| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Narcolepsy With or Without Cataplexy |
| Narcolessia con o senza cataplessia |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Extreme sleepiness With or Without episodes of sudden muscle weakness |
| Sonnolenza estrema con o senza episodi di debolezza muscolare improvvisa |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028713 |
| E.1.2 | Term | Narcolepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
PART A and PART D
To assess the safety and tolerability of TAK-994 following multiple oral doses in subjects with narcolepsy with or without cataplexy (NT1 or NT2).
PART B and PART C (Primary Efficacy Objectives)
To assess the efficacy of TAK-994 on reducing excessive daytime sleepiness as measured by MWT and ESS. |
PARTE A e PARTE D
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di TAK-994 in seguito a dosi orali multiple in soggetti affetti da narcolessia con o senza cataplessia (NT1 o NT2).
PARTE B e PARTE C (obiettivi di efficacia primari)
Valutare l’efficacia di TAK-994 sulla riduzione della sonnolenza diurna eccessiva misurata mediante il test MWT e la scala ESS. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
PART A and PART D
To characterize the PK of TAK-994 following multiple oral doses in subjects with narcolepsy with or without cataplexy (NT1 or NT2).
PART B and PART C (Secondary Objectives)
To assess the efficacy of TAK-994 on WCR. To assess the safety and tolerability of TAK-994 following chronic administration. |
PARTE A e PARTE D
Caratterizzare la PK di TAK-994 in seguito a dosi orali multiple in soggetti affetti da narcolessia con o senza cataplessia (NT1 o NT2).
PARTE B e PARTE C (obiettivi secondari)
Valutare l’efficacia di TAK-994 sulla WCR. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di TAK-994 dopo somministrazione cronica. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible for randomization on Day 1, subjects must:
Be male or female subjects aged 18 to 65 years (inclusive), at the time of informed consent.
Be judged in good health by the investigator based on clinical evaluations including laboratory safety tests. See Section 7.1 for details.
Have a body mass index =18.0 and =40.0 kg/m2 at the screening visit).
Have a diagnosis of NT1 (PARTS A-C) or NT2 (PART D) by PSG/ multiple sleep latency test (MSLT) performed within the past 10 years meeting the minimal acceptable criteria for the proper performance of the PSG/MSLT as outlined by the International Classification of Sleep Disorders, 3rd edition criteria.
Note: If there is a potential subject with a NT1 or NT2 whose diagnostic nPSG/MSLT was performed more than 10 years ago or is not available, special exemptions, ie, ability of the site to repeat the diagnostic
PSG/MSLT will be considered on a case-by-case basis after discussions between the investigator and the sponsor or designee.
Have =10 ESS score at Day -1.
The human leukocyte antigen (HLA) genotype should test positive for HLA-DQB1*06:02 - (positive results for either homozygous or heterozygous alleles will be considered "positive" and acceptable).
However, if the HLA test is negative (i.e. negative for the heterozygous allele) and the PI feels strongly that the subject has narcolepsy with cataplexy (NT1) then a discussion should be initiated between the PI and the sponsor or designee about the advisability of doing a spinal tap to determine the subject's cerebrospinal fluid (CSF) orexin-1 (OX-1) level.
If the CSF result shows the OX-1 concentration is <110 pg/mL then the diagnosis of NT1 is established allowing the subject to be enrolled and randomized, If the CSF OX-1 concentration is >110 pg/mL then the subject will not be allowed to continue in the study (Parts A, B, C)
During the screening period, the subject must have 4 or more partial and/or complete episodes of cataplexy/week after washout of anticataplexy medications, averaged over 2 consecutive weeks minimum, with a =80% compliance rate in completion of the selfreported electronic diary for cataplexy episodes (Parts A, B, and C)
Be willing to discontinue all medications used for the treatment of NT1 or NT2.
BP <140 mmHg (systolic) and <90 mmHg (diastolic). The subject may have a history of hypertension and be on antihypertensive medication treatment as long as the BP meets these criteria. BP measurements should be obtained after the subject has been resting for a minimum of 10 minutes and will be repeated 3 times. The median BP obtained will be used. |
Per essere idonei alla randomizzazione il Giorno 1, i soggetti devono:
Essere soggetti ambosesso di età dai 18 ai 65 anni (inclusi) al momento del consenso informato.
Essere giudicati in buona salute dallo sperimentatore in base alle valutazioni cliniche, incluse le analisi di laboratorio per la sicurezza. Si rimanda alla Sezione 7.1 per i dettagli.
Avere un indice di massa corporea tra =18,0 e =40,0 kg/m² alla visita di screening.
Avere una diagnosi di NT1 (PARTI A-C) o NT2 (PARTE D) in base al PSG/test di latenza multipla del sonno (MSLT)
eseguito negli ultimi 10 anni che soddisfi i criteri minimi accettabili per la corretta esecuzione del PSG/MSLT come delineato dai criteri della Classificazione internazionale dei disturbi del sonno, 3¿ edizione. Nota: in presenza di un potenziale soggetto con NT1 o NT2 il cui nPSG/MSLT diagnostico sia stato eseguito più di 10 anni prima o non sia disponibile, eccezioni particolari, per es. la capacità del centro di ripetere il PSG/MSLT diagnostico, saranno valutate caso per caso previe discussioni tra lo sperimentatore e lo sponsor o il suo designato.
Avere un punteggio ESS =10 al Giorno -1.
Il genotipo dell’antigene leucocitario umano (HLA) deve risultare positivo per HLA-DQB1*06:02 - (risultati positivi per gli alleli omozigoti o eterozigoti saranno considerati “positivi” e accettabili). Tuttavia, se il test HLA risulta negativo (ossia, negativo per l’allele eterozigote) e lo sperimentatore principale (SP) ritiene fermamente che il soggetto sia affetto da narcolessia con cataplessia (NT1), lo SP e lo sponsor o il suo designato devono avviare una discussione circa l’opportunità di eseguire una puntura lombare per determinare il livello di orexina-1 (OX-1) nel liquido cerebrospinale (LCS) del soggetto.
Se il risultato dell’LCS mostra una concentrazione di OX-1 <110 pg/ml, viene formulata la diagnosi di NT1, consentendo al soggetto di essere arruolato e randomizzato. Se la concentrazione di OX-1 nell’LCS è >110 pg/ml, al soggetto non sarà consentito di continuare lo studio (Parti A, B, C).
Durante il periodo di screening, il soggetto deve manifestare 4 o più episodi parziali e/o completi di cataplessia/settimana dopo il wash-out dei farmaci anticataplettici, calcolati come media nell’arco di almeno 2 settimane consecutive, con un tasso di aderenza =80% nella compilazione del diario elettronico auto-riferito per gli episodi cataplettici (Parti A, B e C).
Essere disposti a interrompere tutti i farmaci utilizzati per il trattamento di NT1 o NT2.
Pressione sanguigna <140 mmHg (sistolica) e <90 mmHg (diastolica). Il soggetto può presentare un’anamnesi di ipertensione e assumere un trattamento farmacologico antipertensivo purché la pressione sanguigna soddisfi questi criteri. Le misurazioni della pressione sanguigna devono essere eseguite dopo che il soggetto sia rimasto a riposo per almeno 10 minuti e saranno ripetute 3 volte. Verrà utilizzata la pressione sanguigna mediana rilevata. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject must be excluded from participating in the study if the subject:
Has a positive pregnancy test or is a lactating/nursing woman.
Has a known hypersensitivity to any component of the formulation of TAK-994 or related compounds.
Has a risk of suicide according to endorsement of Item 4 or 5 of the screening/baseline visit Columbia Suicide Severity Rating Scale and/or has made a suicide attempt in the previous 12 months.
Has a screening ECG with a QT interval with Fridericia's correction method >450 ms (men) or >470 ms (women).
Has a resting heart rate outside of the range of 40 to 100 beats per minute, confirmed on repeat testing within a maximum of 30 minutes.
Has renal creatinine clearance =50 mL/min.
Has LFTs (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase) higher than 1.0× ULN at screening.
Is an excessive (>600 mg/day) caffeine user 1 week before the study screening.
Has a history of cancer (does not apply to carcinoma in situ that has been resolved without further treatment or basal cell skin cancer); these subjects may be included after approval by the sponsor or designee.
Has past or current epilepsy or seizure, except for febrile seizure in childhood.
Has a lifetime history of major psychiatric disorder (such as bipolar disorder or schizophrenia), a current active major depressive disorder (MDD), or has had active MDD in the past 6 months.
Has a clinically significant history of head injury or head trauma per the judgment of the investigator.
Has a history of cerebral ischemia, transient ischemic attack, intracranial aneurysm, or arteriovenous malformation; known coronary artery disease, a history of myocardial
infarction, angina, cardiac rhythm abnormality, or heart failure.
Has current or recent (within 6 months) gastrointestinal disease expected to influence the absorption of drugs.See Section 7.1 for details.
Used any product with stimulating or sedating properties within 7 days or 5 times the elimination half-lives or anticataplexy agents within 14 days or 5 times the elimination half-lives, whichever is longer, before baseline.(exemptions listed in Section 7.3 apply).
Selective serotonin reuptake inhibitor and tricyclic antidepressants will be tapered off before the washout period, which is at least 14 days or 5 times the elimination half-lives before baseline, whichever is longer. Subjects on fluoxetine
(any dose) or on =300 mg per day of venlafaxine will be excluded due to the drug's long elimination half-life or clinically significant tapering/washout difficulties.
Sodium oxybate must be discontinued at least 4 weeks before baseline.
Be unwilling to abstain from driving and operating dangerous or hazardous machinery during study participation, starting from when narcolepsy medications are
discontinued and extending until after the follow-up visit (Day 35 ±2 days or Day 63 ±2 days as applicable).
Has a medical disorder (including moderate to severe sleep apnea syndrome), other than narcolepsy, associated with excessive daytime sleepiness, or has any other medical condition (eg, anxiety, depression, epilepsy, heart disease, or significant hepatic, pulmonary, or renal disease) that requires the subject to take excluded medications or at the
time of screening the subject is being treated with nasal /oro-nasal positive airway pressure (PAP) for any reason. See Section 7.1 for details)
Has a usual bedtime later than 2400 (12:00 AM, midnight) or an occupation requiring nighttime shift work or variable shift work within
the past 6 months or travel with significant jet lag within 14 days before Study Day -2.
The subject has a nicotine dependence that is likely to have an effect on sleep (eg, a subject who routinely awakens at night to smoke) and/or an unwillingness to discontinue all smoking and nicotine use during the confinement portions of the study. |
Un soggetto deve essere escluso se:
E' positivo a un test di gravidanza o è una donna in fase di allattamento al seno.
Presenta:
ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di TAK-994 o a composti correlati.
un rischio di suicidio in base al soddisfacimento della Voce 4 o 5 della Scala per la valutazione della gravità del rischio suicidario formulata dalla Columbia University allo screening/visita basale e/o ha effettuato un tentativo di suicidio nei 12 mesi precedenti.
un ECG di screening con un intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia >450 ms (uomini) o >470 ms (donne).
un battito cardiaco a riposo al di fuori dell’intervallo compreso tra 40 e 100 battiti al minuto, confermato da una misurazione ripetuta entro un massimo di 30 minuti.
una clearance della creatinina renale =50 ml/min.
valori LFT (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi) superiori a 1,0 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening.
Fa uso eccessivo di caffeina (>600 mg/giorno) 1 settimana prima dello screening dello studio.
Presenta:
anamnesi di tumore (escluso carcinoma in situ che è stato risolto senza ulteriore trattamento o carcinoma cutaneo basocellulare); questi soggetti possono essere inclusi previa approvazione da parte dello sponsor o del suo designato. Presenta epilessia o crisi convulsive pregresse o attuali, escluse le convulsioni febbrili nell’infanzia.
anamnesi permanente di un disturbo psichiatrico maggiore (come disturbo bipolare o schizofrenia), disturbo depressivo maggiore (DDM) attualmente in fase attiva o ha sofferto di DDM in fase attiva negli ultimi 6 mesi. anamnesi clinicamente significativa di lesione cranica o trauma cranico a discrezione dello sperimentatore.
anamnesi di ischemia cerebrale, attacco ischemico transitorio, aneurisma intracranico o malformazione arterovenosa; coronaropatia nota, anamnesi di infarto miocardico, angina, anomalia del ritmo cardiaco o insufficienza cardiaca.
Soffre o ha recentemente (entro 6 mesi) sofferto di una malattia gastrointestinale che si prevede possa influenzare l’assorbimento dei farmaci. Si rimanda alla Sezione 7.1 per i dettagli.
Ha fatto uso di prodotto con proprietà stimolanti o sedanti entro 7 giorni o 5 volte l’emivita di eliminazione, oppure agenti anticataplettici entro 14 giorni o 5 volte l’emivita di eliminazione, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima del basale (le eccezioni sono elencate nella Sezione 7.3). Il dosaggio di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e antidepressivi triciclici sarà gradualmente ridotto prima del periodo di wash-out, che è almeno di 14 giorni o 5 volte l’emivita di eliminazione prima del basale, a seconda di quale sia il periodo più lungo. I soggetti trattati con fluoxetina (a qualsiasi dose) o in terapia con venlafaxina a una dose =300 mg al giorno saranno esclusi a causa dell’emivita di eliminazione prolungata del farmaco o di difficoltà clinicamente significative con la riduzione del dosaggio/washout.
La somministrazione di oxibato sodico deve essere interrotta almeno 4 settimane prima del basale.Non è disposto ad astenersi dal guidare e lavorare con macchinari pericolosi o rischiosi nel corso dello studio
allo studio, a partire dal momento in cui vengono interrotti i farmaci per la narcolessia e proseguendo fino a dopo la visita di follow-up (Giorno 35 ±2 giorni o Giorno 63 ±2 giorni, a seconda dei casi).
Ha una patologia medica (compresa la sindrome da apnea notturna da moderata a grave), diversa dalla narcolessia, associata a eccessiva sonnolenza diurna, o presenta qualsiasi condizione medica (ad es. ansia, depressione, epilessia, cardiopatia o malattia epatica, polmonare o renale significativa) che impone al soggetto di assumere farmaci vietati o, al momento dello screening, il soggetto è sottoposto a ventilazione nasale/oro-nasale a pressione positiva delle vie aeree (PAP) per qualsiasi motivo.
[...] |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PART A and PART D-Primary Endpoints
The primary endpoints assessing safety and tolerability are:
Number of subjects with at least 1 treatment-emergent AE (TEAE) during the study.
Number of subjects with at least 1 markedly abnormal value (MAV) for post dose laboratory values during the study.
Number of subjects with at least 1 MAV for vital signs during the study.
Number of subjects with at least 1 MAV for ECGs during the study.
PART B and PART C-Primary Endpoints:
The primary endpoints assessing efficacy are:
Change from baseline in average sleep latency from MWT to Week 4.
Change from baseline in the ESS total score to Week 4. |
PARTE A e PARTE D - Endpoint primari
Gli endpoint primari che valutano la sicurezza e la tollerabilità sono:
Numero di soggetti con almeno 1 EA emergente dal trattamento (TEAE) durante lo studio.
Numero di soggetti con almeno 1 valore significativamente anomalo (MAV) negli esami di laboratorio post-dose durante lo studio.
Numero di soggetti con almeno 1 MAV nei segni vitali durante lo studio. Numero di soggetti con almeno 1 MAV negli ECG durante lo studio.
PARTE B e PARTE C - Endpoint primari:
Gli endpoint primari che valutano l’efficacia sono:
Variazione rispetto al basale nella latenza media del sonno rilevata dal test MWT alla Settimana 4. Variazione nel punteggio ESS totale dal basale alla Settimana 4. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As defined in the protocol. |
| Come definito nel protocollo. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
PART A and PART D
The secondary endpoints assessing the PK of TAK-994 are:
Day 1: maximum observed concentration [Cmax], time to reach Cmax [tmax], area under the concentration-time curve [AUC] from time 0 to time of the last quantifiable concentration
[AUClast]
Day 28: Cmax, tmax, area under the concentration-time curve during a dosing interval, where t is the length of the dosing interval [AUCt]
Secondary Endpoints-PART B and PART C:
The secondary endpoints assessing efficacy are:
Change from baseline in WCR to Week 8.
Change from baseline in average sleep latency from MWT to Week 8.
Change from baseline in the ESS total score to Week 8. |
PARTE A e PARTE D
Gli endpoint secondari che valutano la PK di TAK-994 sono:
Giorno 1: concentrazione massima osservata [Cmax], tempo per raggiungere la Cmax [tmax], area sotto la curva concentrazione-tempo [AUC] dal tempo 0 al momento dell’ultima concentrazione quantificabile [AUCult]
Giorno 28: Cmax, tmax, area sotto la curva concentrazione-tempo durante un intervallo di dosaggio, dove t è la durata dell’intervallo di dosaggio [AUCt]
Endpoint secondari - PARTE B e PARTE C:
Gli endpoint secondari che valutano l’efficacia sono:
Variazione nella WCR dal basale alla Settimana 8.
Variazione rispetto al basale nella latenza media del sonno rilevata dal test MWT alla Settimana 8. Variazione nel punteggio ESS totale dal basale alla Settimana 8. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As defined in the protocol. |
| Come definito nel protocollo. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Gruppi paralleli nella Parte B dello studio |
| Parallel groups in Part B of the study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as when the last subject completes the last planned or follow-up visit/interaction associated with a planned visit, withdraws from the study, or is lost to follow-up |
| La fine dello studio è definita come il momento in cui l’ultimo soggetto completa l’ultima visita/interazione programmata o di follow-up associata a una visita programmata, si ritira dallo studio o risulta perso al follow-up. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
