Day 1 12. Unwillingness to comply with study procedures, including follow-up,
as specified by this protocol, or unwillingness to cooperate fully with the Investigator 13. Active infection with human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis C (HCV) or hepatitis B (HBV) diagnosed by initial serology testing and confirmed with RNA testing, or prior treatment for HCV. Patients at Screening who test positive by serology, but negative by RNA may be allowed in consultation with the Sponsor Medical Monitor or Designee 14. Malignancy within 5 years, except for basal or squamous cell carcinoma of the skin, carcinoma in situ of the cervix, follicular Stage 1 or papillary thyroid cancer that has been successfully treated; patients that have been treated with curative intent and which have no recurrence within 5 years may also be eligible if approved by the Sponsor Medical Monitor or Designee 15. Treatment with another investigational drug, biological agent, or device within 1 month of Screening, or 5 half-lives of investigational agent, whichever is longer 16. Treatment with any non-ION- or ISIS-oligonucleotide (including small interfering ribonucleic acid [siRNA]) at any time or prior treatment with an ION- or ISIS-oligonucleotide within 9 months of Screening. Patients that have previously received only a single-dose of an ION or ISIS-oligonucleotide as part of a clinical study may be included as long as duration >= 4 months has elapsed since dosing 17. History of bleeding diathesis or coagulopathy 18. Recent history of, or current drug or alcohol abuse that could affect study compliance per Investigator judgment 19. Patients may not have chronic systemic use of weight loss medications (except GLP-1 agonist or SGLT2 inhibitors) or participate in weight loss programs within 2 months before Screening. Patients taking GLP-1 agonist or SGLT2 inhibitors indicated for weight loss maybe allowed with prior consultation with the Sponsor Medical Monitor or Designee
20. Patients on anti-diabetes medications must be on a stable dose and regimen for >= 3 months prior to Screening. Patients taking insulin can be allowed with prior consultation with the Sponsor Medical Monitor or Designee 21. Patients on estrogen containing medications must be on a stable dose and regimen for >= 3 months prior to Screening.
Regarding the other exclusion criteria (form 22 to 25), please consult the Protocol or Protocol Synopsis. |
1.Anomalie clinicamente significative nell’anamnesi medica o rispetto all’esame obiettivo di screening 2.Pazienti che si sono sottoposti a un intervento chirurgico per adenoma ipofisario negli ultimi 3 mesi prima della sperimentazione e/o che prevedono di sottoporsi a un intervento chirurgico durante la sperimentazione 3.Pazienti che si sono sottoposti a radioterapia per adenoma ipofisario negli ultimi 2 anni prima della sperimentazione e/o che prevedono di sottoporsi a radioterapia durante la sperimentazione 4.Pazienti con tumore ipofisario che, secondo il giudizio dello sperimentatore, è in fase di peggioramento (ad es. in fase di crescita o che rischia di comprimere o porsi a contatto con il chiasma ottico o altre strutture vitali), come valutato secondo il protocollo di RMI ipofisaria/sellare allo screening o entro 3 mesi dallo screening. La TAC è consentita nel caso in cui la RMI sia controindicata. 5.Evidenza di insufficienza cardiaca in base al giudizio medico e/o di classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association (NYHA) 6.Evidenza clinica di iperprolattinemia sintomatica che richiederebbe un trattamento 7.Colelitiasi sintomatica e/o coledocolitiasi 8.Diagnosi di sindrome di Gilbert 9.Paziente con anamnesi di ipoglicemia inconsapevole (che ha manifestato >3 episodi gravi negli ultimi 6 mesi) o ipoglicemia reattiva documentata 10.Risultati di laboratorio allo screening come descritti nel protocollo, o qualsiasi altra anomalia CS nei valori di laboratorio allo screening che renderebbero un paziente non idoneo all’inclusione (le anomalie possono essere rianalizzate ai fini dell’idoneità) 11.Infezione attiva che richieda terapia antivirale o antimicrobica sistemica che non verrà completata prima del Giorno 1 dello studio 12.Riluttanza ad attenersi alle procedure dello studio, incluso il follow-up, come specificato da questo protocollo, o a collaborare pienamente con lo sperimentatore
13.Infezione attiva con virus dell’immunodeficienza umana (human immunodeficiency virus, HIV), virus dell’epatite C (hepatitis C virus, HCV) o epatite B (hepatitis B virus, HBV) diagnosticata mediante test sierologico iniziale e confermata mediante analisi dell’RNA, o precedente trattamento per HCV. I pazienti che allo screening risultano positivi ai test sierologici, ma negativi all’RNA possono essere ammessi in consultazione con il Responsabile del monitoraggio medico dello sponsor o il suo designato 14.Tumore maligno entro 5 anni, ad eccezione di carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare, carcinoma in situ della cervice, carcinoma tiroideo papillare o follicolare allo stadio 1 che è stato trattato con successo; anche i pazienti trattati con intento curativo e che non presentano alcuna recidiva entro 5 anni possono essere idonei purché autorizzati dal Responsabile del monitoraggio medico dello sponsor o dal suo designato15.Trattamento con un altro farmaco, agente biologico o dispositivo sperimentale entro 1 mese dallo screening o 5 emivite dell’agente sperimentale, a seconda di quale dei due abbia la durata maggiore 16.Trattamento con qualsiasi oligonucleotide non-ION o non-ISIS (incluso l’acido ribonucleico interferente breve [siRNA]) in qualunque momento o precedente trattamento con un oligonucleotide ION o ISIS nei 9 mesi precedenti lo screening. I pazienti che in precedenza hanno ricevuto solo una dose singola di un oligonucleotide ION o ISIS nell’ambito di uno studio clinico possono essere inclusi purché siano trascorsi >=4 mesi dalla somministrazione 17.Anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia 18.Anamnesi recente o attuale abuso di farmaci o alcol che potrebbe interferire con la compliance allo studio secondo il parere dello sperimentatore.
Per i restanti punti dal 19 al 25 fare riferimento alla documentazione riportata nella Sinossi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the percent change in IGF-1 from Baseline to Week 27 |
| L’endpoint di efficacia primario è la variazione percentuale nei livelli di IGF-1 dal valore basale alla Settimana 27. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Comparison of percent change in IGF-1 from Baseline to Week 27 between ISIS 766720 80 mg, 120 mg and 160 mg groups in the Per Protocol Set. |
| Confronto della variazione percentuale dell'IGF-1 dal basale alla settimana 27 tra i gruppi ISIS 766720 80 mg, 120 mg e 160 mg come impostato nel protocollo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints include:
• Patients who achieve normalized IGF-1 levels to within 1.2 times gender and age limits at Day 183 (Week 27)
• Patients who achieve normalized IGF-1 levels to within 1.0 times gender and age limits at Day 183 (Week 27)
• Change from Baseline in serum IGF-1 over time
• Percent change from Baseline in serum IGF-1 over time |
Gli endpoint di efficacia secondari includono:
• Pazienti che raggiungono livelli normalizzati di IGF-1 entro 1,2 volte i limiti di sesso ed età il Giorno 183 (Settimana 27)
• Pazienti che raggiungono livelli normalizzati di IGF-1 entro 1,0 volte i limiti di sesso ed età il Giorno 183 (Settimana 27)
• Variazione rispetto al valore basale nei livelli sierici di IGF-1 nel tempo
• Variazione percentuale rispetto al valore basale nei livelli sierici di IGF-1 nel tempo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Patients who achieve normalized IGF-1 levels to within 1.2 times
gender and age limits: at Day 183 (Week 27)
• Patients who achieve normalized IGF-1 levels to within 1.0 times
gender and age limits: at Day 183 (Week 27)
• Serum IGF-1 level change measured throughout the study |
Pazienti che raggiungono livelli di IGF-1 normalizzati entro 1,2 volte
limiti di sesso ed età: al giorno 183 (settimana 27)
• Pazienti che raggiungono livelli di IGF-1 normalizzati entro 1,0 volte
limiti di sesso ed età: al giorno 183 (settimana 27)
• Variazione del livello di IGF-1 nel siero misurata durante lo studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio in aperto, randomizzato, di fase 2 |
| An Open Label, Randomized, Phase 2 Study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| Serbia |
| United States |
| Estonia |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Poland |
| Romania |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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